Wirksamkeit und Verträglichkeit von Budesonid/Formoterol bei der Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit

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1 Eur Respir J 2003; 21: DOI: / Gedruckt in UK alle Rechte vorbehalten Copyright ERS Journals Ltd 2003 European Respiratory Journal ISSN Wirksamkeit und Verträglichkeit von Budesonid/Formoterol bei der Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit W. Szafranski*, A. Cukier#, A. Ramirez, G. Menga+, R. Sansores, S. Nahabedianƒ, S. Peterson**, H. Olsson** Wirksamkeit und Verträglichkeit von Budesonid/Formoterol bei der Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD). W. Szafranski, A. Cukier, A. Ramirez, G. Menga, R. Sansores, S. Nahabedian, S. Peterson, H. Olsson. ERS Journals Ltd 2003 ABSTRACT: Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination von Budesonid/Formoterol in einem einzigen Inhalationsgerät im Vergleich zu Placebo, Budesonid und Formoterol als Monotherapie wurde bei Patienten mit mittlerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) bewertet. In eine 12-monatige, randomisierte, placebokontrollierte, Doppelblindstudie mit Parallelgruppen wurden 812 Erwachsene (Durchschnittsalter 64 Jahre, mittlere Einsekundenausatemkapazität (FEV 1 ) 36% pred. normal) eingeschlossen. Sie erhielten täglich zweimal zwei Inhalationen von entweder Budesonid/Formoterol (Symbicort ) 160/4,5 µg (freigesetzte Dosis), Budesonid 200 µg (abgemessene Dosis), Formoterol 4,5 µg oder Placebo. Schwere Exazerbationen und FEV 1 (Primäre Endpunkte), Peak Expiratory Flow (PEF), COPD-Symptome, gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), leichte Exazerbationen, Verbrauch von lindernden Beta-2-Agonisten und Verträglichkeitsvariablen wurden aufgezeichnet. Budesonid/Formoterol verringerte die durchschnittliche Anzahl an schweren Exazerbationen je Patient pro Jahr um 24% versus Placebo und 23% versus Formoterol. Die FEV 1 erhöhte sich um 15% versus Placebo und 9% versus Budesonid. Der morgendliche PEF verbesserte sich am ersten Tag gegenüber Placebo und Budesonid deutlich; nach einer Woche hatte sich der morgendliche PEF versus Placebo, Budesonid und Formoterol verbessert. Verbesserungen im morgens und abends gemessenen PEF versus den Vergleichsarmen blieben über die ganzen 12 Studienmonate bestehen. Budesonid/Formoterol hat alle Symptomscores und den Verbrauch an zur Symptomlinderung eingesetzten Beta-2-Agonisten deutlich versus Placebo und Budesonid reduziert und verbesserte versus Placebo die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL). Alle Behandlungen waren gut verträglich. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Kombination Budesonid/Formoterol in der Langzeitbehandlung von Patienten mit mittlerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit bedeutsam sein wird. Eur Respir J 2003; 21: *Dept Lung Diseases, Voivodeship Specialist Hospital, Radom, Polen. # Division of Respiratory Diseases, Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brasilien. Hospital de Enfermedades Cardiovasculares y del Tόrax, Monterrey, Mexiko. + Pneumology Dept, Hospital Maria Ferrer, Buenos Aires, Argentinien. Dept of Research in Tobacco Smoking and COPD, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Mexiko City, Mexiko. ƒ Hospital Evita Lanus, Buenos Aires, Argentinien. **Astra-Zeneca R&D, Lund, Schweden. Korrespondenz: H.Olsson,AstraZeneca R&D Lund, SE Lund, Schweden. Fax: Hakan.HOL.Olsson@ astrazeneca.com Schlüsselwörter: Budesonid, Budesonid/Formoterol, chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD), Exazerbationen, Formoterol Eingegangen: 16. April 2002 Nach Revision angenommen: 5. August 2002 Diese Studie wurde von AstraZeneca unterstützt. Die chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) steht weltweit derzeit an vierter Stelle aller Todesursachen [1] und man geht davon aus, dass in den kommenden Jahrzehnten das Auftreten dieser Krankheit und die Zahl der Todesfälle steigen werden [2]. Die COPD ist eine schwere und beeinträchtigende Krankheit, die eine große Belastung für die Patienten selbst, sowie für das Gesundheitssystem und die Gesellschaft darstellt. Bei Patienten mit COPD verschlechtert sich die Lungenfunktion progressiv über mehrere Jahre bei gleichzeitig zunehmenden Krankheitssymptomen (z.b. Kurzatmigkeit, Engegefühl im Brustraum, Husten und Sputumproduktion); akute Exazerbationen, die die täglichen Aktivitäten und das Wohlergehen des Patienten wesentlich negativ beeinflussen, sind insbesondere in späteren Stadien häufig [3]. Das Zigarettenrauchen ist die wichtigste Ursache für die COPD und ein Rauchverzicht hat sich als einzige Möglichkeit erwiesen, die abnehmende Einsekundenausatemkapazität (FEV 1 ) zu beeinflussen [4, 5]. Der mit COPD in Zusammenhang stehende durch das Rauchen eingeleitete Entzündungsprozess der Atemwege jedoch bleibt auch nach dem Rauchverzicht bestehen [6]. Daher ist auch bei ehemaligen Rauchern mit COPD eine effektive Behandlung erforderlich [7]. Die Arzneimitteltherapie bei COPD besteht im wesentlichen aus Mukolytika, Bronchodilatatoren wie Beta-2-Agonisten, Anticholinergika, Theophyllin und entzündungshemmenden Arzneimitteln, d.h. inhalativen Corticoiden, die häufig als Kombinationspräparate eingenommen werden [2]. Demzufolge gibt es einen Bedarf an besseren Behandlungsmöglichkeiten zur Linderung der Symptome, zur Verringerung von Exazerbationen und zur Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL) der Patienten. Es hat sich gezeigt, dass die langwirksamen Beta-2-Agonisten Formoterol und Salmeterol im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen die Lungenfunktion verbessern und sowohl die

2 BUDESONID/FORMOTEROL BEI DER BEHANDLUNG VON COPD 75 Symptome lindern als auch die Notwendigkeit von Notfallmedikamenten bei COPD-Patienten im Vergleich zu anderen Behandlungen [8] reduzieren. Studien haben zudem gezeigt, dass Formoterol und Salmeterol die Belastungstoleranz [9, 10] und die HRQL [11, 12] von Patienten mit COPD im Vergleich zu anderen Behandlungsformen verbessern können. Die einzigartigen schnell- und langwirksamen Eigenschaften von Formoterol jedoch führen bei dieser Behandlung zu einem schnelleren Wirkeintritt [13] ähnlich wie bei Salbutamol [14]. Eine Behandlung mit inhalativen Corticoiden bedingt bei COPD-Patienten klinische Effekte über eine Verbesserung der Exazerbationen, der Symptome, der Lungenfunktion und der HRQL [15 18]. Sin und Tu[19] beobachteten, dass ältere vor kurzem wegen COPD ins Krankenhaus aufgenommene Patienten, die mit einer Inhalationstherapie mit Corticoiden behandelt wurden, nach der Entlassung aus dem Krankenhaus 24% weniger häufig erneut wegen COPD ins Krankenhaus kamen, während gleichzeitig in dem einen Jahr der Nachsorge die Sterblichkeitsrate dieser Patienten um 29% zurück ging. Angesichts dieser Effekte und da sowohl in vitro [20, 21] als auch bei Patienten mit Asthma [22, 23] komplementäre Wirkungen von Beta-2-Agonisten und Corticoiden nachgewiesen wurden, sollte diese Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Budesonid/Formoterol in einem einzigen Inhalationsgerät (Symbicort ; AstraZeneca, Lund, Schweden) im Vergleich zu Placebo und beiden Monokomponenten bei Patienten mit mittlerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) bewerten. Die primären Wirksamkeitsvariablen betrafen die Anzahl schwerer Exazerbationen und die FEV 1. Die sekundären Wirksamkeitsvariablen umfassten die Vitalkapazität (VK), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) und die Daten der Diary-Cards : COPD-Symptome, Peak Expiratory Flow (PEF), die Anwendung von Medikamenten zur Symptomverbesserung und leichte Exazerbationen. Sekundäres Ziel war die Bewertung der Verträglichkeit mittels Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse (AE), Elektrokardiographie, Hämatologie und klinische Chemie. Patienten der Studie Methoden Erwachsene mit mittlerer bis schwerer COPD (im Einklang mit den Richtlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) für die Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von/gegen COPD) [2] wurden in die Studie aufgenommen und gemäß folgender Kriterien ausgewählt: ambulante Patienten im Alter von 40 Jahren, COPD-Symptome 2 Jahre; 10 Packungsjahre Raucheranamnese; FEV 1 /VK 70%; FEV 1 50% des Solls (Schweregrad IIB und III gemäß GOLD-Klassifikation) [2]; Symptom-Score gesamt 2 pro Tag während mindestens 7 Tagen der Run-in-Phase; dokumentierte Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren als lindernde Medikation; 1 schwere COPD-Exazerbation innerhalb der letzten 2-12 Monate vor dem ersten Ambulanzbesuch. Ausgeschlossen wurden Patienten, wenn sie in ihrer Historie Asthma und/oder saisonabhängige Rhinitis allergica vor dem Alter von 40 Jahren hatten, wenn sie gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt an entsprechenden kardiovaskulären Erkrankungen litten, wenn sie Beta-Blocker verwendeten, wenn sie neben COPD derzeit andere Erkrankungen der Atemwege oder andere schwere Krankheiten oder Erkrankungen hatten, die sie einem Risiko aussetzen könnten oder die möglicherweise die Ergebnisse der Studie beeinflusst hätten, wenn sie regelmäßig eine Sauerstofftherapie benötigten oder wenn sie während der Run-in-Periode eine Exazerbation hatten. Auch Patienten, für die die Einnahme von inhalativen Steroiden ein ethisches Problem darstellen könnte, wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Patienten wurden informiert und haben schriftlich ihre Zustimmung gegeben und die Studie wurde von den Ethikkommissionen für jedes Zentrum genehmigt. Demographische und Baseline-Charakteristika waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich; das durchschnittliche Alter betrug 64 Jahre, die durchschnittliche Baseline-FEV 1 betrug 0,99 L (36% des Solls) und die durchschnittliche Raucheranamnese lag bei 44 Packungsjahren (Tabelle 1). Studiendesign Es handelte sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie mit Parallelgruppen. Insgesamt waren 89 Zentren aus 11 Ländern (Argentinien, Brasilien, Dänemark, Finnland, Großbritannien, Italien, Mexiko, Polen, Portugal, Südafrika und Spanien) an der Studie beteiligt. Präventiv wirksame Medikamente wurden allen potentiellen Versuchspersonen vor der Rekrutierung weggenommen (Besuch 1): parenterale Steroide, orale Steroide, Antibiotika und Behandlung mit einem Vernebler 4 Wochen davor; inhalative Steroide 2 Wochen davor; inhalative langwirksame Beta-2-Agonisten 48 Stunden davor; inhalative kurzwirksame Beta-2-Agonisten 6 Stunden davor; sonstige Bronchodilatatoren 6 48 Stunden davor. Auf Besuch 1 folgte eine zweiwöchige Run-in-Periode; die Patienten erhielten Terbutalin 0,5 mg zur Linderung, andere Therapien waren während der Run-in-Periode nicht zulässig. Bei Besuch 2 wurden die Patienten für die 12-monatige Behandlung in Gruppen randomisiert. Weitere Klinikbesuche fanden in den Monaten 1, 2, 3, 6, 9 und 12 (beziehungsweise Besuche 3-8) der Studie statt. Während der Behandlungsdauer durften nur die Medikamente der Studie genommen werden, zuzüglich Terbutalin 0,5 mg sofern als Medikament zur Linderung erforderlich. Behandlungen Tabelle 1 Demographische und Baseline-Charakteristika der Patienten Budesonid/Formoterol Budesonid Formoterol Placebo Patienten n Männlich % Durchschnittsalter in Jahren (Spanne) 64 (41 82) 64 (40 90) 63 (40 90) 65 (47 92) Derzeit Raucher % Durchschnittliche Packungsjahre Frühere Medikation % von Patienten ICS Inhalative SABAs Anticholinergikum Inhalative LABAs Xanthine Inhalative Beta-2-Agonisten/anticholinergisch FEV 1 L FEV 1 % Soll FEV 1 /VK % Reversibilität % Soll ICS: inhalatives Corticoid; SABA: kurzwirksamer Beta-2-Agonist; LABA: langwirksamer Beta-2-Agonist; FEV 1 : Einsekundenausatemkapazität; VK: Vitalkapazität;

3 76 W. SZAFRANSKI ET AL. Die Behandlung bestand aus zwei Inhalationen von jeweils Budesonid/Formoterol (Symbicort ) 160/4,5 µg (freigesetzte Gesamtdosis 320/9 µg), Budesonid (Pulmicort ) 200 µg abgemessene Dosis, Formoterol (Oxis ) 4,5 µg freigesetzte Dosis oder Placebo, alle zweimal täglich verabreicht. Terbutalin 0,5 mg je Inhalation (abgemessene Dosis) (Bricanyl Turbuhaler ) war während der Studie für alle Patienten, einschließlich des Placebo-Vergleichsarms zulässig, sofern dies als linderndes Medikament notwendig war. Erfasste Parameter Schwere Exazerbationen (Anwendung von oralen Steroiden und/oder Antibiotika und/oder Krankenhausaufenthalte aufgrund von Atemproblemsymptomen) wurden bei den Besuchen 3-8 in jedem Patienten-Prüfbericht aufgezeichnet. Die Patienten benutzten täglich Diary-Cards zur Aufzeichnung ihrer COPD-Symptome am Morgen und am Abend (Kurzatmigkeit, Husten, Engegefühl im Brustraum und nächtliches Erwachen; jedes Symptom wurde mit 0-4 bewertet, ohne bis schwer/beinahe dauerhaft), der Anwendung ihrer kurzwirksamen Beta-2-Agonisten (Medikation zur Linderung), der Anwendung anderer COPD-Medikamente und des PEF. Die PEF-Messungen wurden vor Einnahme der morgendlichen und abendlichen Dosis der Medikamente der Studie durchgeführt. Leichte Exazerbationen (ein Tag mit 4 Inhalationen der lindernden Medikamente über der durchschnittlichen Anwendung in der Run-in-Periode) wurden aus den täglichen Daten der Diary Cards berechnet. Bei jedem Klinikbesuch wurde nach Inhalation der Studienmedikation und mindestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung lindernder Medikamente eine Spirometrie durchgeführt. Ein Fragebogen zum Gesundheitszustand, der St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) [24], wurde bei den Besuchen 1 (zu Schulungszwecken), 2, 6 und 8 ausgefüllt. Die SGRQ-Gesamtscores und die Scores aus den drei Gebieten (Aktivität, Symptome, Wirkung) wurden berechnet. Die Patienten mussten eine Standardfrage zur Ermittlung der AEs bei den Besuchen 2-8 beantworten; bei den Besuchen 1, 6 und 8 wurde ein Blutbild, klinische chemische Analysen und ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt. Analyse Ausgehend von durchschnittlich einer Exazerbation pro Patient pro Jahr, würden 150 Patienten pro Gruppe 80% Wahrscheinlichkeit zur Feststellung einer Verringerung der Rate von schweren Exazerbationen um 25% zwischen zwei Gruppen geben. Betreffend FEV 1 würden 150 Patienten je Gruppe eine 80% Chance ergeben, einen Unterschied von 5% zwischen den zwei Behandlungen festzustellen (ausgehend von einem Rest SD von 0,15 Einheiten auf der logarithmischen Skala). Eine Intention-to-treat Analyse wurde verwendet und die gesamte Hypothesenprüfung erfolgte mit zweiseitigen Alternativ-Hypothesen; p<0,05 wurde als statistisch bedeutend betrachtet. Verläufe mit schweren (und leichten) Exazerbationen und oralen Steroiden, ausgedrückt als Durchschnittswert (durchschnittliche Anzahl von Exazerbationen pro Patient pro Jahr) wurden unter Anwendung eines Poisson-Regressionsmodells analysiert; die Behandlung und das Land wurden als Faktoren verwendet, die Zeit in der Studie als eine Ausgleichsvariable und Vertrauensintervalle wurden der Überdispersion angepasst. Ratenverhältnisse aus diesem Modell wurden als Verringerungen in Prozent dargestellt. Der FEV 1 -Endpunkt war der Durchschnitt aller verfügbaren Messungen während der Behandlungsdauer, analysiert in einer multiplikativen Varianzanalyse (ANOVA mit Logarithmus der Werte) mit Faktoren, Behandlung, Land und dem Wert aus Besuch 2 als Kovarianzen. Die Durchschnittsverhältnisse wurden als prozentuale Erhöhungen dargestellt. Es war erforderlich, dass beide Primärvariablen eine statistische Bedeutung am 5% Niveau geben sollten, um das Gesamt-Signifikanzniveau auf 5% in der Schlussfolgerung [25] zu halten. Die Variablen auf den Diary-Cards wurden in ähnlicher Weise wie FEV1 analysiert, jedoch mit einem Additivmodell. Der SGRQ wurde ebenfalls in ähnlicher Weise analysiert, jedoch auf Grundlage der letzten verfügbaren Messung bei Behandlung. Patientenfluss Ergebnisse Neunhundertundachtzig Patienten wurden angemeldet, von denen 168 vor der Randomisierung ausgeschlossen wurden, wobei dies bei der größten Anzahl (45% von allen) aufgrund einer Verschlimmerung der COPD-Symptome geschah. Insgesamt 812 Patienten wurden randomisiert, 537 von ihnen schlossen die Studie ab. Nach der Randomisierung gab es 275 Ausschlüsse, darunter 173 aufgrund von AEs; 115 von ihnen wurden aufgrund einer Verschlimmerung der COPD aus der Studie genommen, die größte Anzahl stammte aus der Placebo-Gruppe (Tabelle 2). Es gab weniger Ausschlüsse insgesamt und aufgrund einer Verschlimmerung der COPD in den aktiven Behandlungsgruppen im Vergleich zu der Placebo-Gruppe (für beide Vergleiche Budesonid/Formoterol versus Placebo p<0,001, Budesonid und Formoterol versus Placebo p<0,05). Ein Kaplan-Meier-Plot über Abbrüche zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit des Verbleibs in der Studie an einem bestimmten Tag bei allen aktiven Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo höher war (Abb. 1). Exazerbationen Schwere Exazerbationen Die durchschnittlichen Exazerbationsraten betrugen 1,42, 1,59, 1,84 und 1,87 Exazerbationen pro Patient pro Jahr bei den jeweiligen Behandlungsgruppen Budesonid/Formoterol, Budesonid, Formoterol und Placebo. Budesonid/Formoterol reduzierte die durchschnittliche Exazerbationsrate versus Placebo und Formoterol deutlich (Tabelle 3). Obwohl statistisch nicht signifikant bewirktebudesonid versus Placebo eine 15%ige Verringerung bei den schweren Exazerbationen. Die Kombination Budesonid/Formoterol allerdings verringerte die schweren Exazerbationen in einem größeren Maß als Budesonid und Formoterol als Einzelsubstanzen. Es gab keinen Beleg einer Heterogenität bei den Behandlungsunterschieden in einer der Behandlungs-Interaktionsanalysen der Exazerbationsraten für Tabelle 2: Patientenfluss Budesonid/Formoterol Budesonid Formoterol Placebo Gesamt Randomisierte Patienten Patienten, die nach der Randomisierung abbrachen # 59 (28)*** 62 (31)* 64 (32)* 90 (44) 275 Patienten, die aufgrund einer Verschlimmerung ihrer COPD abbrachen # 20 (10)*** 23 (12)* 29 (14)* 43 (21) 115 Patienten, die aufgrund der AEs außer einer 16 (8) 13 (7) 12 (6) 17 (8) 58 COPD-Verschlimmerung abbrachen Patienten, die die Studie abschlossen 149 (72) 136 (69) 137 (68) 115 (56) 537 Die Daten werden, soweit nicht anders angegeben, als n (%) dargestellt. *: p<0,05; ***: p<0,001 versus Placebo. # : Cox-Regressionsmodell.

4 BUDESONID/FORMOTEROL BEI DER BEHANDLUNG VON COPD 77 Geschlecht, Raucher-Status/Raucherhistorie, Reversibilität oder Verwendung von inhalativen Corticoiden bei Eintritt. Die geringsten Raten für die Anwendung von oralen Steroiden im Zusammenhang mit Exazerbationen wurden in den Budesonid/Formoterol- und den Budesonid-Gruppen verzeichnet (0,74 bzw. 0,76 Anwendungen von oralen Steroiden pro Patient pro Jahr im Vergleich zu 1,04 für die Formoterol- und 1,07 für die Placebo-Gruppen). Verglichen mit Placebo verringerten sowohl Budesonid/Formoterol als auch Budesonid die Anwendung von oralen Steroiden im Zusammenhang mit Exazerbationen (31%, p=0,027 bzw. 29%, p=0,045, im Vergleich zu 3% für Formoterol versus Placebo, p=0,853) Budesonid/Formoterol hat auch im Vergleich zu Formoterol (28%, p=0,039) die Anwendung von oralen Steroiden deutlich verringert. Leichte Exazerbationen Alle aktiven Behandlungsarme wiesen versus Placebo eine Verringerung der leichten Exazerbationen auf; Budesonid/Formoterol um 62%, Budesonid um 41% und Formoterol um 55% (alle p<0,001). Budesonid/Formoterol verringerte die Zahl der leichten Exazerbationen um 35% versus Budesonid (p=0,022) und um 15% gegenüber Formoterol (p=0,403). Anteil von Patienten in der Studie Zeit in Monaten der Studie Abb. 1 Kaplan-Meier-Plot der Abbrüche, nach Behandlungsgruppe. ----:Symbicort,.: Budesonid; ----: Formoterol;-..- Placebo. Lungenfunktion Einsekundenausatemkapazität (FEV) und Vitalkapazität (VK). Während der 12-monatigen Laufzeit der Studie haben alle aktiven Behandlungen die FEV 1 versus Placebo erhöht; Budesonid/Formoterol erhöhten ebenfalls die FEV 1 versus Budesonid (Tabelle 3). Die Verbesserungen der FEV 1 wurden mit Budesonid/Formoterol während der Laufzeit der Studie aufrechterhalten im Vergleich zu Budesonid und Placebo (Abb. 2). Es gab keinen Beleg für eine Heterogenität bei den Behandlungsunterschieden in einer der Behandlungs-Interaktionsanalysen der Lungenfunktion für Geschlecht, Raucher-Status/Raucherhistorie, Reversibilität oder Verwendung von inhalativen Corticoiden bei Eintritt. Alle aktiven Behandlungen verbesserten die VK im Vergleich zu Placebo (9%, p<0,001; 4%, p<0,05; 11%, p<0,001 für Budesonid/Formoterol bzw. Budesonid bzw. Formoterol). Peak Expiratory Flow (PEF). Budesonid/Formoterol verbesserten und erhielten den PEF am Morgen (Abb. 3) und am Abend (Abb. 4) im Vergleich zu Placebo, Budesonid und Formoterol als Monotherapie (alle p<0,001). In einer Post-Hoc Analyse zeigte sich, dass Budesonid/Formoterol den PEF am Morgen schon am Tag 1 verbesserte (Abb. 5). Diese Verbesserung des PEF am Morgen nahm in der ersten Woche weiter zu (Abb. 5) und blieb 12 Monate erhalten (Abb. 3). Symptome Budesonid/Formoterol reduzierte alle Symptomscores innerhalb der ersten Behandlungswoche versus Budesonid, Formoterol und Placebo beträchtlich; dieser bedeutende Effekt hielt über die 12 Monate für Budesonid/Formoterol versus Placebo, Budesonid und, für Formoterol, hinsichtlich des Gesamtscores und des Erwachens (Tabelle 4), an. Budesonid/Formoterol erhöhte die Zahl der Tage ohne Kurzatmigkeit um 12% versus Placebo und die der durchgeschlafenen Nächte ohne Erwachen um 14% versus Placebo, jeder entsprechend etwa eines/r zusätzlichen Tages/Nacht je Woche. Budesonid/Formoterol verringerte die Anwendung lindernder Medikamente um 1,3 und 0,7 Inhalationen je 24 Stunden versus Placebo beziehungsweise Budesonid (beide p<0,001). Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) Die Baseline-Werte für den SQRL-Gesamtscore lagen in den vier Gruppen bei Mittlere Abweichungen von den Baselines nach unten betrugen -3,9, -1,9, -3,6 und -0,03 nach der jeweiligen Behandlung mit Budesonid/Formoterol, Budesonid, Formoterol oder Placebo. Eine Änderung von 4 Punkten bezogen auf die Baseline wird als bedeutender Unterschied betrachtet, der für den Patienten wichtig ist. Tabelle 3 Statistische Analyse der Primärvariablen Behandlungsvergleiche Schwere Exazerbationen FEV 1 Reduzierung % 95% CI P-Wert Erhöhung % 95% CI P-Wert (Absolutwerte#) Budesonid/Formoterol versus Placebo 24 (0.758) <0.001 Budesonid/Formoterol versus Budesonid 11 (0,889) -15,9 31,8 0, ,4 13,1 <0,001 Budesonid/Formoterol versus Formoterol 23 (0,771) 0,8 40,1 0, ,2 4,9 0,487 Budesonid versus Placebo 15 (0,852) -10,3 34,1 0, ,5 9,1 0,005 Formoterol versus Placebo 2 (0,984) -25,7 23,0 0, ,5 17,7 <0,001 FEV 1 : Einsekundenausatemkapazität; CI: Vertrauensintervall; # : Ratenverhältnisse (siehe Abschnitt Analyse)

5 78 W. SZAFRANSKI ET AL. Diskussion Durchschnittswert von FEV1 % des Grundwertes Im Vergleich zu Placebo hat Budesonid/Formoterol den SGRQ-Gesamtscore (durchschnittliche Differenz 3,9, p=0,009), und die Werte auf den Gebieten Symptome (durchschnittliche Differenz 5,9, p<0,001) und Wirkung (durchschnittliche Differenz 4,7, p=0,006) deutlich verbessert. Verträglichkeit Das AE-Profil war in allen Gruppen ähnlich, obwohl proportional gesehen in der Placebo-Gruppe mehr Patienten COPD-Wirkungen meldeten als in den aktiven Behandlungsgruppen (17, 13, 19 und 26% in der jeweiligen Gruppe Budesonid/Formoterol, Budesonid, Formoterol und Placebo). Es waren keine mit der Behandlung in Zusammenhang stehende Muster betreffend der Inzidenz oder Ursache von Todesfällen (n=26) oder schwerwiegenden AEs erkennbar (Tabelle 5). Die Abbrüche aufgrund einer Verschlimmerung der COPD traten in der Placebo-Gruppe am häufigsten auf (Tabelle 2). Die Häufigkeit der Abbrüche aufgrund anderer AEs war in allen Gruppen ähnlich (Tabelle 2). Es gab keine klinisch bedeutenden Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Laborwerte (klinische Chemie und Hämatologie) oder der EKG-Messungen (einschließlich Q-T Intervall korrigiert hinsichtlich Herzfrequenz-Verlängerung) und es wurden keine Fälle von Ekchymose gemeldet. Änderung des PEF L-min -1 am Morgen gegenüber Baseline Monate seit Randomisierung Abb. 2. Durchschnittswerte für die Einsekundenausatemkapazität (FEV 1 ) gemessen bei den Ambulanzbesuchen. : Budesonid/Formoterol; : Budesonid; : Formoterol; : Placebo. P<0,001 Budesonid/ Formoterol versus Placebo und Budesonid; p<0,001 Formoterol versus Placebo; p<0,05 Budesonid versus Placebo. Änderung des PEF L-min -1 am Abend gegenüber Baseline Abb. 4 Änderung des Peak Expiratory Flow (PEF) am Abend gegenüber Baseline über 12 Monate (von den Tagesdaten der Diary-Cards). 1: Budesonid/Formoterol; 2: Budesonid; 3: Formoterol; 4: Placebo. Differenzen von 15, 11, 20 L min-1 für Budesonid/Formoterol versus Budesonid, Formoterol beziehungsweise Placebo, (alle p<0,001); Budesonid versus Placebo 5 L min-1 (p=0,104); Formoterol versus Placebo 9 L min-1 (p<0,009). Diese Studie hat gezeigt, dass eine einjährige Behandlung mit Budesonid/Formoterol in einem einzigen Inhalationsgerät zu bedeutenden Verbesserungen versus Placebo in allen bedeutenden klinischen Krankheitsparametern, die die COPD charakterisieren, geführt hat. Die Ergebnisse stützen die Hypothese der Autoren, dass die Wirkung von Budesonid/Formoterol auf die primären Wirksamkeitsvariablen, nämlich die schweren Exazerbationen und die Lungenfunktion, im Wesentlichen der Steroid-Komponente bzw. der Beta-2-Agonistenkomponente zuzuschreiben waren. Einer der wichtigsten Vorteile einer Behandlung mit Budesonid/Formoterol ist in der Reduktion der durchschnittlichen Anzahl an schweren Exazerbationen zu sehen. Dieses Ergebnis stellt wahrscheinlich eher eine Unterschätzung als eine Überschätzung der Wirkung von Budesonid/Formoterol dar, insbesondere versus Placebo wegen der größeren Anzahl von Abbrechern in der Placebo-Gruppe; man kann davon ausgehen, dass die am schwersten erkrankten Patienten ausgeschieden sind, was möglicherweise zu weniger Exazerbationen in der Placebo-Gruppe führte. Wenn man bedenkt, dass Angepasste durchschnittl. Änderung des PEF L min -1 am Morgen Monate seit Randomisierung Monate seit Randomisierung Abb. 3 Änderung des Peak Expiratory Flow (PEF) am Morgen gegenüber Baseline über 12 Monate (von den Tagesdaten der Diary-Cards). 1: Budesonid/Formoterol; 2: Budesonid; 3: Formoterol; 4: Placebo. Differenzen von 16, 12, 24 L min-1 für Budesonid/Formoterol versus Budesonid, Formoterol beziehungsweise Placebo, (alle p<0,001); Budesonid versus Placebo 8 L min-1 (p=0,015); Formoterol versus Placebo 12 L min-1. Abb. 5 Verbesserungen des Peak Expiratory Flow (PEF) aus den Tagesdaten der Diary-Cards (Tag 1 ( ) und Woche 1 ( )). Tag 1: Budesonid/Formoterol versus Budesonid p<0,001, versus Formoterol p=0,081. Woche 1: Budesonid/Formoterol versus Budesonid p<0,001, versus Formoterol p=0,002. *: p<0,05 versus Placebo; ***: p<0,001 versus Placebo.

6 BUDESONID/FORMOTEROL BEI DER BEHANDLUNG VON COPD 79 Tabelle 4: - Symptomscores für die erste Woche der Behandlung und nach 12 Monaten Behandlungsvergleiche Gesamtsymptom- Score (0-16) Erwachen Score (0-4) Kurzatmigkeit Score (0-4) Husten Score (0-4) Engegefühl im Brustraum Score (0-4) Woche 1 12 Monate Woche 1 12 Monate Woche 1 12 Monate Woche 1 12 Monate Woche 1 12 Monate Budesonid/ Formoterol versus Placebo -1,21-1,12 Budesonid/ -0,80-0,84 Formoterol versus Budesonid Budesonid/ -0,69-0,41 Formoterol (p=0,043) versus Formoterol Daten werden als Scores (p-wert) dargestellt. -0,30-0,20 (p=0,004) -0,20 (p=0,005) -0,34-0,20 (p=0,003) -0,16 (p=0,019) -0,35-0,28-0,13 (p=0,038) -0,36-0,26-0,11 (p=0,107) -0,28-0,15 (p=0,022) -0,17 (p=0,012) -0,19 (p=0,002) -0,22-0,08 (p=0,204) -0,24-0,14 (p=0,020) -0,12 (p=0,047) -0,21-0,13 (p=0,043) -0,03 (p=0,678) möglicherweise mehrere Wochen Rekonvaleszenz zur Erholung von einer einzigen Exazerbation erforderlich sind (vielleicht 6-8 Wochen für eine vollständige Erholung [26]), könnte die Verringerung der Exazerbationsrate mit Budesonid/Formoterol klinisch und wirtschaftlich gesehen eine wichtige Rolle spielen. Unter Zugrundelegung dieser Zahlen von 6-8 Wochen wird deutlich, dass ein COPD-Patient, der zum Beispiel zwei Exazerbationen pro Jahr erleidet, möglicherweise für bis zu 16 Wochen während dieser Zeit effektiv arbeitsunfähig ist; eine Reduktion der Anzahl von Exazerbationen um 24%, wie in dieser Studie für Budesonid/Formoterol versus Placebo dargestellt, könnte einen bedeutenden Vorteil von vielleicht 4 Wochen weniger Erwerbsunfähigkeit pro Jahr für den Patienten gemeinsam mit damit verbundenen Kosteneinsparungen für die Gesellschaft darstellen. Darüber hinaus wird die geringere Notwendigkeit für orale Steroide im Zusammenhang mit Exazerbationen durch Patienten, die Budesonid/Formoterol einnehmen, zu einer Reduzierung der systemischen Steroidbelastung dieser Patienten beitragen. Die Verbesserungen der Lungenfunktion stehen im Einklang mit den Ergebnissen aus früheren Bronchodilatator-Studien mit Formoterol bei COPD [10, 27, 28] und wurden während der Laufzeit der Studie im Vergleich zu den Vergleichsarmen aufrechterhalten. Allgemein kann eine durchschnittliche Erhöhung des FEV 1 von 15% wie hier für Budesonid/Formoterol versus Placebo vorgefunden, als klinisch relevant bei COPD erachtet werden. Dies wird gestützt durch eine Studie in der sich herausstellte, dass eine durchschnittliche Erhöhung von 114 ml bei Patienten mit einem FEV 1 von 35% des Solls mit einer beachtlichen Differenz bezüglich der Kurzatmigkeit in Verbindung stand [29]. Von besonderem Interesse ist, dass die Patienten in der aktuellen Studie auf der Basis der Spirometrie unter einer schwereren COPD litten, als Patienten in der von Tabelle 5 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) Budesonid/ Budesonid Formoterol Placebo Formoterol Patienten n Todesfälle n SAEs außer Todesfälle n SAEs je 1000 Behandlungs tage n Patienten mit SAEs n (%) 46 (22) 35 (18) 39 (19) 42 (20) BURGE et al. durchgeführten Studie [18]. Diese Autoren beobachteten Verbesserungen bei hohen Dosen von inhalativem Fluticason, doch die Patienten in der derzeitigen Studie profitierten in ähnlicher Weise von bescheidenen Dosen von Budesonid als Monotherapie und in der Kombinationstherapie. Tatsächlich sind dieses die ersten Daten, die belegen, dass konventionelle Dosen an Budesonid, insbesondere in Kombination, bei diesem Schweregrad der Krankheit helfen und Vorteile hinsichtlich der Lungenfunktion, der Exazerbationen und des Gesundheitszustandes mit sich bringen. Ein wichtiges Ergebnis der Studie war die Feststellung, dass sich in der Budesonid/Formoterol-Gruppe der PEF am Morgen frühzeitig verbesserte, denn schon am ersten Morgen nach Behandlungsbeginn wurde eine deutliche Zunahme ersichtlich. Diese PEF-Zunahme am Morgen wurde nach einwöchiger Behandlung weiter verstärkt im Vergleich zu Placebo, Budesonid und Formoterol in der Monotherapie und blieb während der Laufzeit der Studie bestehen. Der schnelle Beginn der Bronchodilatation ist wahrscheinlich sowohl bei Beginn als auch im Laufe der Behandlung für eine sofortige Linderung wichtig und erhöht möglicherweise das Vertrauen in das Arzneimittel und hilft bezüglich der Therapieadhärenz. Interessanterweise waren die Verbesserungen des PEF am Morgen ebenso wie die des PEF am Abend in der Budesonid/Formoterol-Gruppe bedeutend größer als in der Formoterol-Gruppe, wozu offenbar das inhalierte Steroid beigetragen hat und was möglicherweise mit der ermittelten Verbesserung der Symptome in Zusammenhang steht. Diese offenkundig zusätzliche Wirkung hebt den potenziellen Nutzen der Anwendung von Budesonid/Formoterol in einem einzigen Inhalationsgerät bei COPD hervor. Darüber hinaus scheinen diese Ergebnisse darauf hinzuweisen, dass der Tages-PEF ein hilfreiches Instrument für einheitliche Longitudinalmessungen ist, um zwischen Behandlungen bei Bewertung der Medikamentenwirkung bei COPD zu unterscheiden. Somit ist der PEF offenbar eine wichtigere Rolle bei COPD zuzuschreiben als ursprünglich angenommen. Neben der Verringerung der Rate schwerer Exazerbationen und der Verbesserung der Lungenfunktion, hat Budesonid/Formoterol alle COPD-Symptome (Kurzatmigkeit, Engegefühl im Brustraum, Husten und nächtliches Erwachen) gemäß der Symptom-Scores verbessert. Diese Verbesserung der Symptome versus Placebo sorgte für etwa einen zusätzlichen Tag/eine zusätzliche Nacht je Woche ohne Kurzatmigkeit beziehungsweise nächtliches Erwachen. Es scheint wahrscheinlich, dass diese Verbesserungen klinisch relevant und wichtig waren. Diese Beurteilung wird unterstützt durch die Tatsache, dass auch ein deutlicher Rückgang des SGRQ-Gesamtscores bei der Budesonid/Formoterol-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu verzeichnen war, was deutlich macht, dass die Kombination Budesonid/Formoterol für eine bessere HRQL des Patienten sorgt. In der Budesonid/Formoterol-Gruppe wurde ein deutlicher Rückgang bei der Anwendung von lindernden Beta-2-Agonisten zusammen mit einer Verringerung der Rate leichter Exazerbationen dokumentiert. Dies ist

7 80 W. SZAFRANSKI ET AL. ein weiterer Hinweis auf den klinischen Nutzen von Budesonid/Formoterol bei COPD. Während dieser 12-monatigen Studie brach eine große Anzahl von Patienten (34%) die Behandlung ab. Die meisten Abbrüche wurden in der Placebo-Gruppe verzeichnet, wo mehr als doppelt so viele Patienten wie in der Budesonid/Formoterol-Gruppe die Behandlung aufgrund der sich verschlimmernden COPD abbrachen. Diese Differenz war statistisch signifikant und wies auf mögliche Behandlungsmisserfolge hin. Die höchste Anzahl an Patienten, die die Studie abschlossen, gab es in der Budesonid/Formoterol-Gruppe. Möglicherweise könnten die Unterschiede in der Zahl der Abbrüche zu systematischen Fehlern bei der Bewertung der Behandlungen führen, denn normalerweise profitieren davon die Behandlungen mit höheren Abbruchraten, wie z.b. Placebo, da die in der Analyse verwendeten Daten aus einer "Nicht-Verschlimmerungs"-Periode stammen. Demzufolge können möglicherweise die Ergebnisse in dieser Studie im Vergleich mit Placebo eher zu niedrig (unterschätzt) sein. Sechsundzwanzig Patienten starben im Laufe des Studienjahres, was bei einer COPD-Patientengruppe mit mittlerer bis schwerer Erkrankung nicht unerwartet ist. Diese Fälle traten gleichmäßig in den Gruppen verteilt auf. Alle Behandlungen wurden gut vertragen und die Nebenwirkungs-Profile waren in allen vier Behandlungsgruppen ähnlich. Frühere Studien mit Budesonid und Formoterol stützen die langfristige Verträglichkeit von Budesonid/Formoterol bei der Behandlung von Patienten mit COPD. Die dreijährige Studie der European Respiratory Society über COPD (EUROSCOP) zeigte zum Beispiel keinen Unterschied in der Veränderung der Knochendichte mit Budesonid 800 µg Tag -1 oder mit Placebo [30, 31], während zwei 12-monatige Experimente mit Formoterol versus Placebo keine deutlichen Unterschiede zwischen den Behandlungen in dem Verhältnis von Patienten mit kardiovaskulären AEs zeigten [32]. Die Wirkung von Budesonid/Formoterol auf die Zahl der schweren Exazerbationen ist klinisch am bedeutendsten und stimmt mit den Ergebnissen überein, die bei dieser Behandlung von Patienten mit persistierendem Asthma erzielt wurden [33, 34]. Die komplementären therapeutischen Wechselwirkungen zwischen dem antientzündlichen Corticoid Budesonid und dem schnell- und langwirksamen Beta-2-Agonisten Formoterol stellen möglicherweise eine Erklärung dafür dar, dass die Kombination bei beiden Krankheiten klinisch hilfreich ist. Die Verwendung eines einzigen Inhalationsgeräts vereinfacht die Behandlung, sollte die Adhärenz verbessern, und erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten die Corticoid-Komponente der medikamentösen Behandlung erhalten. Schlussfolgerungen Die Behandlung mit Budesonid/Formoterol erwies sich bei der Behandlung von Patienten mit mittlerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit als effektiv; so sorgte diese Kombinationstherapie für eine Verringerung der Exazerbationen und für eine frühzeitige und dauerhafte Verbesserung der Lungenfunktion und der Krankheitssymptome, was wiederum eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit sich brachte. Budesonid/Formoterol zeigten ein ähnliches Verträglichkeitsprofil wie Placebo. Budesonid/Formoterol hat klinisch bedeutende Vorteile für Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenkrankheit und hat aus diesem Grund das Potenzial, die Belastung durch die Krankheit zu reduzieren. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Kombination Budesonid/Formoterol in der Langzeitbehandlung von Patienten mit mittlerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit eine Rolle spielen wird. Danksagung Die Autoren bedanken sich für den Beitrag von R.Pauwels am Studiendesign, danken E.Bateman für die Gespräche über das Manuskript und danken allen Prüfärzten, die Patienten anwarben und behandelten. Referenzen 1. World health report. Geneva: World Health Organization, Date last updated: continuous. 2. GOLD: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHI publication no. 2701, March Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. 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