1.C.1 Ziele des Qualitätsmanagementsystems im Produktlebenszyklus

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1 Elemente eines QM-Systems.1 Ziele des Qualitätsmanagementsystems im Produktlebenszyklus Autor: Dr. Heinrich Prinz / Ergänzungslieferung 17 Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen Welche Ziele hat ein Qualitätsmanagementsystem im Lebenszyklus eines Produkts? Wie kann die Wirksamkeit des Systems im Produktlebenszyklus dargestellt werden? Die Sicherstellung der Produktqualität im Lebenszyklus eines Produktes von der Entwicklung über den technologischen Transfer bis hin zur kommerziellen Herstellung wird sowohl in der FDA-Leitlinie für Qualitätssysteme als auch in der ICH- Leitlinie Q10 als Ziel propagiert. Innerhalb des Produktlebenszyklus sind jedoch Bedeutung, Umfang und Ausprägung der genannten Qualitätsmanagementelemente unterschiedlich. Dies wird in den folgenden Abschnitten näher ausgeführt..1.1 Entwicklung Geht man von dem Lebenszyklusmodell der ICH Q10 1 aus, so begleitet ein Qualitätsmanagementsystem ein Produkt zusammen mit den dazugehörigen Prozessen von der Entwicklung bis zu der Einstellung des Produktes. Das bedeutet, es muss schon in der Phase der Entwicklung ein System etabliert werden. Grundsätzlich macht der Aufbau einer Struktur in diesem Stadium der Produktentstehung auch Sinn, da in dieser relativ frühen Phase wesentliche Meilensteine für die späteren Prozesse in Herstellung, Prüfung, Lagerung und Versand der Produkte gesetzt werden. Besonders die Festlegung einer Spezifikation und die Überprüfung der klinischen Unbedenklichkeit werden mit dem Produkt durchgeführt, das sich in den meisten Fällen noch im Stadium der Entwicklung befindet. Das in dieser Phase zu etablierende Qualitätsmanagementsystem hat zwar noch nicht den Umfang und die Komplexität wie für die registrierten Verkaufsprodukte, hilft aber in wesentlichen Teilen, die notwendigen Arbeiten zu initiieren, zu koordinieren und schlussendlich zu dokumentieren. Die Zielsetzung des Qualitätsmanagementsystems in der Entwicklungsphase sollte sein, die Registrierung des Produktes zu unterstützen. Um die Zulassung des Arzneimittels durch die Behörde zu erwirken, ist es notwendig, die geforderten dokumentierten Nachweise im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu erbringen. Dieser Nachweis ist in Form von umfassenden Dokumenten darzulegen und sollte nach der allgemein anerkannten Struktur der ICH Q8 2 erfolgen. Diese befasst sich mit der Strukturierung und dem Inhalt der Dokumentation für 1. Kapitel J.8 ICH Q10: Pharmazeutisches Qualitätssystem 2. Kapitel J.8 ICH Q8 (R1): Pharmazeutische Entwicklung (1)

2 1 Qualitätsmanagementsysteme die Zulassungsunterlagen in Hinblick auf den Nachweis der Entwicklung und der Qualität des Produktes im Zusammenhang mit der gesamten Zulassungsdokumentation (CTD = Common Technical Document für Arzneimittel, DMF= Drug Master File für Wirkstoffe). Welche QM-Elemente sollen in der Entwicklungsphase implementiert werden? In welcher Tiefe und in welchem Umfang sind sie festzulegen? Auf der einen Seite brauchen die Kollegen aus der Entwicklung noch Freiheiten für die Weiterentwicklung und Optimierung der Prozesse, auf der anderen Seite ist aber dafür zu sorgen, dass Produkte in die präklinischen und klinischen Prüfungen eingebracht werden, die eine weitestgehende Reproduzierbarkeit aufweisen. Daneben sind Informationen in Form von Berichten oder Dokumenten zu erstellen, die bei dem weiteren Projektfortschritt nach und nach in die Registrierungsunterlagen eingefügt werden müssen. Ein Beispiel sollte kurz erwähnt werden, um die Notwendigkeit, aber auch den Umfang eines Qualitätsmanagementsystems zu umreißen. In der Vorgabe für die Erstellung und Einreichung der Registrierungsunterlagen (CTD) werden im Kapitel 3.2.P.2 Aussagen über die Entwicklung des Arzneimittels erwartet. Dazu gehören selbstverständlich auch Angaben, warum die hier gemachten Aussagen als Nachweis dienen können. Betrachtet man den Zeitraum, über den ein Arzneimittel entwickelt wird, bis es schlussendlich als Produkt auf den Markt gebracht werden darf, so können mitunter bis zu sieben Jahre verstreichen. Wer erinnert sich nach dieser Zeit noch daran, warum die Spezifikation so lautet, wie sie vorliegt, warum das Verfahren so entwickelt wurde, wie es beantragt wird. Vor allen Dingen, es muss alles schwarz auf weiß belegt werden! Somit ist von der Quality Unit Augenmaß gefordert, das durch die Festlegung des Systems auf Grundlage des Annex 13 3 zum EU-GMP-Leitfaden erfolgen kann. Darüber hinaus hat die FDA eine Leitlinie (GMP for Phase I, Investigational Drugs; July 2008) herausgebracht, die sich mit der Umsetzungen der GMP-Anforderungen für Produkte der Klinischen Phase I beschäftigt. Als wichtige Elemente bzw. Aufgaben eines Qualitätsmanagementsystems im Stadium der Entwicklung haben sich herauskristallisiert: Risikomanagement Change Management Dokumentenmanagement Schulung Abweichungsmanagement Festlegung von Korrektur und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) Qualifizierung von Geräten Stabilitätsuntersuchungen am Produkt Festlegung von Spezifikationen (2) 3. Kapitel H.6.13 Anhang 13: Revision 1 Herstellung von klinischen Prüfpräparaten

3 Elemente eines QM-Systems Für alle vorgenannten Qualitätsmanagementelemente sollen von der Quality Unit Festlegungen getroffen und aufrechterhalten werden. Der Umfang und die Tiefe der einzelnen Qualitätsmanagementelemente hängen vom Produkt, dem Prozess aber auch dem jeweiligen Stand der Entwicklung ab. Die Forderung nach einem Qualitätsmanagementsystem als Begleitung im Produktlebenszyklus wirft die Frage auf, wann die GMP-Regelwerke zum ersten Mal mit in den Lebenszyklus einzubringen sind. Die Antwort könnte lauten: Sobald das Produkt eine Phase erreicht hat, die eine Reproduzierbarkeit der Ergebnisse fordert. Es leuchtet ein, dass das Qualitätsmanagementsystem für die Entwicklung eines biotechnologischen Produktes einen größeren Umfang besitzen muss als für die chemische 2-Stufen-Synthese eines Wirkstoffes. Im ersten Fall sind weitaus mehr Regelungen zu treffen, um alle Daten zu erfassen und zu überwachen als im letzten Fall. Somit ist es klar, dass der Beginn der Festlegungen sowie deren Umfang und Tiefe sehr stark vom Unternehmen und dem Produkt abhängen; allgemeingültige Ausführungen sind an dieser Stelle nicht möglich..1.2 Technologietransfer Die Phase des Technologietransfers betrifft einerseits neue Produkte vom Stadium der Entwicklung bis hin zur Produktion, aber auch bereits zugelassene Produkte, wenn diese zwischen verschiedenen Herstellungsstätten transferiert werden. Hierbei sind mindestens zwei Parteien die abgebende und die empfangende Herstellungsstätte involviert. Oftmals werden spezielle Aktivitäten, z.b. analytische Methodenentwicklung, auch auf weitere Parteien übertragen. In dieser Phase spielen die Weiterentwicklung von Produkt- und Prozesskenntnis und der damit verbundene Wissenstransfer eine wichtige Rolle. Die Anwendung von Methoden zur Überwachung der Prozessleistung und Produktqualität trägt wesentlich zur Erweiterung des Prozessverständnisses bei und schafft somit die Voraussetzung für die Validierung. Im Zuge eines Technologietransfers sind auch bei weitestgehender Übereinstimmung des Herstellungsweges und der verwendeten Ausrüstung immer wieder Anpassungen erforderlich, um den Prozess zu optimieren und letztendlich validierbar zu machen. Ein geeignetes Change Management System zur Bearbeitung und Dokumentation aller anfallenden Änderungen und Abweichungen sollte daher unbedingt implementiert werden. Die Erfassung und Bearbeitung aller hieraus anfallenden Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen in einem CAPA-System schließt auch hier den Kreislauf zwischen kontinuierlicher Verbesserung, Prozessverständnis und Wissenstransfer. Die im Zuge eines Technologietransfers anfallenden Aktivitäten können sowohl von firmeninternen Bereichen oder Abteilungen als auch von externen Unternehmen erbracht werden. In allen Fällen ist es notwendig, die Aktivitäten mit den verschiedenen Bereichen und Abteilungen zu koordinieren und im Zuge eines Projektmanagements (3)

4 1 Qualitätsmanagementsysteme kontinuierlich zu begleiten. Der Erfolg der übertragenen Arbeiten ist an vorher bestimmten Meilensteinen gezielt zu kommunizieren. Dabei sind alle wichtigen Ergebnisse und Informationen für die Umsetzung an die aufnehmende Abteilung zu übergeben. Der Prozess des Technologietransfers, besonders mit externen Partnern, ist in allen Fällen vertraglich zu regeln. Zusammen mit den allgemeinen, meist betriebswirtschaftlichen und rechtlichen Inhalten sind auch die notwendigen GMP-Regelungen mit einzubinden. Um die Anforderungen des Lebenszyklus-Modells auch in dieser Phase umzusetzen, müssen Vereinbarungen getroffen werden, um die Informationswege und -inhalte von und zum Vertragspartner zu regeln. Aus diesem Grunde sind immer wieder Kreisläufe einzuschließen, die ein Feedback aus den bisherigen Arbeiten und Ergebnissen aufgreifen und in die weitere Entwicklung des Produktes und Prozesses einspielen. Im Hinblick auf Aktivitäten, die die Optimierung von Prozessen und Methoden beinhalten, sollte ein Informationsaustausch in Form von regelmäßigen Projektsitzungen stattfinden. Zusammen mit dem Projektmanagement kann das Ergebnis eines Technologietransfers in einem Management Review bewertet werden. Mit zur Aufgabe des Managements sollte es gehören, dieses Systemelement am Ende des Jahres auf seinen Erfolg hin zu bewerten und eventuell weitere Maßnahmen für spätere Arbeiten dieser Art festzulegen. Ziel eines Qualitätsmanagementsystems in diesem Stadium muss es sein, alle notwendigen Informationen verlustfrei von einem Ort zum anderen zu übertragen. Aus diesem Grunde ist es notwendig, den Ablauf eines Technologietransfers in einer SOP festzulegen, so dass keine wichtigen oder wesentlichen Schritte vergessen werden oder Informationen verloren gehen..1.3 Produktion Zentrales Element im Qualitätsmanagementsystem für den Lebenszyklus eines Produktes ist der Prozess der reproduzierbaren und validen Herstellung des registrierten und spezifizierten Produktes. In diesem Stadium greifen alle Elemente des Qualitätsmanagementsystems, die in den folgenden Kapiteln beschrieben werden, in der festgelegten und regulatorisch geforderten Tiefe und unterliegen der internen Überwachung durch die Quality Unit. Erklärtes Ziel eines Qualitätsmanagementsystems in der Phase der Produktion ist die Einhaltung aller Vorgaben aus dem EU-GMP-Leitfaden. Dies betrifft aus Sicht der ICH-Leitlinie Q10 insbesondere folgende Aspekte: reproduzierbare Herstellung des Produktes in der geforderten Qualität angemessene Leistungsfähigkeit des Herstellprozesses Eignung der angewandten Kontroll- und Steuerungsmethoden Identifikation und Bewertung von Verbesserungsmöglichkeiten kontinuierliche Erweiterung des Prozessverständnisses (4)

5 Elemente eines QM-Systems Um sicherzustellen, dass sich sowohl die Herstellungsprozesse als auch die resultierende Produktqualität in einem Zustand der Kontrolle befinden, ist ein gut durchdachtes System zur Überwachung von Prozessleistung und Produktqualität zu implementieren. Dies umfasst die Anwendung von Risikomanagement, die Verfügbarkeit geeigneter Analysenmethoden, die statistische Auswertung von Daten, aber auch die Auswertung aller internen und externen Rückmeldungen zur Produktqualität, wie z.b. Abweichungen, Reklamationen, Rückrufe, Inspektionsberichte u.a. Alle hieraus resultierenden Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen sind durch das CAPA-System zu erfassen. Die Umsetzung und Wirksamkeit der Maßnahmen ist zu überprüfen. In der Phase der Produktion ist auch ein formales Änderungskontrollsystem zwingend erforderlich. Die Quality Unit hat hierbei die Aufgabe, eine wissenschaftlich begründete und risikobasierte Beurteilung der Änderungen sicherzustellen..1.4 Einstellung der Produktion Auch nach der Einstellung der Produktion und dem Erlöschen der Zulassung sind noch einige Qualitätsmanagementelemente aufrechtzuerhalten. Neben dem Abschluss der laufenden Stabilitätsstudien ist es auch notwendig, Rückmeldungen vom Markt, z.b. Reklamationen zu bearbeiten. Hinzu kommen als wichtige Punkte die Archivierung der Herstelldokumentation und die Verwaltung der Rückstellmuster. Da jedes Produkt eine festgelegte Laufzeit hat, ist dafür zu sorgen, dass eventuelle Fragen vom Markt über noch dort befindliche Arzneimittel beantwortet werden können. Besonders im Pharmakovigilanzsystem ist für die Beantwortung aufkommender Fragen ausreichendes Informationsmaterial vorzuhalten. Dies setzt sich aus der vollständigen Dokumentation des Produktes in Verbindung mit den Rückstellmustern zusammen. Zusammenfassung Die ICH-Leitlinie Q10 sieht die Etablierung eines Qualitätsmanagementsystems entlang des Produktlebenszyklus vor. Beginnend bei der Entwicklung neuer Produkte und Prozesse über den Transfer von Wissen und Produkt und die Phase der kommerziellen Herstellung bis hin zur Einstellung des Produktes sind die einzelnen Elemente des Qualitätsmanagementsystems in unterschiedlicher Tiefe und Ausprägung bereitzustellen. (5)

6 1 Qualitätsmanagementsysteme.2 Überwachung von Prozessleistung und Produktqualität Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen: Was versteht die ICH-Leitlinie Q10 unter diesem Qualitätssystem? Welche Methoden zur Überwachung von Prozessleistung und Produktqualität können diesem Qualitätssystem zugeordnet werden? Die Überwachung von Prozessen und die Überprüfung der Produktqualität sind grundlegende GMP-Anforderungen, die in jedem Pharmaunternehmen fest etabliert sind. Hierzu zählen eine Reihe von Abläufen und Prozessen, die als Elemente eines Qualitätsmanagementsystems angesehen werden können, da sie letztendlich der Sicherstellung der Produktqualität dienen. Die ICH führt in der Qualitätsmanagement-Leitlinie Q10 die Überwachung der Prozessleistung und Produktqualität als eigenes Element eines Qualitätsmanagementsystems an. Was ist darunter zu verstehen und wie wirkt sich diese Anforderung auf die bestehende Systemlandschaft aus? Hierzu soll zunächst dargelegt werden, was die ICH-Leitlinie unter diesem Oberbegriff versteht..2.1 Anforderungen der ICH-Leitlinie Q10 Die Zielsetzung dieses Systems beinhaltet nichts Neues: es soll sicherstellen, dass die angewendeten Herstellprozesse und Kontrollmethoden dauerhaft zur Erzielung der gewünschten Produktqualität geeignet sind, und es soll Verbesserungsmöglichkeiten identifizieren. Um diesen kontrollierten Zustand zu erreichen, soll das System folgende Anforderungen erfüllen: Einsatz von Qualitätsrisikomanagement zur Festlegung der Kontrollstrategie Die Risikoanalyse soll folgende Aspekte berücksichtigen: Materialeigenschaften von Wirk- und Hilfsstoffen Betriebsbedingungen von Anlagen und Ausrüstungen Inprozesskontrollen Freigabespezifikationen Analysenmethoden Häufigkeit der Kontrolle bzw. Überprüfung Die Kontrollstrategie sollte eine zeitnahe Weitergabe von Informationen und die Einleitung von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen ermöglichen. Datenerfassung Als Ergebnis der Risikoanalyse werden kritische Parameter (Einflussgrößen) und kritische Qualitätsmerkmale (beeinflusste Produkteigenschaften) identifiziert. Um diese zu kontrollieren und zu analysieren, müssen geeignete Messmethoden und (6)

7 Elemente eines QM-Systems Analyseverfahren zur Verfügung stehen. Dies beinhaltet auch geeignete Systeme für das Datenmanagement und die statistische Auswertung der Daten. Datenanalyse Die in der Kontrollstrategie festgelegten kritischen Parameter und Qualitätsmerkmale müssen fortlaufend analysiert werden, um sicherzustellen, dass der Prozess sich im kontrollierten Bereich befindet. Verbesserung der Prozessstabilität Die statistische Auswertung der erfassten Daten liefert eine Aussage über die Schwankungsbreite der gemessenen Werte. Um den Prozess zu verbessern und zu stabilisieren, muss zunächst die Ursache der Schwankung ermittelt werden, um dann geeignete Maßnahmen zu deren Verringerung oder Kontrolle einzuleiten. Rückmeldungen zur Produktqualität Die Überwachung der Produktqualität umfasst auch alle Arten interner und externer Rückmeldungen, wie z.b. Beanstandungen und Rückrufe, zurückgewiesene Chargen, Abweichungen, sowie Mängellisten von Audits und Inspektionen. Prozessverständnis Alle angewendeten Methoden sollen dazu dienen, das Prozessverständnis zu verbessern, den Design Space (soweit vorhanden) zu erweitern, und damit neue Vorgehensweisen der Prozessvalidierung zu ermöglichen..2.2 Umsetzung in die Praxis Das in der ICH-Leitlinie Q10 vorgestellte Qualitätssystem Überwachung von Prozessleistung und Produktqualität stellt aus Sicht des Autors kein völlig neues Element dar, sondern fasst vielmehr bereits vorhandene Systemelemente unter einem neuen Blickwinkel bzw. mit einer übergeordneten Zielsetzung zusammen. Welche Systemelemente dies im Einzelnen sein können, ist nachfolgend beschrieben. Es handelt sich hierbei um einen Interpretationsvorschlag des Autors, da bislang noch keine Erfahrungen aus der Praxis vorliegen. Überwachung der Prozessleistung Ausgangspunkt ist hier wie auch in vielen anderen Aspekten des Qualitätsmanagements eine solide Risikoanalyse, die die Identifizierung kritischer Parameter und Qualitätsmerkmale erst ermöglicht und damit das Prozessverständnis vertieft. Die Einbindung von Risikoanalysen in den Qualitätsmanagementprozess ist per se nicht neu, aber unbestritten sinnvoll und zweckmäßig (siehe Kapitel.8 Risikomanagement). Steht erst einmal fest, welche Messgrößen überwacht und analysiert werden müssen, gilt es, hierfür geeignete Verfahren zu implementieren. Hier ist zum einen sicherlich die klassische Inprozess-Kontrolle ein wichtiger Datenlieferant. Im Sinne einer umfassenden Qualitätsbewertung und -steuerung genügt es jedoch nicht, (7)

8 1 Qualitätsmanagementsysteme die gewonnenen Daten nur für eine chargenbezogene Ja-Nein-Entscheidung zu verwenden. Vielmehr sollten die Daten chargenübergreifend erfasst und statistisch ausgewertet werden, um die Schwankungsbreite des Prozesses und die Datenlage innerhalb der Spezifikation beurteilen zu können. Diese Betrachtungsweise führt uns zur statistischen Prozesskontrolle. Sind die statistischen Merkmale bekannt, geht es im nächsten Schritt daran, die Ursachen für unerwünschte Schwankungen zu erkennen und die Schwankungsbreite zu verringern. Eine solche Vorgehensweise ist typisch für Six-Sigma-Projekte. Die Six-Sigma-Methodik wird zu den Qualitätswerkzeugen (quality tools) gezählt. Überwachung der Produktqualität Hier zählt die ICH-Leitlinie eine Reihe altbekannter Qualitätssysteme auf, deren gemeinsames Ziel die Bewertung der Produktqualität ist: Beanstandungen und Rückrufe Zurückgewiesene Chargen Abweichungen Audits und Behördeninspektionen Als weitere Elemente wären hier sicher auch die Selbstinspektion und der Product Quality Review einzuordnen, auch wenn diese in der ICH-Leitlinie nicht explizit genannt werden. Wie die Sichtweise der ICH in der Praxis aufgenommen und organisatorisch umgesetzt wird, lässt sich derzeit noch nicht sagen. Richtungsweisend ist in diesem Zusammenhang sicherlich die ganzheitliche Betrachtungsweise der ICH-Leitlinie, die das Zusammenspiel verschiedener Elemente zur Erreichung einer übergeordneten Zielsetzung unterstreicht. (8)