Wenn nichts mehr hilft: Irreversible MAO-Hemmer

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1 Therapieresistente Depressionen Wenn nichts mehr hilft: Irreversible MAO-Hemmer Als Mittel der Wahl gelten MAO-Hemmer, wenn sich Depressionen nicht durch die klassische Therapie mit Antidepressiva in den Griff bekommen lassen. Hierbei gilt der unselektive irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin als schwierig. Doch wenn man um die Probleme und deren Lösungen weiß, kann mit dieser Substanz Patienten mit therapieresistenten oder atypischen Depressionen geholfen werden. [ von Klaus Mörike und Christoph Gleiter ] Die Monoaminoxidase (MAO) ist in der äußeren Mitochondrienmembran neuronaler und nicht-neuronaler Zellen lokalisiert. Sie desaminiert endogene Amine oxidativ. Die MAO ist für den Metabolismus der Monoamine verantwortlich und wirkt dabei mit der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zusammen. Es existieren zwei funktionelle MAO- Isoenzyme, MAO-A und MAO-B, mit unterschiedlicher Substrat- und Inhibitorspezifität sowie Gewebeverteilung. Tyramin und Dopamin sind Substrate beider Isoenzyme. MAO-A desaminiert bevorzugt Serotonin, Noradrenalin und Adrenalin. MAO-B desaminiert bevorzugt Phenylethylamin. Monoaminoxidase-Hemmer Durch MAO-Hemmung nimmt der Gehalt der Monoamine in den Speichervesikeln und damit deren Freisetzung in den synaptischen Spalt zu. Für die antidepressive Wirkung wird MAO-Isoenzyme Substrate des Enzyms Organverteilung beim Menschen (% der Gesamtaktivität) Gehirn Leber Darm Inhibitoren selektiv, reversibel nicht-selektiv, irreversibel MAO-A Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin,Tyramin < < 80 Moclobemid MAO-B Dopamin, Tyramin, Histamin, 2-Phenylethylamin > > 20 Selegilin Tranylcypromin die Hemmung der MAO-A als entscheidend angesehen. Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung der MAO-Hemmer ist mit der Monoaminmangel-Hypothese der Depression gut vereinbar. Bei Tuberkulosepatienten, die das Tuberkulostatikum Iproniazid erhielten, wurden euphorische Zustände festgestellt. Diese zufällige Beobachtung stellt die Entdeckung der MAO- Inhibition als antidepressives Prinzip dar. Die ersten MAO- Hemmer, die in der Behandlung der Depression eingesetzt wurden, waren Derivate von Hydrazin, einem starken Hepatotoxin. Phenelzin ist das Hydrazin-Analogon von Phenethylamin, einem MAO-Substrat. Isocarboxazid ist ein Hydrazid- Derivat, das wahrscheinlich in das entsprechende Hydrazin umgewandelt werden muss, um eine lang anhaltende MAO- Hemmung zu bewirken. Später wurden andere MAO-inhibierende Verbindungen gefunden, die nicht von Hydrazin abgeleitet sind. Einige sind strukturell mit Amphetamin verwandt. Die Ringbildung in der Seitenkette führte zu Tranylcypromin. Im Jahr 1961 wurde erstmals ein Tranylcypromin-Präparat als Antidepressivum in den USA zugelassen. Selegilin und andere experimentelle MAO-Hemmer sind Propargylamine, die eine Acetylen-Bindung enthalten. Die klassischen MAO- Hemmer blockieren irreversibel und nicht-selektiv beide MAO-Isoformen. Tranylcypromin gehört in diese Gruppe. In Deutschland befindet sich als einziger anderer MAO-Hemmer, der als Antidepressivum verwendet wird, Moclobemid auf dem Markt. Moclobemid ist ein reversibler selektiver MAO-A-Hemmer. Tranylcypromin Es existieren zwei Enantiomere, (+)-Tranylcypromin und (-)- Tranylcypromin. Das handelsübliche Präparat enthält das Razemat, d.h. die 50:50-Mischung beider Enantiomere. (+)-Tranylcypromin ist ein stärkerer MAO-Hemmer als das (-)-Enantiomer. (-)-Tranylcypromin ist dagegen ein stärkerer Inhibitor der Catecholamin-Aufnahme. Tranylcypromin hat einen schnell einsetzenden (innerhalb von 2 8 Tagen), stark antriebssteigernden Effekt, während die stimmungsaufhellen- 24 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006

2 Die Autoren PD Dr.. med. Klaus Mörike Abteilung Klinische Pharmakologie, Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße Tübingen Medizinstudium in Tübingen und Newcastle upon Tyne Weiterbildung und berufli- che Tätigkeiten an den Universitäten Tübingen (Toxikologie), Heidelberg (Innere Medizin) sowie in Klinischer Pharmakologie am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, und der Vanderbilt University, Nashville, TN (USA) Arbeitsschwerpunkte: Arzneimitteltherapieberatung, kardiovaskuläre Pharmakotherapie, Aus- und Fortbildung in Klinischer Pharmakologie und Pharmakotherapie Prof. Dr.. med. Christoph H. Gleiter Universitätsprofessor Abteilung Klinische Pharmakologie Universität Tübingen, Geschäftsführer der KKS-TU GmbH (Koordinierungszentrum Klinische Studien an den Unikliniken Tübingen und Ulm) Otfried-Müller-Straße Tübingen Studium der Medizin an den Universitäten Stuttgart-Hohenheim und Tübingen 1980 Approbation und Promotion 1990 Facharzt für Klinische Pharmakologie 1992 Habilitation für Klinische Pharmakologie in der Medizinischen Fakultät (Theoretische Medizin), Tübingen 1996 Ernennung zum apl. Professor an der Medizinischen Fakultät der Georg- August-Universität, Göttingen Seit 1999 Universitätsprofessor an der Uni Tübingen de Wirkung deutlich schwächer ist und sich langsamer entwickelt (ca. 3 5 Wochen). Tranylcypromin wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die pharmakokinetische Eliminationshalbwertszeit ist mit zwei Stunden kurz. 1 5 Prozent der Dosis werden innerhalb 24 Stunden als unverändertes Tranylcypromin im Urin ausgeschieden. Zum Metabolismus liegen nur wenige Informationen vor. 12 Prozent werden als Hippursäure ausgeschieden. Kontrovers und letztendlich nicht geklärt ist die Frage, ob Amphetamin ein Metabolit von Tranylcypromin ist. N-Acetyl- und ringhydroxylierte Metaboliten von Tranylcypromin wurden im Rattenhirn nach intraperitonealer Gabe berichtet. Untersuchungen zu eventuellen Unterschieden im Metabolismus der beiden Enantiomere existieren nicht. Die Plasmakonzentration des (-)-Enantiomes übersteigt stets diejenige des (+)-Enantiomers. Wegen der Irreversibilität der MAO-Inhibition durch Tranylcypromin ist die Dauer der biologischen Wirkung erheblich länger, als aufgrund des Verlaufs der Plasmakonzentrationen zu erwarten wäre. Die pharmakodynamische Halbwertszeit weist eine schnelle Komponente (1 2 Tage) und eine langsame Komponente (14 21 Tage) auf. Nach einer Woche besteht noch eine 50-Prozent-MAO-Hemmung. Erst nach zwei Wochen sind etwa 80 bis 90 Prozent der ursprünglichen MAO-Aktivität wieder aufgebaut. Die Diät ist also nach Absetzen von Tranylcypromin noch etwa zwei Wochen lang aufrechtzuerhalten. Wird auf ein anderes Antidepressivum umgesetzt, gelten besondere Vorsichtsmaßnahmen. Therapeutischer Einsatz Tranylcypromin soll fachärztlich eingesetzt werden. Diese Einschränkung ist sowohl durch die Komplexität der zu behandelnden Krankheitsbilder als auch durch die Besonderheiten des Arzneimittels begründet. Das Indikationsspektrum von Tranylcypromin ist breit. Es wird bei depressiven Syndromen verschiedener nosologischer Genese eingesetzt. Atypische bzw. therapieresistente Depressionen stellen die Haupteinsatzgebiete für Tranylcypromin dar. Diese beiden Zustände sollen näher erläutert werden: Die meisten Definitionen der atypischen Depression schließen depressive Verstimmungen mit Angst, chronischen Schmerzen, umgekehrten ( reversed ) vegetativen Symptomen wie Hyperphagie, vermehrtem Schlafbedürfnis und Abendtief sowie Empfindlichkeit auf Ablehnung ( rejection sensitivity ) ein. Die Hypersomnie sowie fehlende Agitiertheit passen zum Wirkprofil von Tranylcypromin. Als therapieresistente Depression wird bezeichnet, wenn ein depressiver Zustand trotz adäquater (d.h. ausreichend hoher und langer) Therapie mit mindestens zwei Antidepressiva und/oder Elektrokrampftherapie weiter besteht. Es gibt Argumente dafür, die Gabe von Tranylcypromin vor einer Elektrokrampftherapie zu testen, Berücksichtigung des Aufwandes sowie der Tatsache, dass ein Wechsel von trizyklischen Antidepressiva oder selektiven Serontonin- Wiederaufnahmehemmern auf den MAO-Hemmer Tranylcypromineine Änderung des biochemischen Wirkmechanismus impliziert. Anekdotische Berichte und Fallserien (n < 20) zum erfolgreichen Einsatz von Tranylcypromin bei recurrent brief depression, saisonal abhängiger Depression und wahnhafter Depression liegen vor. Zu der Verwendung von Tranylcypromin bei anderen psychiatrischen Störungen: Borderline-Störung: In einer doppelblinden Vergleichsstudie an 16 Borderline-Patientinnen war Tranylcypromin gegenüber Placebo überlegen. Soziale Phobie: In einer offenen Studie wurde therapeutisches Ansprechen für 29 von 32 Patienten gefunden, davon 19 Patienten mit einem ausgeprägten Therapieeffekt. Schwere Zwangserkrankungen: Anekdotische Berichte existieren über Therapieerfolge mit Tranylcypromin. Nr. 22 Dezember 2006 Der Kassenarzt 25

3 Narkolepsie: Anekdotische Berichte existieren über Therapieerfolge mit Tranylcypromin. Der Wirkungseintritt ist unterschiedlich rasch. Dosisabhängig tritt die Wirkung innerhalb weniger Tage beziehungsweise erst nach Tagen ein. Pharmakologie Pharmakologische Eigenschaften von Tranylcypromin irreversibler und nicht-selektiver Monoaminoxidase(MAO)- Hemmer Erhöhung der synaptischen Konzentration von Serotonin, Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin lange pharmakodynamische Halbwertszeit wegen eines irreversiblen Mechanismus (noch 50 Prozent MAO-Hemmung nach einer Woche) Down-Regulation von b 1 - und a 2 -Adrenozeptoren (wegen Erhöhung der Catecholamine), erhöhte Expression des Wachstumsfaktors GAP-43, Verringerung stressinduzierter Hypersekretion von CRF (Corticotropin-Releasing Factor) positiv in Tiermodellen der Depression (Aufhebung einer Reserpin-Hypoaktivität, behavioural despair, erlernte Hilflosigkeit) und Angst akute Toxizität quantitativ vergleichbar trizyklischen Antidepressiva (TZA) bei qualitativen Unterschieden (z.b. geringere Kardiotoxizität) Unerwünschte Wirkungen Eine orthostatische Hypotonie ist die häufigste Nebenwirkung. Sie ist besonders bei älteren Patienten zu beachten. Eine bedrohliche hypotone Entgleisung ist mit einer Noradrenalin-Dauerinfusion zu behandeln; andere Sympathomimetika sind kontraindiziert. Häufig sind ferner Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen und Übelkeit. Zu Beginn der Therapie kommen häufig innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen, Tremor und Hyperhidrosis vor. Es besteht die Möglichkeit abwechselnder Unruhezustände und plötzlicher Apathien. In Einzelfällen kommt es zu Gewichtsänderungen, Obstipation bzw. Diarrhö, Blutbildveränderungen (Anämie, Leuko- bzw. Thrombozytopenie), Ödemen, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH). In Ausnahmefällen sind Verwirrtheit, Halluzinationen und Krampfanfälle (bei epileptischen Patienten erhöhte Anfallsbereitschaft) berichtet worden. Das Risiko hypertoner Blutdruckkrisen besteht überwiegend nach Einnahme stark aminhaltiger Nahrungsmittel (besonders Tyramin). Hypertensive Krise infolge von Diätfehlern werden mit Nifedipin (sublingual) oder Phentolamin (5 mg i.v. zu Beginn sowie nachfolgend 50 mg in isotoner Kochsalzlösung in angepasster Geschwindigkeit) behandelt. Eine überschießende Blutdrucksenkung ist zu vermeiden. Kontraindikationen Keine ausreichenden Erfahrungen liegen für die Verwendung von Tranylcyromin bei Kindern, Jugendlichen unter 16 Jahren, Schwangeren und Stillenden vor. Nur unter besonderer Vorsicht sollte Tranylcypromin bei Hyper- oder Hypotonie eingesetzt werden. Tranylcypromin ist kontraindiziert bei Phäochromozytom, maligner Hyperthermie (auch in der Vorgeschichte), akuten Delirien, akuter Vergiftung mit zentraldämpfenden Substanzen, vaskulären Erkrankungen des Gehirns (z.b. Zerebralsklerose) bzw. des Herzens, bei schweren Nieren- oder Leberschäden, Diabetes insipidus und Porphyrie. Wegen des erhöhten Risikos eines zentralen Serotoninsyndroms dürfen Arzneimittel, die auf das serotonerge System wirken, nicht mit Tranylcypromin kombiniert werden. Wechselwirkungen Das Potenzial für die pharmakokinetische Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Tranylcypromin scheint aufgrund präklinischer Untersuchungen gering zu sein. Tranylcypromin inhibiert zwar das arzneistoffmetabolisierende Cytochrom P450 2C19, allerdings nur bei sehr hohen, therapeutisch irrelevanten Dosen. Ähnlich werden die früheren Ergebnisse zur Hemmung der Pethidin-Demethylierung und -hydrolyse diskutiert. CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 werden ebenfalls nicht beeinflusst. Bei therapeutischen Dosen käme nur die Inhibition von CYP2A6 in Betracht. Dieses Enzym spielt aber zumindest für die Metabolisierung anderer Psychopharmaka keine Rolle. In einer neueren klinischen Untersuchung wurde dies bestätigt: Plasmaspiegel von Amitriptylin waren mit und ohne Komedikation von Tranylcypromin unverändert. Und schon früher wurde gezeigt, dass Tranylcypromin die Plasmaspiegel von Carbamazepin nicht beeinflusst. Eine Besonderheit sind Triptane (z.b. Sumatriptan), die vorwiegend über MAO-A metabolisiert werden. In Kombination mit MAO-Hemmern wurden folglich erhöhte Plasmakonzentrationen gefunden. Für die andere Richtung einer möglichen pharmakokinetischen Beeinflussung ließ sich ableiten, dass Plasmaspiegel von Tranylcypromin nicht durch Inhibition von CYP2D6 verändert werden. Wegen der Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms darf Tranylcypromin nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die auf das serotonerge System wirken. Dazu gehören z.b. selektive Serontonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Clomipramin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Serotonin-5-HT 1 -Agonisten (Triptane) zur Migränebehandlung oder Buspiron, Serotoninvorstufen (z.b. L-Tryptophan) und bestimmte Opioid-Analgetika. Beim Genuss tyraminhaltiger Nahrungsbestandteile drohen Blutdruckkrisen. Tyramin ist ein indirekt wirkendes Sympathomimetikum. Bei Hemmung der MAO wird auch der Abbau von Tyramin, das ebenfalls ein Monoamin ist, gehemmt. Daher sind ein Tag vor, während und bis 14 Tage nach einer Behandlung mit Tranylcypromin besondere Diätvorschriften einzuhalten. Für zahnärztliche Eingriffe sind in Lokalanästhetika zumeist die direkten Sympathomimetika Adrenalin und Noradrenalin 26 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006

4 enthalten. Da Adrenalin und Noradrenalin nicht nur durch MAO abgebaut werden, sondern peripher auch durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT), bleibt unter Tranylcypromin ausreichend Kapazität zum Abbau von Adrenalin und Noradrenalin erhalten. Es wurde diskutiert, dass kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Tachykardie und Extrasystolie) in diesem Fall wenig zu erwarten sind und die Autoren bestätigten dies in Tests an gesunden Probanden und Patienten. Aus den Ergebnissen einer Studie zur i.v. Gabe von Phenylephrin, Noradrenalin, Adrenalin und Isoprenalin nach MAO-Hemmern (Phenelzin, Tranylcypromin) und Imipramin an gesunden Probanden wurde schon früher gefolgert, dass kein bedeutendes klinisches Extrarisiko durch Adrenalin und Noradrenalin in Lokalanästhetika bei gleichzeitigen MAO-Hemmern besteht, sofern der Patient kardiovaskulär gesund ist. Bei empfindlichen Patienten ist eine niedrigere Dosis von Adrenalin und Noradrenalin im Lokalanästhetikum zu wählen. Alternativ kann auf ein Lokalanästhetikum mit dem vasokonstriktiven Zusatz Octapressin ausgewichen werden (Xylonest drei Prozent mit Octapressin). Die Lokalanästhetika selbst stellen kein Problem dar, z.b. kann Lidocain gefahrlos gegeben werden. Cocain ist wegen Serotonin-Wiederaufnahmehemmung als sekundäre pharmakologische Wirkung das einzige zu vermeidende Lokalanästhetikum. Patienten müssen den Zahnarzt auf die Einnahme des MAO-Hemmers hinweisen und sollten immer zum gleichen Zahnarzt gehen, der dann Wechselwirkungen mit Tranylcypromin Arzneimittel SSRI, Clomipramin, Venlafaxin, Duloxetin Serotoninagonisten (Triptane, Buspiron) Serotoninvorstufen (L-Tryptophan) andere überwiegend serotonerge TZA, insbesondere Imipramin Insulin, orale Antidiabetika Bupropion Levodopa ohne Decarboxylala- sehemmer β-blocker Disulfiram indirekte Sympathomimetika Pethidin, Tilidin ilidin, Tramadol Barbiturate (Anästhesie) Ether Dextromethorphan Guanethidin, Methyldopa Symptome Serotoninsyndrom (die fett hervorgehobenen Arzneimittel sind streng kontraindiziert) Serotoninsyndrom, Hypertension Serotoninsyndrom Serotoninsyndrom Wirkungsverstärkung verstärkte UAW (Agitiertheit) peripheres Dopamin + Bradykardie toxisch Hypertonie Serotoninsyndrom toxisch Psychosen, bizarres Verhalten Störung der Blutdruckregulation schon mit dieser besonderen Situation beim speziellen Patienten Erfahrung hat. Für Tranylcypromin sind eine Reihe von mechanistisch bedingten Wechselwirkungen bekannt, die entsprechend Berücksichtigung finden müssen. Diätvorschriften In Darmschleimhaut und Leber enthaltene MAO baut mit der Nahrung aufgenommene Monoamine ab und schützt den Organismus vor ihnen. Tranylcypromin hemmt nicht nur die zentrale MAO, was im Sinne eines Psychopharmakons gewünscht ist, sondern auch die in der Darmschleimhaut und der Leber enthaltene MAO. Monoamine wie Tyramin und Histamin gelangen also ungefiltert in den Kreislauf und können zu Unverträglichkeiten wie starken Kopfschmerzen, Übelkeit und Bluthochdruckkrisen führen. In den Anfangszeiten der Therapie mit Tranylcypromin, als dieses Problem noch nicht erkannt war, traten darüber hinaus seltene Fälle von Hirnblutungen bis hin zu einem fatalen Ausgang auf. Hinsichtlich der Entstehung lassen sich folgende Gruppen von Nahrungsmitteln mit erhöhtem Gehalt von Monoaminen unterscheiden: durch Verderbnis insbesondere proteinhaltige Nahrungsmittel (z.b. verdorbener Fisch und Fleisch, zu alter und verdorbener Wein), durch Fermentierung gewonnene, verfeinerte oder haltbar gemachte Nahrungsmittel (stark gereifte Käsesorten, ausgereifte Salami, bestimmte Hefeprodukte, Fassbier, Rotwein, Tofu) ein gewisser Grad an Fermentierung wird in Kauf genommen (Matjeshering, Trockenfisch, kalt geräucherter Fisch wie Räucherlachs), in einigen tierischen Produkten physiologisch enthalten (Rinder-, Geflügel- und Dorschleber, Nieren), in einigen Pflanzen physiologisch enthalten (Bananenschale und sehr reife Bananen, Kakao je nach Anbaubedingungen, Walnüsse, hochreife Birnen, hochreife Avocados). Zu meiden sind: Käse, Fischhalbkonserven, Hefeextrakte und -hydrolysate, Pilze, Soja und -produkte, Saubohnen, Biere, schwere Rot- und Süßweine. Es wird möglichst Alkoholkarenz empfohlen. Alle Nahrungsmittel sind so frisch wie möglich zu verwenden und Speisen am Tag der Zubereitung zu verzehren. Geöffnete Halb- oder Vollkonserven sowie aufgetaute Feinfrosterzeugnisse sind unverzüglich zu verbrauchen. Angebrochene Konserven sind bei 4 o C im Kühlschrank maximal 48 Stunden bis zum Verzehr aufzubewahren. Für Erwachsene ohne MAO-Hemmung sind z.b. etwa 50 bis 500 mg Tyramin pro Mahlzeit zumeist noch verträglich. Trotzdem kommen nahrungsmittelbedingte Vergiftungen immer wieder vor, im Einzelfall bei besonders empfindlichen Menschen, aber auch endemisch z.b. durch unerwartete Belastungen bei Meeresfrüchten in Gebieten mit entsprechend hohem Verbrauch. Nach 14-tägiger Behandlung von gesunden Probanden mit Tranylcypromin reichen bereits 20 bis 50 mg Tyramin aus, um den Blutdruck für etwa zwei Stunden um 30 mm Hg zu erhöhen. Das entspricht einer Tyramindosis, die in Ausnahmefällen mit einer normalen Mahlzeit eingenommen werden kann. Aufgrund der großen interindividuellen Differenzen wird allgemein ein niedrigerer Bild- und Quellennachweis: aus Gleiter & Volz 1995, Birmes et al nach Radomski et al. 28 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006

5 Wert von 6 mg Tyramin pro Mahlzeit als sichere Grenze während Tranylcypromin-Behandlung angenommen. Eine detaillierte Liste enthält die Fach- bzw. Gebrauchsinformation. Im Gesamtüberblick sind für den normalen Speiseplan unter der Voraussetzung, dass nur frische und einwandfrei hergestellte Nahrungsmittel betrachtet werden, nur wenige Einschränkungen erforderlich. Der Arzt muss den Patienten mündlich und am besten auch in schriftlicher Form (Merkzettel) über die Diät aufklären. Die Packungsbeilagen und Fachinformationen enthalten darüber hinaus detaillierte Hinweise mit Listen über verbotene und nur in geringen Mengen erlaubte Lebensmittel. Es ist zu bedenken, dass nicht jeder Patient kognitiv zur Einhaltung der Tranylcypromin-Diät in der Lage ist. Die Empfindlichkeit für Tyramin ist bei verschiedenen Menschen sehr unterschiedlich. Zu Beginn einer Behandlung mit Tranylcypromin sollte man deshalb aus Vorsicht davon ausgehen, dass der Patient zu den sehr empfindlichen Menschen gehört. Die umfangreichen Listen der verbotenen Lebensund Genussmittel der Packungsbeilagen sind maßgebend. Nach und nach sollten Lebensmittel der Rubriken in geringen Mengen erlaubt in zunehmenden Mengen, aber nicht über die Mengen einer normalen Mahlzeit hinaus, probiert werden. Bei Auftreten von Unverträglichkeitsreaktionen (Übelkeit, Kopfschmerzen, Palpitationen) sollten in Zukunft wieder geringere Mengen eingenommen und die Liste streng befolgt werden. Wenn die Lebensmittel der Rubrik in geringen Mengen erlaubt verträglich sind, kann eine vereinfachte Diät befolgt werden. Weißwein und in Flaschen oder Dosen abgefülltes Bier werden in moderaten Mengen als möglich angegeben. Restriktionen für Produkte wie Avocado, frisches Bananenfruchtfleisch, moderate Mengen von Schokolade, Frischkäsesorten, frische Sojamilch u.a. werden als überzogen betrachtet. Die Notwendigkeit, die Diätvorschriften einzuhalten, ist unabhängig von der Tranylcypromin-Dosis. Sie besteht bei niedriger und hoher Dosis gleichermaßen. Mit der Diät sollte schon einen Tag vor Beginn der Behandlung mit Tranylcypromin begonnen werden. Das ist mit einer gewissen Verweilzeit der biogenen Amine im Körper zu begründen, auch wenn diese in den meisten Fällen wohl nicht 24 Stunden beträgt. Für die Frage der Beibehaltung der Diät nach Absetzen von Tranylcypromin ist die pharmakodynamische Halbwertszeit von Tranylcypromin relevant. Die Diät ist also nach Absetzen von Tranylcypromin noch etwa zwei Wochen lang aufrechtzuerhalten. Dosierung Die Tagesgesamtdosis beträgt 10 bis 30 mg/d. In vielen Fällen reicht eine Erhaltungsdosis von 10 mg/d morgens aus. Das allgemeine Aufdosierungsschema ist 10 mg/d in der ersten Woche und danach eine wöchentliche Erhöhung um 10 mg/d. Bei großem Leidensdruck kann in Abhängigkeit von der individuellen Reaktionslage eine schnellere Aufdosierung erwogen werden. Zieldosis der Akuttherapie ist 20 bis 60 mg/d unter Berücksichtigung des individuellen Ansprechens. Die Erhaltungsdosis ist gleich der in der Akutbehandlung gefundenen optimalen Dosis. Früher wurden dafür etwa 10 bis 30 mg/d angegeben. Die klinische Erfahrung zeigt, dass manche Patienten in MAO-Hemmer und Tyramin Interaktion von MAO-Hemmern mit Tyramin aus der Nahrung (Blutdruckkrise, cheese effect ) der Akutbehandlung erst bei Dosen bis 60 mg/d ein zufrieden stellendes Therapieansprechen zeigen. In einzelnen Ausnahmefällen ist, wie in Fallserien berichtet wird, Tranylcypromin in höheren als den sonst therapeutisch verwendeten Dosierungen, d.h. bei 80 bis 200 mg/d, verwendet worden. Diese ungewöhnlich hohen Dosierungen bedürfen stets einer gesonderten Entscheidung und Rechtfertigung durch den behandelnden Arzt. Vielfach wird die Einstellung auf Tranylcypromin stationär vorgenommen. Umstellung auf Tranylcypromin Das Risiko besteht in einer serotonergen Überstimulation und akuter Ausbildung eines zentralen Serotoninsyndroms. Größere Vorsicht ist also bei serotonerger Vormedikation angezeigt. Da noradrenerge Antidepressiva auch in Kombination mit Tranylcypromin gegeben werden können, entsteht bei der Umstellung kein Extrarisiko. Bei vorheriger Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) ist ein Sicherheitsabstand von etwa fünf Halbwertszeiten einzuhalten. Das entspricht für die meisten Substanzen etwa fünf Tage bis eine Woche. Ausnahme ist Fluoxetin wegen der langen Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten Norfluoxetin von 72 Stunden. Der Sicherheitsabstand beträgt für Fluoxetin also 14 Tage. Bei Clomipramin, Imipramin, Venlafaxin bzw. Duloxetin ist ein Abstand von fünf Tagen bis zu einer Woche einzuhalten. Nr. 22 Dezember 2006 Der Kassenarzt 29

6 Diagnose bei Serotoninsyndrom 1. Hinzufügen eines serotonergen Mittels zu einer bereits etablierten Therapie (oder Dosiserhöhung) und Manifestation von mindestens 4 Haupt-(Major-) oder 3 Haupt- und 2 Neben-(Minor-)Symptomen: mentale (kognitive oder Verhaltens-) Symptome autonome Symptome neurologische Symptome Haupt-(Major-)Symptome -)Symptome Verwirrtheit, Stimmungshebung, Koma oder Semikoma Fieber, Hyperhidrosis/Schwitzen Myoklonus, Tremor, Schüttelfrost, Rigidität, Hyperreflexie Neben-(Minor-)Symptome -)Symptome Agitiertheit und Nervosität, Schlafstörungen Tachykardie, Tachypnoe und Dyspnoe, niedriger oder hoher Blutdruck Koordinationsstörungen, Mydriasis, Akathisie 2. Diese Symptome dürfen nicht einer psychiatrischen Störung (oder ihrer Verschlechterung) zuzuschreiben sein, die bereits vor Verwendung des serotonergen Mittels bestand. 3. Infektiöse, metabolische, endokrine oder toxische Ursachen müssen ausgeschlossen sein. 4. Eine Neuroleptika-Therapie darf nicht eingeleitet oder in ihrer Dosis erhöht worden sein, bevor die Symptome auftraten. Bei trizyklischen Antidepressiva außer Clomipramin und Imipramin sowie bei Mirtazapin, Mianserin, Trazodon bzw. Reboxetin kann ohne Therapiepause mit einer vorsichtigen Aufdosierung von Tranylcypromin begonnen werden. Bei Moclobemid ist ein Abstand von fünf Tagen einzuhalten. Als Erklärung für die vorgefundene Interaktion beim Übergang MAO-Hemmer auf Tranylcypromin werden plötzlich einsetzende, schwach amphetaminartige Effekte bei bestehender Monoaminanreicherung in präsynaptischen Speichervesikeln diskutiert. Umstellung auf andere Antidepressiva Auch hier besteht das Risiko in einer serotonergen Überstimulation und akuter Ausbildung eines zentralen Serotoninsyndroms. Größere Vorsicht ist also beim Übergang auf serotonerge Antidepressiva angezeigt. Da noradrenerge Antidepressiva auch in Kombination mit Tranylcypromin gegeben werden können, entsteht bei der Umstellung auch hier kein Extrarisiko. Beim Übergang auf einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) muss aufgrund der langen pharmakodynamischen Halbwertszeit von Tranylcypromin 14 Tage abgewartet werden. In der Übergangszeit kann man zur Überbrückung ein noradrenerges Antidepressivum (z.b. Nortriptylin) geben. Eventuell ist dies im Sinne eines eigenständigen Therapieversuchs auch länger auszudehnen. Bei Clomipramin muss ein Abstand von 14 Tagen eingehalten werden. Bei Imipramin sollte ein Abstand von einer Woche ausreichend sein, wenn vorsichtig eindosiert wird. Bei Venlafaxin bzw. Duloxetin ist ein Abstand von 14 Tagen einzuhalten. Beim Übergang auf ein trizyklisches Antidepressivum außer Clomipramin und Imipramin sowie bei Mirtazapin, Mianserin, Trazodon bzw. Reboxetin kann nach der letzten Dosis von Tranylcypromin vorsichtig eindosiert werden. Bei Moclobemid ist ein Beginn erst nach einer Woche nach Absetzen von Tranylcypromin möglich. Komedikation Mit Tranylcypromin sind Antidepressiva kombinierbar, die keine oder nur eine geringe serotonerge Wirkkomponente besitzen bzw. partiell Serotonin-antagonistische Eigenschaften aufweisen, wie Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Nortriptylin (die zu den trizyklischen Antidepressiva [TZA] gehören), Reboxetin, Trazodon, Mianserin, Mirtazapin. Bei den genannten TZA sowie Mianserin und Mirtazapin ist auf die richtige Reihenfolge zu achten: Tranylcypromin darf nur zu einer vorher schon begonnenen TZA-Behandlung gegeben werden (nicht umgekehrt) bzw. gleichzeitiges langsames Aufdosieren ist möglich. Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel der TZA zu kontrollieren. Bei Amitriptylin ist auch das Verhältnis von Muttersubstanz zu Metabolit zu bewerten, d.h. aufgrund theoretischer Erwägungen erscheinen Quotienten Amitriptylin/Nortriptylin über zwei als ungünstiger. Wenn eine Kombinationsbehandlung von Tranylcypromin mit einem TZA angestrebt wird, aber schon eine Therapie mit Tranylcypromin allein besteht, kommt man nicht umhin, erst auf das TZA umzustellen (siehe auch: Wechsel von Tranylcypromin auf ein anderes Antidepressivum; TZA außer Clomipramin und Imipramin) und dann Tranylcypromin wieder einzudosieren. Die intravenöse Gabe von Antidepressiva (TZA) während einer Tranylcypromin-Behandlung sollte unterbleiben, da bei der intravenösen Gabe von TZA die serotonerge Wirkkomponente erhöht ist. Durch Umgehung des First-pass- Metabolismus wird weniger Metabolit, der noradrenerg wirksam ist, gebildet. Lithium kann als Augmentation gemeinsam mit Tranylcypromin gegeben werden. 30 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006

7 Lebensmittel bei Tranylcypromin-Therapie VERBOTEN salzlakengereifte Hartkäse (z.b. Emmentaler Käse, Bergkäse, Parmesan und ähnliche Schnitt- und Reibekäse aus Rohmilch) Edelschimmelkäse, z.b. Roquefort, Camembert und ähnliche Sorten; Käse mit Schmierebildung, z.b. Limburger, Butterkäse, Handkäse, Harzer Käse Rinder- und Geflügelleber, Nieren aller Schlacht- und Wildtiere, Wildfleisch mit starker Alterung und strengem Geruch Suppen- und Brühwürfel, industriell hergestellte Fertigsoßen hart ausgereifte Salami u.ä. Rohwürste, besonders mit Edelschimmelbelag Salzhering, Matjeshering, Salzsardinen, Anchovis, Kaviar und verwandte salzkonservierte rohe Produkte, kalt geräucherter Fisch (z.b. Lachshering, Lachsmakrele u.ä.) Trockenfisch, Stockfisch, Klippfisch, Dorschleber; Kalamare (Tintenfische), Fischsoßen, asiatische Soßen Hefeextrakte (werden in Großküchen zum Abrunden von Soßen, Eintöpfen und Bratenfonds verwendet), Hefehydrolysate, Marmite mit Hefen durch Gärung hergestellte Getränke (Bier, Wein, Sekt, Schaumwein, auch alkoholfreie Sorten), Gerstenkeimlinge (Malz) reife braune Bohnen (z.b. Kidneybohnen), Puffbohnen (auch Pferdebohnen oder Saubohnen), weiße Bohnen, Bohnenkeimlinge, asiatische Sojasoßen Schokolade in massiven Tafeln oder in Figuren (Bitter-, Vollmilch-, weiße Schokolade), Schoko- und Nugateis, Cognacbohnen, Likörpralinen, Kakaolikör, Walnuss- oder undeklarierter Nugat Bananen, hochreife Birnen und Avocados, rote Pflaumen, Feigen, Walnüsse; Säfte mit hohem Birnen-, Bananen- oder Pflaumenanteil, industriell hergestelle Pampelmusensäfte; Nektare aus Zitrusfrüchten Rumtopf, Soleier rohes Sauerkraut, rohe Salzgurken, Gewürzgurken aus dem Fass, Mixed Pickles, sauer eingelegte Pilze IN GERINGER MENGE ERLAUBT halbfeste Schnittkäse aus pasteurisierter Milch (z.b. Gouda, Chester) jeweils 1 Scheibe zu 20 g Joghurt, Kefir und ihre Zubereitungen ca. 100 ml Vanille- und Fruchteis je 1 Kugel Schweineleber maximal 100 g frische Knacker maximal 100 g (noch weich!) Teewurst, Mettwurst, feine Braunschweiger bis 50 g saure Heringe, Rollmops bis 100 g Heringshappen in Mayonnaise oder Gelee bis 100 g Thunfischkonserven bis 50 g Pralinen mit Sahne-, Frucht- oder Marzipanfüllungen bis 20 g Haselnussnugat bis 20 g Marzipan bis 20 g Schokoriegel mit Milch-, Sahne- oder Marzipanfüllung bis 20 g Müsliriegel mit Schokoüberzug bis 20 g Schokolade mit ganzen Haselnüssen, Cashewnüssen oder Mandeln bis 20 g industriell hergestellte Orangensäfte bis 100 ml schwarze Johannisbeeren, grüne Birnen bis 50 g, rote Trauben bis 250 g getrocknete Früchte bis 20 g pasteurisiertes Weinsauerkraut bis 100 g pasteurisierte Gewürzgurken bis 100 g Karotten (d.h. Jungmöhren, meist kürzer und mit Laub) bis 20 g alkoholische Getränke, z.b. Bier, Wein, Sekt, Cognac, Liköre, Weinbrände, Wiskey, Rum u.ä., auch Bier und Wein in alkoholfreier Form Bei Krampfleiden zu beachten Über Komedikation mit Valproat oder Lamotrigin liegen bisher nur wenige Berichte in der wissenschaftlichen Literatur sowie keine Mitteilungen zu Interaktionen vor. Die Produktinformationen von Valproat- und Lamotrigin-Präparaten enthalten keine Warnungen vor MAO-Hemmern. Die Situation für Carbamazepin ist unklar. Einerseits existiert eine Reihe von übereinstimmenden Ergebnissen der Quellennachweis: nach Fachinformationen 32 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006

8 guten Verträglichkeit einer Komedikation von Tranylcypromin und Carbamazepin zu mindestens zehn Patienten, was auch in Übersichten bestätigt wurde, andererseits geben die Produktinformationen aller Carbamazepin-Präparate MAO- Hemmer als Kontraindikation an. Zu bedenken ist weiterhin auch, dass Tranylcypromin verglichen mit anderen Antidepressiva als günstig in Hinsicht eines geringen Risikos zur Senkung der Krampfschwelle beschrieben wurde. Zur Komedikation von Benzodiazepinen mit Tranylcypromin liegen keine gezielten Untersuchungen vor. Es ist davon auszugehen, dass Benzodiazepine in der klinischen Praxis häufig gemeinsam mit Tranylcypromin gegeben werden, um vorübergehend Angst, Unruhe und Schlafstörungen zu dämpfen. In einer neueren Vergleichsstudie von Tranylcypromin und Phenelzin wurden acht von 77 Patienten (10 Prozent) 1 bis 2 mg/tag Lorazepam gegeben. Eine Anwendungsbeobachtung ergab einen übereinstimmenden Anteil von etwa zehn Prozent Komedikation von Benzodiazepinen und Tranylcypromin. In einer randomisierten und doppelblinden Vergleichsstudie erhielten 15 von 47 Tranylcypromin-Patienten (32 Prozent) Benzodiazepine. Auch zur Komedikation mit Neuroleptika gibt es nur spärliche publizierte Literatur. Tranylcypromin wurde früher auch in Deutschland in einer festen Kombination mit einem Neuroleptikum gegeben (10 mg Tranylcypromin mit 1 mg Trifluoperazin). Diese feste Kombination ist so heute noch in anderen Ländern verfügbar. Die gemeinsame Gabe von Tranylcypromin mit niedrigen Dosen klassischer Neuroleptika ist offensichtlich möglich. Für ältere Patienten wurde anhand von zwei Fallberichten das erhöhte Risiko eines Parkinsonoids bei der Komedikation von Tranylcypromin und Haloperidol diskutiert. Dagegen wird z.b. über 30 chronisch schizophrene Patienten berichtet, die ambulant mit Chlorpromazin und Tranylcypromin behandelt worden waren und neben der Besserung der Negativsymptomatik, die vor Gabe von Tranylcypromin persistierte, auch eine Verringerung parkinsonoider UAW zeigten. Es ist also aufgrund von Mitteilungen über klinische Studien in der Literatur, langjähriger klinischer Erfahrungen und mechanistischer Überlegungen davon auszugehen, dass Substanzen wie Perazin, Trifluoperazin, Melperon, Prothazin, Promethazin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Fluphenazin usw. gemeinsam mit Tranylcypromin gegeben werden können. Zur Komedikation von Tranylcypromin mit atypischen Neuroleptika existieren praktisch keine publizierten Erfahrungen oder gar Studien. Opioide können, abgesehen von denen der Pethidingruppe (Phenylpiperidine: Pethidin, Tramadol, Methadon, Dextromethorphan und Propoxyphen diese Mittel hemmen die präsynaptische Serotoninaufnahme), gegeben werden. Also sind z.b. Morphin, Codein, Oxycodon und Buprenorphin sowie Fentanyl möglich. Lokalanästhetika, außer Cocain (wegen geringer Serotonin-Wiederaufnahmehemmung), können in Komedikation mit Tranylcypromin angewendet werden. Das trifft so auch auf nicht-steroidale Antirheumatika und Pyrazolone wie Metamizol und Paracetamol zu. Zu der Frage, ob Tranylcypromin zusammen mit Carbamazepin kombiniert werden darf, ist die Situation unklar. Einerseits existiert eine Reihe von übereinstimmenden Ergebnissen der guten Verträglichkeit einer Komedikation von Tranylcypromin und Carbamazepin bei mindestens zehn Patienten. Andererseits geben die Produktinformationen aller Carbamazepin-Präparate MAO-Hemmer als Kontraindikation an. Die Dosis von Barbituraten in der Anästhesie ist zu verringern. Levodopa ohne Decarboxylasehemmer ist wegen des Risikos peripherer dopaminerger Überstimulation kontraindiziert. Triptane (Serotoninsyndrom, Hypertension) und Disulfiram (Toxizität): Einige Autoren fanden zwar letztlich kein besonderes Risiko für die weniger ZNS-gängigen Triptane wie Sumatriptan, zu bedenken ist aber das zusätzliche Potenzial von pharmakokinetischen Interaktionen. Für Insulin und orale Antidiabetika ist wegen Wirkungsverstärkung das Risiko einer Hypoglykämie zu beachten. Eventuell ist die Dosis von Insulin und oralem Antidiabetikum anzupassen. Für Betablocker ist Bradykardie beschrieben worden. Eventuell ist die Dosis des Betablockers anzupassen. Amphetamine und andere indirekte Sympathomimetika (z.b. in Hustenund Grippemitteln, Appetitzüglern, Antihypotonika) sind als Komedikation zu vermeiden. Die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika (z.b. Guanethidin, Methyldopa) kann durch Tranylcypromin verstärkt werden; in einzelnen Fällen kann eine Blutdrucksteigerung mit Erregungszuständen ausgelöst werden. Routineuntersuchungen Als Routineuntersuchungen in den ersten sechs Monaten der Therapie wird ähnlich anderen Antidepressiva von verschiedenen Autoren empfohlen: Blutbild zweimal pro Monat, ab viertem Monat nur noch einmal, GOT, GPT, g-gt, Harnstoff, Kreutinin (einmal pro Monat), EEG und EKG (zu Beginn) sowie Blutdruck und Puls im Stehen und Liegen (ein- bis viermal pro Monat). Später können diese Routineuntersuchungen auf viertel- bis halbjährliche Abstände (EEG und EKG einmal pro Jahr) reduziert werden. Zu achten ist auf orthostatische Dysregulation, die bei einigen Patienten auch noch Monate nach Behandlungsbeginn auftreten kann. Literatur in der Redaktion HAFTUNGSAUSSCHLUSS Die Darstellung erfolgt nach bestem Wissen. Verfasser und Herausgeber übernehmen keine Gewähr für die Richtigkeit der Angaben. Dies gilt in besonderem Maße für die Dosierungsangaben. Es wird auf die jeweils aktuelle Fachinformation verwiesen. CME-Punkte Für die Beantwortung der folgenden Fragen und Einsendung des Antwortbogens per Fax oder postalisch können Sie im Rahmen der Zertifizierten Fortbildung CME-Punkte erwerben. Ab 70 Prozent richtiger Antworten erhalten Sie einen CME-Punkt. Werden alle zehn Fragen korrekt beantwortet, gibt es zwei CME-Punkte. Sie erhalten nach der Auswertung eine entsprechende schriftliche Bescheinigung. Bitte vergessen Sie daher nicht, Namen, Vornamen und Postanschrift vollständig und gut lesbar anzugeben. Nr. 22 Dezember 2006 Der Kassenarzt 33

9 Antwortbogen zur zertifizierten Fortbildung Richtige Antwort ankreuzen und faxen an: / Einsendeschluss: Medizinische Medien Informations GmbH Redaktion DER KASSENARZT Stichwort: MAO-Hemmer Am Forsthaus Gravenbruch Neu-Isenburg Ihr Absender: Fax: / Verraten Sie uns Ihr Alter?... Jahre Fragen zur zertifizierten Fortbildung Thema: MAO-Hemmer 1. Welche Aussage ist richtig? Die pharmakokinetische Eliminationshalbwertszeit von Tranylcypromin beträgt: a ca. 2 Minuten b ca. 20 Minuten c ca. 2 Stunden d ca. 20 Stunden e ca. 2 Tage 2. Welche Aussage ist richtig? Nach Absetzen von Tranylcypromin sind % der MAO-Aktivität wieder aufgebaut nach: a 2 Stunden b 20 Stunden c 2 Tagen d 2 Wochen e 2 Monaten 3. Welche Aussage ist richtig? Tranylcypromin ist ein: a reversibler Hemmer der MAO-A b reversibler Hemmer der MAO-B c reversibler Hemmer der MAO-A und MAO-B d irreversibler Hemmer der MAO-A und MAO-B e irreversibler Aktivator der MAO-A und MAO-B 4. Welche Aussage ist richtig? Ein Tranylcypromin-Präparat wurde in den USA als Antidepressivum erstmals zugelassen im Jahr: a 1941 b 1961 c 1981 d 1991 e Welche Antwort ist falsch? Als unerwünschte Wirkung von Tranylcypromin ist zu rechnen mit: a orthostatischer Hypotonie b Schlafstörungen c Tremor d Duodenalulcus e Kopfschmerzen Bitte kreuzen Sie die richtige Antwort an, vielen Dank. 6. Welche Antwort ist richtig? Als sichere Obergrenze der pro Mahlzeit aufgenommenen Tyramin-Menge für einen Erwachsenen mit Tranylcypromin-Therapie gilt: a 0,06 mg b 6 mg c 600 mg d 6 g e 12 g 7. Welche Aussage ist richtig? Nach Absetzen von Tranyl- cypromin sind die Diätvorschriften zu beachten noch für: a 1 Tag b 3 Tage c 6 Tage d 2 Wochen e 6 Wochen 8. Welche Aussage ist richtig? Gleichzeitig mit Tranylcypro ranylcypromin darf oral gegeben werden: a Amitriptylin b Rizatriptan c Pethidin d Disulfiram e Fluoxetin 9. Welche Aussage ist richtig? Nach Absetzen von Tranyl- cypromin ist bis zum Beginn einer Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ein Intervall einzuhalten von: a 1 Tag b 7 Tagen c 14 Tagen d 4 Wochen e 3 Monaten 10. Welche Aussage ist falsch? Bei einem zentralen Serotonin- syndrom wird als ein Hauptsymptom beobachtet: a Bradykardie b Fieber c Hyperhidrosis d Myoklonus e Hyperreflexie 34 Der Kassenarzt Nr. 22 Dezember 2006