Struma = Vergößerung der Schilddrüse ( Kropf ) Struma: Häufigkeit in Deutschland* Schilddrüsen-Gewicht: Frauen: >18g, Männer >25g.

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1 Fortbildungsveranstaltung des Apothekerverbands Köln e.v., 29. Oktober 2018 Agenda Schilddrüsenfunktion, ihre Störungen und ihre Therapie T. Hohlfeld Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Struma: die häufigste Schilddrüsenerkrankung Synthese und Regulation der Schilddrüsenhormone Substitution mit Jodid und L-Thyroxin Arzneimittelinteraktionen von L-Tyroxin und Thyreostatika Autoimmun-Thyreopathien Schilddrüse und Schwangerschaft Struma = Vergößerung der Schilddrüse ( Kropf ) Struma: Häufigkeit in Deutschland* Schilddrüsen-Gewicht: Frauen: >18g, Männer >25g 50 Männer Frauen *) Mecklenburg-Vorpommern Häufigkeit in % Ursachen: Jodmangel (meist alimentär), Umweltgifte (Thiocyanat, Nitrate), Autoimmunerkrankungen (z.b. Hashimoto-T.), Medikamente (Lithium, Thyreostatika), Tumoren Alter in Jahren [Völzke et al., , SHIP-TREND-Studie]

2 Wenig Jod in der Nahrung Viel Multifaktorielle Pathogenese der Struma Strumigene Jodmangel Genetische Disposition, Alter Selen-, Zink-, Eisen- Mangel Schwangerschaft Proliferation H 2 O 2, DNA-Schädigung Rauchen Diffuse Struma Knotenstruma Täglicher Jodidbedarf (µg/tag) Struma: Komplikationen Säuglinge Kinder 1-9 Jahre Kinder > 10 Jahre Jugendliche, Erwachsene Schwangere Stillende 260 Symptome der manifesten oder latenten SD-Unterfunktion Müdigkeit Obstipation Bradykardie Gewicht Kälteunverträglichkeit Heiserkeit Menstruatiosstörungen Depression [Dt. Gesellschaft f. Endokrinologie] 5-10 Gramm pro Tag

3 Struma: Komplikationen Schilddrüsenhormone: Synthese Vorstufe Peroxidase Symptome der manifesten oder latenten SD-Unterfunktion Entwicklung heißer Knoten (Autonomie) Ungeregelte Produktion von Schilddrüsenhormon Entwicklung kalter Knoten Karzinomrisiko 4% aktiv inaktiv Trachea: Verdrängung, Kompression, Malazie Mikrostruktur 100µM Schilddrüsenhormone: Synthese Schilddrüsenhormone: Pharmakokinetik Pendrin I - T 4 (90 µg/tag) T 3 (8 µg/tag) Transport in Bindung an: TBG (60%) TBPA (30%) Albumin (10%) Thyreozyt Frei: ft 4 : 0,5 ft 3 : 5 NIS T 4 Resorption BV 50% Darm T 4 HWZ = 7 Tage 5'-Deiodase T 3 HWZ = 2 Tage (Leber) inaktive Metaboliten (Glukuronide) Biologisch aktiv

4 Schilddrüsenhormone: Regulation Struma: Substitutionstherapie Iodid Kaliumjodid-Tabletten oder jodiertes Kochsalz Säuglinge u. Kinder*: Erwachsene*: Schwangerschaft/Stillzeit: *) alimentärer Mangel K-Iodid-Dosis µg/d µg/d µg/d Struma >4 mu/l lokale Wachstumsfaktoren <0,4 mu/l L-Thyroxin (T 4 ) Dosis zur vollständigen Substitution = 1-2 µg/kg/tag Indikationen: Hypothyreose (dauerhaft), Z.n. Autoimmunthyreoiditis, Z.n. chirurg. Resektion / 131 J, Thyreostatika LISA-Studie Pat Jahre, Struma mit 1 Knoten, - Thyroxin in nicht-tsh supprimierender Dosierung ( mu/liter) - Vergleich mit Jodid oder Jodid+Thyroxin - Therapiedauer 1 Jahr Nebenwirkungen der Iodid- und Thyroxin-Substitution Jodid Allgemein gut verträglich Jod-bedingte Überfunktion der Schilddrüse Cave Autonomie! Knotenvolumen L-Thyroxin Schwitzen Tremor Nervosität Hypertonie Arrhythmien Osteoporose [Grussendorf et al, J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011] Kontrolluntersuchungen z.b. Halsumfang, Palpation, Sonografie, TSH-Zielwert: 0,5-0,8µU/ml bei normalem ft3, ft4

5 Anwendungstipps L-Thyroxin Wochen Monate bis passende Dosierung gefunden (Δ 12,5 mg!) Passende Dosierung gut verträglich. Aber leicht unter-/überdosiert Präparatewechsel Neueinstellung (Substitutionsausschluss!) Anwendungstipps L-Thyroxin Wochen Monate bis passende Dosierung gefunden (Δ 12,5 mg!) Passende Dosierung gut verträglich. Aber leicht unter-/überdosiert Präparatewechsel Neueinstellung (Substitutionsausschluss!) Unsichere Therapieadhärenz Levoxine TM (Daniels Pharm.) Synthroid TM (Boots Pharm.) 600 mg p.o. [Berg & Mayor, J Clin Pharm 33: , 1993] [Hepp et al, Curr Med Res Opin 34: , 2018] Anwendungstipps L-Thyroxin Wochen Monate bis passende Dosierung gefunden (Δ 12,5 mg!) Passende Dosierung gut verträglich. Aber leicht unter-/überdosiert Präparatewechsel Neueinstellung (Substitutionsausschluss!) Unsichere Therapieadhärenz Vorsicht bei Herz-Kreislauferkrankungen und alten Patienten Anwendungstipps L-Thyroxin Wochen Monate bis passende Dosierung gefunden (Δ 12,5 mg!) Passende Dosierung gut verträglich. Aber leicht unter-/überdosiert Präparatewechsel Neueinstellung (Substitutionsausschluss!) Unsichere Therapieadhärenz Vorsicht bei Herz-Kreislauferkrankungen und alten Patienten Schwangere: Engmaschig kontrollieren Cave Wechselwirkungen!

6 Interaktionen mit Levothyroxin(Beispiele) Interaktionen mit Levothyroxin(Beispiele) Hemmung der Wirkung Biologische Wirkung Beschleunigter Metabolismus Endogenes Levothyroxin Plasmaeiweißbindung Glukuronid Enterohepatischer Kreislauf Resorption Hemmung der Resorption Hemmung der Schilddrüsenfunktion Therapeutisches Levothyroxin Propylthiouracil, Hemmung Glukokortikoide, der Wirkung Betablocker Amiodaron Sertralin, Chloroquin, Biologische Lopinavir/Ritonavir, WirkungImatinib u.a. TKI Beschleunigter Metabolismus Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin Endogenes Levothyroxin Plasmaeiweißbindung Glukuronid Enterohepatischer Kreislauf Resorption Cumarine, Fibrate, Salicylate Hemmung der Resorption Hochdosiertes Jod Hemmung Thyreostatika der Schilddrüsenfunktion Lithiumsalze Amiodaron Therapeutisches Levothyroxin Colestyramin, Colsevelam, Antazida (Mg, Al), Eisenpräparate, Ca-Carbonat Sojaprodukte Ciprofloxazin Johanniskraut (P-gp!) Hormonproduktion Gewebe-Destruktion mit Hormonfreisetzung Autonomie, Mb. Basedow, z.b. Initialphase Thyreoiditis TSHom (T3-Rezeptordefekt) angeborene (TSH-Rezeptormutation) Vorhofflimmern, Linksherz-Insuffizienz, Angina pectoris / Myokardinfarkt Diarrhoe, Koliken, Gewichtsverlust Tachykardie Gewichtsverlust Tremor Anorexie Nervosität Depressionen Schwitzen Diarrhoe Hitzeintoleranz Ältere Patienten Jüngere Patienten % % Blutzucker, Insulinresistenz, Diabetes Knochenumsatz, Osteoporose Warm, feucht, Schwitzen, Haarausfall

7 Gesamtsterblichkeit bei 23,316 Personen (>65 J.) mit normalem TSH ( ), subklinischer Hypo- ( ) bzw. ( ) 1.0 Therapie der Medikamentös: Jede bis zum Erreichen der Euthyreose! Gesamtüberleben Normal 0.35<TSH<4.2 Hypothyreose TSH>4.2 TSH<0.35 Hemmung der Schilddrüsenhormon- Synthese Hemmung der Jodid-Aufnahme in die Schilddrüse Ausgeprägte Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil Perchlorat (nur Reserve!) Thioamide Betablocker/Propranolol autoimmun: Glukokortikoide Jahre [Grossmann et al, Am J Med 129:423-30, 2016] Radiojod: 131 Iod in ablativer Dosis (250Gy) oder optimierter Dosis (150Gy) Operation: Große Struma, Verdrängung, Malignomverdacht Thioharnstoffderivate("Thioamide") Thyreostatische Therapie: Dosierung Thioamide Dosierung Initialtherapie Dauertherapie (wenn T3/T4 ) kurze HWZ! Thiamazol mg/tag 2,5-10 mg/tag Carbimazol mg/tag 5-15 mg/tag Propylthiouracil mg/tag mg/tag (Prodrug) verzögerter Wirkeintritt (1-4 Wochen) Teils Anreicherung in Schilddrüse Wirkdauer >> HWZ Leukopenie, Agranulozytose (0,5%) Exantheme, Arthralgie Therapie-induzierte Struma Propylthiouracil: Hepatotoxizität Ggf. kombiniert mit Thyroxin ( Block-and-replace ) Therapiekontrollen: initial: alle 2 Wochen Dauerther.: alle 3-4 Monate Remission: alle 3-4 Monate

8 Perchlorat, Lithium, 131 I ClO 4- : kurze Wirkdauer (Std.), GI-Störungen, Exantheme, Agranulozytose Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse Morbus Basedow stimulierende TSH-Rezeptor- Antikörper Autoimmunthyreoiditis, g 131 I: überwg. -Strahlung stationär (ca. 10 Tg.) Wirklatenz: Monate! I - : > 5 mg Jodid / Tag Wirksamkeit zeitlich begrenzt (Tage) Prävalenz 2-3%, Thyreozytenspezifische Inzidenz/Jahr: 1/1000, überw. zytotoxische T-Zellen Prävalenz: 5-10% Inzidenz/Jahr: 0,7/1000, überw. TSH- Rezeptor humorale Immunität zelluläre Immunität ClO I I - Li + Li + : zur Akut-Therapie (z.b. bei schwerer ) Stimulation des Zielgewebes Destruktion des Zielgewebes Hyper- Hypothyreose Endokrine Orbitopathie bei Mb. Basedow Therapie bei Mb. Basedow Thyreostatische Therapie ( 1 Jahr) Primärbehandlung der (ggf. Block & Replace ) Zusatztherapie (Betablocker, Prednisolon) Passagere Therapie bei Rezidiven Operation Rezidiv Große Struma Schwangerschaft geplant Malignomverdacht Ggf. bei Orbitopathie Radiojod Kleinere Struma (< 40 ml) Keine Knoten/ Malignitätsverdacht OP-Kontraindikation Patientenwunsch [Bahn R: Horm Metab Res 2015 (modifiziert)]

9 Hashimoto-Thyreoiditis Schilddrüsenhormonsynthese / Antigen(e) 70% normale Schilddrüse Häufigste Ursache für Hypothyreose Therapie der Hashimoto-Thyreoiditis Thyreostatika wenig wirksam! ggf. Glukokortikoide (z.b. 30mg/d Prednisolon) Betablocker (Symptomkontrolle) Euthyreose Selen (kaum Evidenz) 95% Hashimoto- Thyreoiditis Hypothyreose Levothyroxin-Substitution (TSH, Wohlbefinden) (Jodid kontrainiziert, da autoimmunogen) atrophe Verlaufsform Hypothyreose Arzneimittel-induzierte Thyreoiditiden Schwangerschaft und Stillzeit Tgl. Zufuhr von 200µg Iodid notwendig (Vitamin-Kombipräparate) Amiodaron Lithium Interferon-alpha Ribavirin Alemtuzumab 1040 Frauen 1. Trimenon: Iod im Urin IQ Kinder 8. LJ [Bath et al, Lancet 382: 331-7, 2013]

10 Schwangerschaft und Stillzeit Tgl. Zufuhr von 200µg Iodid notwendig (Vitamin-Kombipräparate) Bei Jod-Vitaminpräparaten kein zusätzliches Jod Gesamt-Tageszufuhr bis 500µg gilt als sicher Beginn möglichst vor geplanter Schwangerschaft Jodiertes Kochsalz im Haushalt genügt nicht Jod-Anamnese: Jodiertes Kochsalz? Regelmäßig Milch? Seefisch? Vitaminpräparate? Hypothyreose: Thyroxin-Dosis der Mutter muss i.d.r. erhöht werden (TSH 1 mu/l) : Thioamide wenn erforderlich 1. Trimenon - Propylthiouracil, Trimenon - Thiamazol Niedrige Dosierung! (TSH niedrig, ft4 hoch-normal) Keine Kombi mit Schilddrüsenhormonen Zuammenfassung Struma: Häufigste Erkrankung der Schilddrüse mit weitreichenden gesundheitlichen Folgen. Die Therapie zielt auf die Normalisierung einer Hypothyreose, Größenreduktion und Verhinderung von Komplikationen. Bei der fein zu adjustierenden Substitution von Jodid und Thyroxin sind viele Nebenwirkungen und Interaktionen zu beachten. Auch die bedarf der Pharmakotherapie. Wichtigste Substanzgruppe: Thioamide (z.b. Thiamazol). Entzündungen der Schilddrüse wie Mb. Basedow oder Hashimoto- Thyreoiditis verlangen differenzierte Therapiekonzepte. Besondere Aufmerksamkeit (und Verantwortung!) erfordert die Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft. Danke für Ihre Aufmerksamkeit