Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie

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1 Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Klinikum ESSLINGEN a.n. Lipidmanagement sind die Zielwerte für alle Patienten erreichbar? 8. Thromboseforum Matthias Leschke Stuttgart, am 3. Februar 2018

2 ORBITA: PCI vs. PCI-Shame Lancet 11/2017

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4 Orbita Studie: N=200, 1:1 PCI vs. Sham-Op, Endpunkt: Unterschied in der Belastungszeit (Ergometrie), p=ns Lancet 11/2017

5 Worüber reden wir? In Deutschland sterben jährlich Menschen an Gefäßerkrankungen. In Europa sterben jeden Tag Europäer an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall! Ein 1 Todesfall alle 20 Sekunden! Am Schlaganfall sterben jährlich doppelt so viele Frauen wie an Brustkrebs. Sterblichkeit des Herzinfarkts: etwa ein Drittel innerhalb von 4 Wochen. In einem Drittel aller Fälle vorher keine Symptome!

6 Zusammenhang zwischen LDL-C-Senkung und Veränderung des Prozentualen Atherom Volumens (PAV) 1,2 Veränderung des PAV in % LDL-C-Wert unter Therapie (mg/dl) 1 Veränderung des Atherom-Areals unter LDL-C senkender Therapie (IVUS) 2 Lumen Lumen Baseline Atherom Follow-up Bei LDL-C-Werten unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) kam der atherosklerotische Prozess zum Stillstand Atherom Schematische Darstellung modifiziert nach: 1 Nicholls SJ et al, JAMA, 2007 Feb 7;297(5): , 2 Nissen SE et al; REVERSAL Investigators, JAMA, 2004 Mar(9): ,

7 Patienten mit sehr hohem Risiko Dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung* Diabetes mellitus mit Endorganschäden (Proteinurie oder 1 prominenter RF) Schwere CKD** (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) SCORE***-Risiko 10% (10-Jahresrisiko) LDL-C < 70 mg/dl (LDL < 1,8 mmol/l) bei LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (1,8-3,5 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung Patienten mit hohem Risiko 1 prominenter Risikofaktor (RF) (GC > 310 mg/dl, FH, RR >180/110 mmhg) Diabetes ohne weitere Risikofaktoren CKD** (GFR ml/min/1,73m 2) SCORE***-Risiko 5 % bis < 10% (10- Jahresrisiko) Patienten mit moderatem Risiko LDL -C < 100 mg/dl (LDL-C < 2,6 mmol/l) bei LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (2,6-5,2 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung SCORE***-Risiko 1% bis < 5% LDL-C < 115 mg/dl (LDL < 3,0 mmol/l)

8 Choosing wisely : Besser intelligente medikamentöse Therapie: T0 D0

9 Anteil der Patienten LDL-C- und hs-crp-zielwerterreichung nach einmonatiger Behandlung in IMPROVE-IT p < 0,001 beide Zielwerte Nur hs-crp < 2 mg/l Nur LDL-C < 70 mg/dl kein Zielwert p < 0,001 hs-crp: hoch-sensitives C-reaktives Protein. Modifiziert nach: Bohula EA et al. Circulation Sep 29;132(13):

10 Ereignisrate (%) Erreichen des primären Endpunkts* zu Monat 1 in Abhängigkeit vom LDL-C und hs-crp 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% Kein Zielwert Nur LDL-C < 70 mg/dl Nur hs-crp < 2 mg/l Beide Zielwerte 0% Zeit (Jahre) 38,9% 33,7% 33,4% 28,0% Kein Zielwert Nur LDL< Nur hs-crp < Beide Zielwerte hs-crp: hoch-sensitives C-reaktives Protein. *Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, schweres koronares Ereignis (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dokumentierte instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufnahme, koronare Revaskularisierung mindestens 30 Tage nach Randomisierung). Modifiziert nach: Bohula EA et al. Circulation Sep 29;132(13):

11 Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts* zu Monat 1 in Abhängigkeit von der Zielwerterreichung in IMPROVE IT Adjustierte HR n/n 7-Jahre KM (%) p-wert Keiner der Zielwerte Referenz 703 / ,9 - Nur LDL < 70 mg/dl 0,83 (0,75, 0,91) / ,7 < 0,001 Nur hs-crp < 2mg/l 0,89 (0,79, 0,99) 614 / ,4 0,041 Beide Zielwerte 0,73 (0,66, 0,81) / ,0 < 0,001 0,6 1,0 1,2 Adjustierte Hazard Ratio (95%-CI) mit LDL 70 mg/dl + hs-crp 2 mg/l als Referenz hs-crp: hoch-sensitives C-reaktives Protein. *Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, schweres koronares Ereignis (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dokumentierte instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufnahme, koronare Revaskularisierung mindestens 30 Tage nach Randomisierung), oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Modifiziert nach: Bohula EA et al. Circulation Sep 29;132(13):

12 Sind die Zielwerte für alle Patienten erreichbar?

13 Zirkulierendes PCSK9 verringert die Verfügbarkeit von LDL-R und erhöht so den LDL-C-Spiegel 1. Abifadel M et al. Nat Genet. 2003;34: Lagace TA et al. J Clin Invest. 2006;116: Maxwell KN et al. PNAS. 2005;102: Mayne J et al. Clin Chem. 2011;57(10):

14 *Alirocumab=SAR236553/REGN727 Auswirkung eines PCSK9-Antikörpers auf die Expression des LDL Rezeptors For illustration purposes only

15 FOURIER: Prinzipiell ja!

16 Aber mit welchem Aufwand!!!

17 Aber mit welchem Aufwand!!!

18 Grundsätzlich: eine LDL-Cholesterinsenkung <25 mg/dl ist sicher!!!

19 Je niedriger, um so besser Meta-Analyse von Statinstudien Boekholdt SM et al., JACC 2014 Aug 5;64(5): doi: /j.jacc

20 Unser Problem: Verunsicherung, Verwirrungen und Irritationen der Patienten Cholesterin lebensnotwendige Substanz keinerlei Beziehung von Cholesterin zu Herz- Kreislauferkrankungen autoptisch kein Cholesterin im Blutpfropf Statistiken unsauber, tendenziös, fehlende Bestätigung erster angeblicher Daten in späteren Studien Pharmaindustrie

21 Nielsen and Nordestgaard EHJ 2016;37:

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24 EZ-PATH: Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/40 mg bewirkte eine stärkere zusätzliche LDL-Senkung als eine Verdoppelung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg Mittlerer LDL-Ausgangswert (vorbehandelt mit Statinen): Behandlungsarm EZE/Atorva 10 mg/40 mg (n = 277): 89 mg/dl (ca. 2,3 mmol/l) Behandlungsarm Atorvastatin- Dosisverdoppelung auf 80 mg (n = 279): 90 mg/dl (ca. 2,3 mmol/l) EZE/Atorva Ezetimib/Atorvastatin modifiziert nach: Leiter LA et al. Am J Cardiol Dec 1;102(11):

25 Wie sieht die Realität aus?

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27 Europäisches DYSIS-Register: Auswertung deutscher Daten (N = 4.282) 58% statinbehandelter Patienten erreichen ein LDL-C* von <100 mg/dl bzw. <115 mg/dl nicht LDL-C: LDL-Cholesterin; DYSIS: Dyslipidemia International Survey; CV: kardiovaskulär. modifiziert nach: Gitt AK et al. Clin Res Cardiol Nov;99(11): *LDL-C Zielwerte: < 2,5 mmol/l / 100 mg/dl für Hochrisiko- Patienten (SCORE-Risiko 5%, Diabetes und/oder CV-Erkrankung) < 3,0 mmol/l / 115 mg/dl für Patienten mit moderatem Risiko (SCORE-Risiko <5%)

28 DYSIS-Register: Mittlere Entfernung vom EAS/ESC- LDL-C-Zielwert*: 17 europäische Länder und Israel *LDL-C Zielwert: Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, LDL-Cholesterin-Zielwert <70 mg/dl (1,8 mmol/l) modifiziert nach: Gitt AK et al. Clin Res Cardiol 104, Suppl 1, April 2015, Poster P

29 LDL-C-Zielwerterreichung % DYSIS II: LDL-C-Zielwerterreichung bei Patienten mit stabiler KHK 1,3% 10,5% * * 17 Länder: Asien (Indien, Indonesiien, Philippines, Singapur, Südkorea, Taiwan, and Vietnam), Europa (Belgien, Frankreich, Griechenland, Irland, Italien and Russland) und mittlerer Osten (Jordanien, Libanon, Saudi Arabien, Verein. Arab. Emirate) Gitt A., Lautsch D. et al, Poster : Frequency and Predictors of Cholesterol Goal Attainment in patients with CHD; ACC 2017

30 DYSIS II ACS: LDL-C-Zielwerterreichung <70 mg/dl bei Post-ACS-Patienten in Europa LDL-C-Zielwerterreichung % 13,7% 35,3% * 18 Länder ( 8 in Asien, 5 in Europa und 5 im mittleren Osten) Gitt A., Lautsch D. et al, Poster Low LDL-C target value attainment at the Time of ACS and even 4 month after the ACS due to lack of ajustment in LLT; ACC 2017

31 Serumkonzentration (mg/dl) DYSIS II: Mittlere Lipidprofile bei ACS-Patienten unter Lipidtherapie in Deutschland seit 3 Monaten lipidsenkende Therapie (n = 216,0 270) behandlungsnaiv (n = 191) 140,5 174,3 158,0 148,1 129,2 168,1 100,8 modifiziert nach: Gitt AK et al. 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. Donnerstag, 9. April 2015, Poster P 799

32 EUROASPIRE IV: Anteil KHK- Patienten mit einer Zielwerterreichung LDL-C von <70mg/dl 19,3% 80,7 % Nur 19,3% aller untersuchten KHK Patienten* erreichten zum Zeitpunkt des Interviews** einen LDL-C-Zielwert von <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) *Patienten mit folgenden Ereignissen in den vorangegangenen 6-36 Monaten Koronararterien- Bypass- Eingriff perkutane koronare Intervention (PCI) akuter Myocardinfarkt (AMI) Reiner et al, Atherosclerosis 246 (2016); akute Myokardischämie **Erhebung (Interview) 6 Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus.

33 IMS Health Real World Data GP Germany Patienten mit hohem Risiko in 2013, Anteil Behandelter Gorcyca K et al. XIX Lipid Meeting, December 2015, Leipzig, Germany

34 IMS Health Real World Data GP Germany Patienten mit hohem Risiko in 2013, Anteile am Ziel Gorcyca K et al. XIX Lipid Meeting, December 2015, Leipzig, Germany

35 DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung mit Atorvastatin in der täglichen Praxis Anzahl der Patienten 10,5 % aller Patienten LDL-C <70 mg/dl (1,8 mmol/l); mittlerer LDL-C Wert: 116 mg/dl (3,0 mmol/l) LDL-C Zielwert erreicht LDL-C Zielwert nicht erreicht LDL-C (mg/dl) Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen Mittlere Atorvastatindosis: 28 mg/tag Modifiziert nach Laufs et al., DOI: /s

36 LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung Laborwert vs. Einschätzung der Behandler 9,3 7,5 15,2 62,1 63,5 62,6 Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung % Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/tag (zum Zeitpunkt der Dokumentation) nach Laufs et al., DOI: /s z

37 Was lernen wir? Realistisch können wir mit einer Hochdosis-Statintherapie ggf. in Kombination mit Etzetimib die Zielwerte bei Hochrisikopatienten erreichen. Zur effektiveren Umsetzung der Zielwerte sollte initial immer mit einer Hochdosistherapie begonnen werden. Aktuelle Register zeigen, dass nur eine Minderheit der Hochrisikopatienten ( ca.10%!!! ) LDL-Cholesterinwerte < 70 mg/dl erreicht. Demnach sind verstärkte Anstrengungen notwendig, um den Anteil der Patienten mit adäquater Zielwerterfüllung zu erhöhen. Lediglich ein geringer Anteil an Hochrisikopatienten kommt realistisch für eine PCSK9-Inhibition in Betracht.

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39 Was lernen wir? 1. Lektion 10 Prozent aller Patienten mit sehr hohem Risik 2. unter Lektion 70 mg/dl (1.8 mmol/l). Mehr als die Hälfte dieser Patienten erhalten überhaupt keine Lipidsenker. 3. Lektion Unter den Behandelten erreichen etwa 20 Fettsäuren der Gruppen (gesättigt, einfach Prozent ein LDL-C unter 70 mg/dl (1.8 und mehrfach ungesättigt) sind individuell 4. mmol/l) zu Lektion betrachten. Unter den gesättigten Fettsäuren Die Ölsäure ist ist nur kaum Palmitinsäure für den protektiven 5. Lektion mit erhöhter Mortalität Effekt Primärprävention: der assoziiert. Mittelmeerdiät Medikamente verantwortlich. um so dringlicher je höher die genetische

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41 G-BA Beschlüsse, Reaktionen der Fachgesellschaften IQWIG Dezember 2015: Kein Zusatznutzen Endpunktstudien aber derzeit nicht vorhanden, sondern werden erst 2017/2018 erwartet G-BA lässt Verordnung zu in 2 Indikationen: Fam. homozytgote Hypercholesterinämie nach optimaler Therapie Fam. heterozygote Hypercholesterinämie oder nicht-familiäre Hypercholesterinämie mit progred. vaskulärer Erkrankung (KHK, CVD, pavk) und Risikofaktoren (z.b. D. mell., GFR<60ml/min oder Herzinsuffizienz III/IV) Vorher 1 Jahr diätetische und medikamentöse Therpaie, LDL dennoch 140mg/dl Als Alternative zur Lipidapherese Verordnung nur durch Kardiologen, Nephrologen, Diabetologen, Endokrinologen, Lipidambulanzen

42 1. Lektion Was lernen wir? 10 Prozent aller Patienten mit sehr hohem Risiko erreichen in Deutschland ein LDL-C unter 70 mg/dl (1.8 mmol/l). 2. Lektion Mehr als die Hälfte dieser Patienten erhalten überhaupt keine Lipidsenker. Unter den Behandelten erreichen etwa 20 Prozent ein LDL-C unter 70 mg/dl (1.8 mmol/l) 3. Lektion Fettsäuren der Gruppen (gesättigt, einfach und mehrfach ungesättigt) sind individuell zu betrachten. Unter den gesättigten Fettsäuren ist nur Palmitinsäure mit erhöhter Mortalität assoziiert. 4. Lektion Die Ölsäure ist kaum für den protektiven Effekt der Mittelmeerdiät verantwortlich. 5. Lektion Primärprävention: Medikamente um so dringlicher je höher die genetische Prädisposition - > Precision Medicine

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44 Choosing wisely:

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47 Was in den Leitlinien nicht steht, Sie aber trotzdem wissen sollten!!!

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55 Muskuläre Symptome (%) Muskuläre Symptome bei Statintherapie PRIMO-Studie: Patienten 18,2 14,9 10,9 5,1 Fluvastatin 80 mg Pravastatin 40 mg Atorvastatin mg Simvastatin mg Bruckert E et al. JACC 2005, 45(3) Supplement A