Planung und Organisation Klinischer Studien

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1 Planung und Organisation Klinischer Studien Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010 1

2 Medizinprodukte Immer sicher? Alles bekannt? Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617 Dtsch SP Luntz, Arztebl KKS Heidelberg, 2008; 105(30): FMPR A-1592 Klinische Studien Ziel: Anerkennung neuer Therapieoptionen Sicherheit, Wirksamkeit Erstattungsfähigkeit Voraussetzung: gute, aussagekräftige klinische Studien hohe Relevanz valide Daten (inter-)nationale Akzeptanz 2

3 Evidence-Level der Therapien Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs 1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval) 1c All or none 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies 2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) 2c Outcomes Research; Ecological studies 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual Case-Control-Study 4 Case series (and poor quality cohort and case-control studies 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or first principles Level 1a 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b Evidence-Level der Therapien Therapy/Prevention, Aetiology/Harm Evidence based Systematic Review (with homogeneity) of RCTs Individual RCT (with narrow Confidence Interval) All or none Systematic review (with homogeneity) of cohort studies Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) Outcomes Research; Ecological studies Systematic review (with homogeneity) of case-control studies Individual Case-Control-Study 4 Case series (and poor quality cohort and case-control studies 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or first principles Eminence based 3

4 Ethik & Recht Ethische Grundsätze (z.b. Deklaration von Helsinki) Gesetze & Verordnungen Richt- & Leitlinien AMG/MPG EU-GCP ICH-GCP Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung... Berufsordnung der Ärzte Qualitätssicherung Norm DIN EN ISO Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit Medizinprodukten am Menschen Teil 1: Allgemeine Anforderungen Teil 2: Klinische Prüfpläne weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline FMPR

5 Grundprinzipien Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen Beobachtungsgleichheit Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen Behandlungsgleichheit Ausreichende Wiederholung Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse Prospektiv Kontrolliert Randomisiert Doppelblind Königsdisziplin 5

6 Prüfplan/ Studienprotokoll Detailierte Beschreibung von Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie einheitlich systematisch für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann. nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing nach DIN EN ISO Studienorganisation: Zeitbedarf Arbeitsaufwand Planung/ Vorbereitung Initiierung Durchführung Auswertung/ Studienende Teamzusammenstellung (Sponsor, CRO), Protokollerstellung, CRF- Design u. -Druck, Datenbankprogrammierung, Prüfarztrekrutierung u. Zentrumsbeurteilung/ Vorscreening, Investigator Meetings Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/ Training der Prüfzentren, DB- Pilotphase Studientreffen, Patienten- Screening u. Visits, Datenerhebung/- übertragung, On-site Monitoring, Query- Generierung/ -Beantwortung, Close-out visits Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/ Listings, Abschlussbericht, Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium 6

7 Zeitplan Studie zum Zahnersatz (MPG): Idee: Juni 1999 Prüfplan: Sponsor: März 2000 Ethikkommission: Amendment: Erster Patient: Ende Rekrutierung: Kontroll- / Vergleichstherapie Studientherapie zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept Plazebo als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das Plazebo selbst weitestgehend wirkungslos ist Standardtherapie die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist 7

8 Parallelgruppen-Design Jeder Patient erhält nur eine Behandlung die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht Gr I Behandlung A Randomisierung Gr II Behandlung B Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet Cross over Design Jeder Patient erhält in randomisierter Abfolge jede Behandlung alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht Gr I Periode I Periode II Periode III Behandlung A Behandlung B A Random Gr II Behandlung B Behandlung A B Wash out Wash out Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen 8

9 Klinischer Endpunkt Überlegenheit? Was? Wann? Wie? Wer? Relevanz? Eine gute Zielgröße ist... reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen valide: kein systematischer Fehler relevant: Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit 9

10 Abwägungen relevant Lebensqualität... Blutwerte reliabel schnell erhoben Tumorremission... Überlebenszeit relevant Messwert Knochendichte... Fraktur Ereignis Cave Surrogatparameter Beispiel CAST-Studie: Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre Arrythmien, aber 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe starben, versus 22 von 725 in Placebogruppe N Engl J Med Aug 10;321(6):

11 Ablaufplan Eingangskriterien erfüllt? 1. Alter 65 Jahre 2. Distale, geschlossene Radiusfraktur 23C1/2/3 3. Möglichkeit der operativen und nicht-operativen Behandlung 4. Kein Anhalt für Demenz (MMST >25 Punkte) 5. Einwilligung zur Studienteilnahme V1 Basisdokumentation R Ggf.: Überweisung von der Praxis in die Klinik Bsp. ORCHID Studie: UA-#: Gips versus OP Plattenosteosynthese V2 Prozedurendokumentation Komplikationen V3 1. Tag nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen Reposition und Gipsverband V2 Prozedurendokumentation Komplikationen V3 1. Tag nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen V4 2 Wo. nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen Revisionsbedarf? V4 2 Wo. nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen Revisionsbedarf? V5 3 Mon. nach Intervention Komplikationen + QoL + Funktion V5 3 Mon. nach Intervention Komplikationen + QoL + Funktion V6 1 Jahr nach Intervention V6 1 Jahr nach Intervention Konfirmatorische Analyse (ITT) Konfirmatorische Analyse (ITT) QoL + Funktion QoL + Funktion Selbständigkeit SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR Selbständigkeit Visitenplan Dokumentation Baseline Prozedur Tag 1 2 Wochen 3 Monate 1 Jahr V1 V2 V3 V4 V5 V6 Anamnese Körperliche Untersuchung Radiologische Diagnostik 1) MMST Komplikationen Short Form 36 (SF-36) 2) 3) Euro-QoL (EQ-5D) DASH Änderungen in den Lebensbedingungen (z.b. Pflegeheim-Aufnahme) 11

12 Sicherheit Aktivitäten zur Entdeckung, Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt Ziel: Verbesserung der Sicherheit durch Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken Verantwortlichkeiten Prüfzentrum Detailkenntnis des Protokolls incl. aller Unterlagen Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.) Organisation von Zeit, Raum, Logistik Einhaltung des Studienablaufs Information aller Schnittstellen zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF) laufendes Screening der Patienten 12

13 Rekrutierungszahlen DISPACT Trial Randomisierte Patienten Rekrutierung der DISPACT-Studie (06/2008) Gesamt: 267 Rekrutierungszahlen Amsterdam Berlin Charite Mitte Berlin Charite Virchow Berlin-Lichtenberg Bochum Dresden-Friedrichstadt Freiburg Gent Heidelberg Homburg Saar Köln-Merheim Ljubljana Mannheim Marburg München Großhadern Regensburg TU München Verona Würzburg Aktive Zentren

14 Qualitätssicherung vor Resektion Skalpell nach Resektion Stapler DISPACT Trial Besondere Schwierigkeiten Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar Verblindung kaum möglich häufig sehr langwierig hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte lange Nachbeobachtung Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc. FMPR

15 Zusammenfassung Definitionsphase: Planungsphase: Projektidee, Synopse Studienplanung Prüfplan, Medikament, Biometrie, Behörden Realisierungsphase: Abschlussphase: Klinische Durchführung mono- oder multizentrisch Auswertung, Bericht, Archivierung CRF, DM, Logistik Studienmaterial Projekt-Management, Finanz-Management Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik QS, Monitoring SAE-Meldung Audits, Inspektionen FMPR KKS - Fakultärer Auftrag Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte Optionales Dienstleistungsangebot Fakultätsintern und -extern Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken keine eigene akademische Profilierung FMPR

16 KKS Heidelberg Administration/ Finanzen/ PR Personal IT Pädiatrie-Modul (gemeinsam mit Universitätskinderklinik) Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit Chirurgischer Universitätsklinik) Wissenschaftl./ methodischer Studiensupport Biometrie Fortbildung Pharmakovigilanz QA/ Auditing Monitoring Studienassistenz DM FMPR Kontakt KKS Heidelberg Voßstr. 2/ Gebäude Heidelberg Tel.: / Fax: / FMPR