Psychotherapie und Psychopharmakotherapie Teil 2 Depression und Antidepressiva

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1 Psychotherapie und Psychopharmakotherapie Teil 2 Depression und Antidepressiva Harald J. Freyberger Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Greifswald am HELIOS Hanseklinikum Stralsund

2 Inhalt 1. Formen, Schweregradindikatoren und Depressionsmodelle 2. Studien zu Kombinationsbehandlungen 3. Depression als Geflecht von neurobiologischen und psychosozialen Aspekte 4. Depression und Schlaganfall 5. Antidepressiva

3 Eine Frage Würden Sie selbst im Falle einer manifesten depressiven Erkrankung... - Antidepressiva einnehmen (ja/nein) - sich einer Verhaltenstherapie unterziehen (ja/nein) - sich einer psychodynamischen Psychotherapie unterziehem (ja/nein) - eine Kombinationsbehandlung realisieren (ja/nein)

4 Formen der Depression 1. Normale Reaktion auf ein depressions-induzierendes Ereignisse/subsyndromale Störungen 2. Anpassungsstörung (max. 2 Jahre) 3. Depressive Episode 4. Rezidivierende depressive Störung (Dysthymia) 5. Anhaltende depressive Störung 6. Bipolare affektive Störung 7. Saisonal affective disorder 9. sog. Doppeldepression Diagnostische Präzision naturalistisch: - Psychiater und Psychotherapeuten.50 - Hausärzte.31 - Komplikationen.19

5 Schweregradbestimmung 1. Leicht/mittelgradig/schwer nach Anzahl der Symptome 2. Mit/ohne psychotische Symptome 3. Dauer: 14 Tage - 6 Monate 4. Mit/ohne somatischem Syndrom: - Früherwachen - Morgentief - mangelnde Reagibilität - Gewichtsverlust

6 Schweregradparameter Suzidalität und somatische Komorbidität 1. Frauen unternehmen häufiger Suizidversuche, Männer Suizide 2. Assoziation mit Alter, Alleinleben, Grad der körperlichen und kognitiven Behinderung 3. Risikoaspekte: Einengung, sog. Signale, suizidale Vorgeschichte, Bindungsfähigkeit 4. Eine verbale Intervention senkt das Suizidrisiko hochsignifikant Jahres Mortalität durch Suizide bei wenigstens 10-15% mit analog zu veraschlagendem Anteil von sekundären Stressphänomenen und metabolischem Syndrom (Lebenzeitreduktion bei chron. Verläufen: Jahre)

7 - eine spezifische Psychopharmakotherapie gibt es nicht - Psychopharmakotherapie > Niedrig- bis mittelpotente Neuroleptika > Benzodiazepine (Cave! Suchtpotential) > Antidepressiva > Lithium - Ziel: Reduktion von Handlungsdruck, Sedation, Anxiolyse, Schlafförderung, emotionale Distanzierung - Einleitung der Psychopharmakotherapie der Grundkrankheit - Probleme der Therapie: > Toxizität (z. B. TZA versus SSRI) > Fehlende Sedierung (z. B. SSRI) > Kleine Packungsgrößen > Nebenwirkungen von Neuroleptika (z. B. Akathisie suizidfördernd)

8 Kombinationsbehandlung bei depressiven Störungen Monotherapie allein: Response 50-60% mit Abschwächung der Effekte im Langzeitverlauf - Komplexes Konstrukt neurobiologischer und psychosozialer Bedingungsfaktoren - Restsymptome und verzögertes Ansprechen = höheres Rückfallrisiko - primäre symptomatologische Besserung, dann Psychotherapie zur Behandlung der auslösenden, aufrechterhaltenden und rezidivfördernden Faktoren? - Ergebnisse der Studien sind in Abhängigkeit von Stichprobenselektion und Schweregrad inkonsistent

9 Unipolare Depression Akutbehandlung Hollon et al. (1992): 107 in 3 Behandlungsarmen (Imipramin mg. vs. KBT vs. Kombination) über 12 Wochen, 20 Therapiesitzungen: - keine Überlegenheit einer Behandlungsbedingung

10 Unipolare Depression Akutbehandlung Hautzinger et al. (1996): 191 in 3 Behandlungsarmen (Amitryptilin vs. KBT vs. Kombination) über 8 Wochen: - Dosierung von 24 Therapiesitzungen - Verbesserung in allen 3 Behandlungsarmen - Therapieabbrüche: Kombination < Psychotherapie < Pharmakotherapie - keine Unterschiede in den Behandlungsarmen - kaum Unterschiede zwischen ambulanten und stationären Patienten - 12-Monatskatamnese: eindeutige Unterlegenheit der monotherapeutischen psychopharmakologischen Behandlungsbedingung (51% vs. 49% vs. 33% Response)

11 Unipolare Depression Akutbehandlung Mynors-Wallis et al. (2000): 151 in 3 Behandlungsarmen (Fluvoxamin/Paroxetin vs. Problemlösetraining vs. Kombination) über 12 Wochen bei 6 Interventionen: - Verbesserung in allen 3 Behandlungsarmen - keine Unterschiede in den Behandlungsarmen - 52-Wochen-Katamnese: keine Unterschied

12 Unipolare Depression Akutbehandlung Burnand et al. (2002): 74 Patienten in 2 Behandlungsarmen (Clomipramin vs. psychodynamische Psychotherapie und Clomipramin) über 10 Wochen: - stärkere Remission in der Kombinationsbehandlung bei guter Remission in der Pharmakotherapie - Arbeitsfähigkeit in der Kombinationsbehandlung stabiler - Endpunkt Kombinationsbehandlung: geringere Hospitalisierungsrate, kürzere Krankenhausbehandlungen

13 Unipolare Depression Akutbehandlung De Jonghe et al. (2004): 106 Patienten psychodynamische Psychotherapie und 85 Patienten mit Kombinationsbehandlung Venlafaxin (+ SSRI, Trizyklika, Lithium) über 24 Wochen: - Dosierung 16 Sitzungen über 6 Monate - Abbruchquote: Kombinationsbehandlung < Psychotherapie < Pharmakotherapie - Alle Patienten signifikante Verbesserungen - Nur in der Selbstbeurteilung (SCL-90) Vorteil der Kombinationsbehandlung - höhere Akzeptanz der psychotherapeutischen gegenüber der Kombinationsbehandlung (Therapeuteneffekt?)

14 Unipolare Depression Akutbehandlung Keller et al. (2000): 681 Patienten mit chronischer Depression: Nefadozon vs. kognitiv-interpersonelle Therapie vs. Kombination über Wochen: - Responserate Kombination: 73%, Nefadozon und Psychotherapie: 48% - im HAM-D-Kriterium > 8 noch deutlicherer Effekt

15 Unipolare Depression Akutbehandlung Thase et al. (1997): Rohdatenanalyse von 6 kontrollierten Studien: - die Kombination bei Patienten mit ausgeprägter Depression ist effektiver als die Einzelbehandlung - 16 Wochen KBT oder IPT allein (n = 243) oder Zusatzmedikation mit Imipramin, Amitryptilin - bei schwer depressiven Patienten zeigt sich der Effekt, bei leichten nicht - schwer depressive Patienten remittieren schneller

16 Unipolare Depression Rezidivprophylaxe Frank et al. (1990): 3 Jahreszeitraum mit 5-armigem Design bei 180 Hochrisikopatienten (3 Episoden in der Vorgeschichte): vs. 82 Wochen Rezidivfreiheitseffekt für IPT + Pharmakotherapie - clinical management irrelevant

17 Unipolare Depression Rezidivprophylaxe Reynolds et al. (1999): 107 Patienten Nortriptilin vs. IPT vs. Kombination (> 59 Jahre mit Vorgeschichte zumindest 1 Episode); 3 Jahre mit absteigendem Vorgehen ( Erhaltungstherapie ): vs. 82 Wochen Rezidivfreiheitseffekt für IPT + Pharmakotherapie - Kombination eindeutig überlegen - über 70jährige Patienten profitieren am besten

18 Unipolare Depression Rezidivprophylaxe Paykel et al. (1999): Add on: Medikation und clinical management allein vs. + KBT über 68 Wochen bei chronischer Depression - Kombinationsbedingung effektiver (47 vs. 29% Rückfälle) - Remissiosrate 24 vs. 11% unter der Kombinationsbedingung besser, katamnestisch bestätigt

19 Unipolare Depression Metaanalysen Comte et al. (1986): leichte Überlegenheit der Kombinationsbehandllung Robinson et al. (1990) und Gaffan et al. (1999): keine Bestätigung Pamplona et al. (2004): Bessere Wirksamkeit der Kombinationstherapie, geringere drop-out-raten bei längeren Behandlungsverläufen > 12 Wochen

20 Schlussfolgerungen 1. Schmale Datenlage 2. Keine negativen Effekte der Kombinationsbehandlung 3. Effekte werden insbesondere bei den schwer, rezidivierend und chronisch Erkrankten sowie bei älteren Patienten nachgewiesen 4. Geringere Ablehnung, höhere Akzeptanz, kürzere Zeit bis zur Remission, geringere Abbruchquoten, bessere Arbeitsfähigkeit 5. Vollkommen unklar ist, was nach Ende der Psychotherapie passiert (Objektverlust?) und ob der Substanz ein Ersatzobjektcharakter zukommt

21 Pro Kombinationsbehandlung 1. Jeder Patient erhält ein Optimum an Unterstützung hinsichtlich Symptomreduktion und Verbesserung des Funktionsniveaus 2. Kombinierte Behandlung kann die Wahrscheinlichkeit einer Response erhöhen. Der Patientenanteil, der profitiert, steigt. 3. Die kombinierte Behandlung ermöglicht eine breitere Response. 4. Durch eine Kombination wird die Akzeptanz bei jeder einzelnen Therapie erhöht.

22 Depression - Restsymptome verursachen höheres Rückfallrisiko P atienten mit Restsymptomen 3 Rückfallrate (%) 76 % 3 25 % 3 94 % der Patienten mit körperlichen Beschwerden 6 Patienten % der ohne körperliche Beschwerden Restsymptome Remission 1 Keller MB, et al JAMA. 1984;252(6): Cornwall PL, Scott J.Acta Psychiatr Scand. 1997;95(4): Paykel et al., Psychol Med. 1995;25:

23 Gene-Environment-Interaction (SLC6A4) F=6.6; df=3; 671; p<0.001 Grabe HJ et al. (Molecular Psychiatry, 2005)

24 Depression nach Schlaganfall Definition: Depressives Syndrom, das 4 6 Wochen nach dem Schlaganfall auftritt Differentialdiagnosen: Demenz, Affektlabilität Angststörungen Synonym:! poststroke depression (PSD) C.D. Friedrich: Selbstbildnis (1810)

25 Epidemiologie Major D. Minor D. Gesamt 4 Wochen 6 27% 1 40% 47 50% 3 Monate 9 31% 14 44% 28 53% 1 Jahr 11 38% 13 29% 11 67% 7 Jahre 6% 13% 19% Fazit: PSD ist häufig und verläuft chronisch!

26 Sozialer Raum und Gehirn (i) Cerebrale Plastizität: Fähigkeit des Gehirns, seine eigene Struktur und Organisation den veränderten biologischen Grundlagen (hier: Schlaganfall) und Anforderungen (z.b. Lernen) anzupassen. Vielzahl neurobiologischer Mechanismen: - Redundanz Unmasking - Sprouting, synaptische Mechanismen Hohe Bedeutung der enriched environment!!

27 Sozialer Raum und Gehirn (ii) Standardbedingung Positive Effekte auf:! Motorik! Verhalten! Kognition (z.b. Lernen) Enriched environment Morphologie: - Neuronendichte - Komplexität synaptischer Verzweigungen - Transmitterkonz.

28 1950er 1960er 1970er 1980er 1990er 2000er Phenelzin Isocarboxazid Tranylcypromin Imipramin Clomipramin Nortriptylin Maprotilin Fluoxetin Sertralin Paroxetin Nefazodon Mirtazapin Venlafaxin Escitalopram Duloxetin Amitriptylin Fluvoxamin Reboxetin Desipramin Citalopram Bupropion

29 1. Antidepressiva bewirken eine Normalisierung des überaktiven Stresshormonsystems (Kortisol-System) 2. Förderung der Neurogenese im Hippocampus bei Veränderungen des Hippocampus durch enthemmte Cortisolproduktion und damit assoziierten Gedächtnisstörungen

30 > validierter Fragebogen mit 17 Items > vom Arzt auszufüllen anhand eines strukturierten Interviews > Gesamtpunktzahl: 0-52

31 1. Depressive Verstimmung (0-4 P) 2. Schuldgefühle (0-4 P) 3. Selbstmordgedanken (0-4 P) 4. Einschlafstörungen (0-2 P) Somatisch 5. Durchschlafstörungen (0-2 P) 32 % 6. Frühes Erwachen (0-2 P) 7. Arbeit und andere Tätigkeiten (0-4 P) 8. Verlangsamung (0-4 P) 9. Agitiertheit (0-4 P) 10. Angst (psychische Symptome) (0-4 P) 11. Angst (somatische Symptome) (0-4 P) 12. Somatische Symptome (gastrointestinal) (0-2 P) 13. Allgemeine somatische Symptome (0-2 P) 14. Den Genitaltrakt betreffende Symptome (0-2 P) 15. Hypochondrie (0-4 P) 16. Gewichtsverlust (0-2 P) 17. Krankheitseinsicht (0-2 P) Psychisch 68 %

32 HAMD 17 Punktzahl 15 7 Depression 1 Response/Partial Response 50% Reduktion bezogen auf den HAMD Ausgangswert oder HAMD 15 1 Remission: HAMD Wert geringeres Rückfallrisiko 2 - verbesserte körperliche und soziale Funktionen 3 1 Frank et al Arch Gen Psychiaty 48: Judd et al. 1998;50: J Affect Disord. 3 Paykel et al. Psychol Med. 1995;25:

33 > Blockade der Noradrenalinaufnahme (Hemmung des NA-Transporters) > Blockade der Serotoninaufnahme (Hemmung des 5-HT-Transporters) > Blockade von Serotonin-2-Rezeptoren > Blockade von präsynaptischen α2-adrenorezeptoren > Hemmung des Enzyms Monoaminoxidase (besonders MAO-A) > Blockade der Dopaminaufnahme (Hemmung des DA-Transporters)

34 > Trizyklische und Tetrazyklische Antidepressiva > Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren, RIMA) > Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) > Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) > Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) > Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI)

35 Hemmung der Wiederaufnahme: > Serotonin > Noradrenalin Antagonismus an zentralen Rezeptoren: > Histaminerge Rezeptoren > Muscarinerge Rezeptoren > α1-rezeptoren > α2-rezeptoren > 5-HT2-Rezeptoren

36 Amitriptylin! TMD 300 mg Saroten Clomipramin! TMD 225 mg Anafranil Doxepin! TMD 300 mg Aponal Imipramin! TMD 300 mg Tofranil Trimipramin! TMD 400 mg Stangyl Maprotilin" TMD 150 mg Deprilept Mianserin" TMD 180 mg Tolvin 1.. TZA; 2.. Tetrazyklisches Antidepressivum

37 Rezeptortyp mach Histamin-1 Serotonin-2 Dopamin-2 α1-adrenerg Nebenwirkungen bei Rezeptorantagonismus Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Delir Müdigkeit, Sedation, Gewichtszunahme, Verwirrtheit Gewichtszunahme, Anxiolyse, Sedation Prolaktinanstieg, Libidoverlust, EPMS Orthostatische Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit, reflektorische Tachykardie

38 Zentrale anticholinerge Symptome: > agitierte Verlaufsform mit deliranter Symptomatik oder > sedative Verlaufsform mit Somnolenz bzw. Koma Periphere anticholinerge Symptome: > trockene Haut- und Schleimhäute, Hyperthermie > Mydriasis > Harnverhalt, Obstipation (Cave: paralytischer Ileus) > tachykarde Herzrhythmusstörungen Therapie: > Medikation absetzen, ggf. 2 4 mg Physostigmin i.m.

39 Hemmung der Rückaufnahme Serotonin 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 Noradrenalin Nebenwirkungen Zu Behandlungsbeginn: Appetitminderung, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, Agitiertheit; Längerfristig: sexuelle Funktionsstörungen Ängstlichkeit, Agitiertheit, sexuelle Funktionsstörungen Appetitminderung, Reizbarkeit Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen Tremor, Tachykardie, Unruhe, Kopfschmerzen, Miktionsstörungen, Schwitzen, Mundtrockenheit

40 Verlangsamung der Erregungsleitung (AV-Überleitung und His- Purkinje-System) > Ursache ist die chinidinartige Wirkung der TZA mit Blockade des Na- Kanals mit membranstabilisierender Wirkung > Grundsätzlich gilt eine QTc-Verlängerung als Risikofaktor Allergische Exantheme Generalisierte zerebrale Krampfanfälle oder Myoklonien Leukozytopenien / Agranulozytose sehr selten

42 Moclobemid (Aurorix ) Pharmakologie > Pharmakodynamik: > Kurzwirksame selekktive Hemmung der Monoaminoxidase Typ A > Abklingen der Hemmung nach 24 Stunden > Keine Rückaufnahmehemmung biogener Amine > Keine Interaktionen mit Rezeptoren der Neurotransmitter > Pharmakokinetik: > Extensive und komplexe Metabolisierung > Tyraminarme Diät nicht mehr erforderlich > Keine Karenzzeit bei Gabe von TZA oder operativen Eingriffen > Kürzere Karenzzeit bei Gabe von SSRI

43 Moclobemid: Klinik > Dosierung: > 2 3 Einzeldosen a 150 mg > TMD 600 mg > Indikationen: > Depressive Syndrome > Soziale Phobie > Nebenwirkungen: > Gelegentlich Schlafstörungen, leichte Übelkeit > Keine sexuellen Funktionsstörungen > Keine Hinweise auf kardiotoxische Wirkung

45 > Wirkungsmechanismus klinische Wirkung > Nebenwirkungen > Pharmakologische Aspekte > Spezifität/Selektivität, Chiralität > Pharmakokinetik, insbesondere Wechselwirkungen

46 > Fluoxetin und Serotonin-2C-Stimulation > Fluvoxamin und Sigma-Eigenschaften > Paroxetin und anticholinerge Eigenschaften > Sertralin und dopaminerge Stimulation > Citalopram und Selektivität

47 > Möglicher Gewichtsverlust oder weniger Gewichtszunahme > Mögliche erhöhte Effektivität bei Bulimie und anderen Essstörungen > Mögliche Überstimulierung mancher Patienten > Möglicherweise schwieriger zu titrieren bei Panikstörungen, sozialer Phobie und PTSD durch Aktivierung und angsterzeugende Eigenschaften bei manchen Patienten

48 > mögliche angstlösende Wirkung > mögliche antipsychotische Wirkung > möglicherweise vermehrte gastro-intestinale Nebenwirkungen

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50 > möglicherweise gute Verträglichkeit bei ängstlichen Patienten, reduziert Angst wahrscheinlich vor der verzögert einsetzenden SSRI-Wirkung > kann den Schlaf am Anfang der Therapie verbessern > könnte schlechter von älteren Personen mit kognitiven Problemen oder Alzheimer vertragen werden > kann leichte anticholinerge Nebenwirkungen, wie Verstopfung, Mundtrockenheit, Sedierung, verursachen > kann mehr sexuelle Dysfunktionen (v.a. erektile Dysfunktion), mehr Gewichtszunahme und mehrere Absetzprobleme verursachen

51 > mögliche Steigerung der kognitiven Leistung > geringere Prolaktinausschüttung > möglicherweise geringere Gewichtszunahme > möglicherweise zu aktivierend bei manchen Patienten, daher vorsichtige Titration bei Patienten mit Angststörungen notwendig

52 > vorhersehbare therapeutische Effekte und Nebenwirkungen basieren allein auf serotonergen Mechanismen > wahrscheinlich weniger Aktivierung und weniger Sedierung als bei SSRIs mit sekundären Wirkungen > wahrscheinlich schnellerer Wirkungseintritt durch Fehlen von Nebenwirkungen, erlaubt schnellere Titration > gute Compliance von Anfang an möglich, wenn die serotonergen Nebenwirkungen minimal sind

53 SSRI HWZ PEB CYP 450 CYP 450 (I) Fluoxetin 7-14 Tage 95 % 2D6 (3A4 2C19) 2D6 (2C19) Fluvoxamin 20 h 77 % 1A2 1A2 3A4 2C19 Paroxetin 16 h 95 % 2D6 2D6 Sertralin 26 h 98 % 2D6 3A4 (2D6) Citalopram 33 h 80 % 2C19 (2D6) (2D6)

54 Fluoxetin Paroxetin Fluvoxamin Citalopram Sertralin 20 (bis 80 mg) 20 (bis 60 mg) (bis 300 mg) 20 (bis 60 mg) 50 (bis 200 mg)

55 > Gemeinsamkeit aller SSRI ist die Wiederaufnahmehemmung für Serotonin > Alle SSRIs haben verschiedene sekundäre pharmakologische Eigenschaften > Erklärung: Warum manche Patienten besser auf den einen SSRI ansprechen oder einen besser vertragen als einen anderen SSRI > Schlussfolgerung: SSRIs sind fünf unterschiedliche Substanzen einer therapeutischen Klasse

57 Pharmakodynamik: > Selektiver Hemmstoff der Noradrenalinrückaufnahme > Kein direkter Effekt an β1-adrenergen und muskarinergen Acetylcholinrezeptoren > Vegetative Nebenwirkungen meist als sympathomimetische Effekte der NA-Rückaufnahmehemmung Pharmakokinetik: > Plasmaeiweißbindung > 90 % > Metabolisierung überwiegend über Cytochrom P 450 3A4 > Geringes Interaktionspotential

58 Dosierung: > 2 x 2 mg / d über 3 Tage, dann Erhöhung auf 2 x 4 mg / d > TMD 12 mg Indikationen: > Depression > Gute Erfahrungen als Komedikation bei Schizophrenie mit Minus-Symptomatik Nebenwirkungen: > Mundtrockenheit, > Obstipation, > Hypotonie, > Kopfschmerzen, > Vermehrtes Schwitzen, > Schlafstörungen

60 Pharmakodynamik: > Blockade von α2-autorezeptoren, α2-heterorezeptoren (präsyn.) > Blockade von 5-HT2-, 5HT3-Rezeptoren (postsyn.) > Histamin-Rezeptoren (postsyn.) > minimale bis keine Beeinflussung von 5-HT1A-, Muskarin-Rezeptoren Pharmakokinetik: > Plamaeiweißbindung: 85 % > Metabolisierung über Cytochrom P 450 2D6 und 3A4 > kaum Beeinflussung des Cytochrom P450-Systems

61 Dosierung: > mg/d > TMD 60 mg Indikationen: > Depressive Erkrankungen > Schwerpunkt, wenn zusätzlich Schlafstörungen Nebenwirkungen: > bei Kombination mit Diazepam oder Alkohol Störungen im Bereich kognitiver und motorischer Fähigkeiten > Sedierung, Benommenheit > Gewichtszunahme, Appetitzunahme > Mundtrockenheit

63 Pharmakodynamik: > starke Hemmung der 5-HT- und NA-Wiederaufnahmehemmung (Abhängigkeit von der Dosierung) > schwache DA-Wiederaufnahmehemmung > keine Affinität zu m-acetylcholin-, Histamin- und α1-adrenergen Rezeptoren Pharmakokinetik: > Plasmaeiweißbindung: 30 % > Metabolisierung erfolgt über Cytochrom P 450 2D6 > kaum Einfluss auf CYP 450 System (schwach 2C19)

64 Dosierung: > 1 2 x 75 mg/d > TMD: 450 mg Indikationen: > Depressive Erkrankungen, einschließlich Depressionen mit begleitenden Angstzuständen > Generalisierte Angststörung > Soziale Phobie > Hinweise zur Wirksamkeit bei Panikstörung > Erste Hinweise zur Wirksamkeit bei Zwangsstörung

65 Pharmakodynamik: > Ausgewogener Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und Noradrenalin > Keine klinisch relevante Affinität zu anderen Rezeptoren. Pharmakokinetik: > Halbwertzeit: ca. 12 h > Plasmaeiweißbindung: 96 % > Duloxetin wird über das Cytochrom P 450 1A2 und 2D6 metabolisiert > Mäßiger Inhibitor von CYP 2D6

66 > Duloxetin ist ein ausgewogener Serotonin und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer ohne klinisch relevante Affinität zu anderen Rezeptoren. > In klinischen Studien konnte die Wirksamkeit von Duloxetin (60mg/d) mit hohen Remissionsraten gezeigt werden. > Duloxetin ist effektiv in der Behandlung körperlicher Beschwerden, insbesondere Schmerzen im Rahmen der Depression.

67 > Bisherige Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Duloxetin bis zu einer Tagesdosis von 120 mg gut verträglich ist, z.b.: > gutes kardiovaskuläres Verträglichkeitsprofil; keine Veränderungen des QTc-Intervalls; > i.d.r. nicht sedierend; > keine klinisch relevante Gewichtszunahme. > Eine leichte bis moderate Übelkeit kann im Verlauf der ersten Behandlungswoche auftreten.

68 - In der Regel gilt für alle Antidepressiva: - drop-out ca % in den ersten 3 Wochen - Response ca % z.t. in der ersten Woche (aber nicht immer Vollremission!) - ca. 1/3 der Depressionen spricht auf eine 4-wöchige Therapie mit AD nicht an - Auswahl des Antidepressivums hängt vorrangig vom Nebenwirkungs-Spektrum ab - Empfohlen: gestuftes Vorgehen unter Therapiekontrolle (z.b. HAMD)

69 Als klinisch-pragmatische Definition von Therapieresistenz gilt fehlende Response auf wenigstens 2/3 Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkungsschwerpunkten bei ausreichender Dosierung und Therapiedauer (mindestens 150 mg eines Trizyklikums über 4 6 Wochen) (Möller 1997)

70 - Ziel: Spiegel von 0,6 0,8 mmol/l (bei älteren Patienten 0,4 0,6 mmol/l) - Einstellung: - 2 x 1 Hypnorex retard (2 x 10,8 mmol/l) - Spiegelbestimmung nach 48 Std. = 2/3 des Fließgleichgewichts (bei älteren Patienten ½ Dosis) - Wirkungseintritt in der Regel nach 1 2 Wochen