Pharmakologische Strategien

Transkript

1 Adjunktive Therapie beim ARDS Pharmakologische Strategien Prof. R. Dembinski

2 Inflammationsprozess Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Pathophysiologie des ARDS

3 Pathophysiologie des ARDS Michael Matthay et al, Annu Rev Pathol Mech Dis 2011 The acute respiratory distress syndrome: pathogenesis and treatment. Schädigung des Alveolarepithels Freisetzung von Proteasen und ROS Auflösung der tight junctions Alveolarepithel (Typ I Zellen

4 Pathophysiologie des ARDS Inflammationsprozess Epithel- und Endothelzell Schaden Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000

5 Pathophysiologie des ARDS Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000

6 Pathophysiologie des ARDS Alveoläre Fibrin Deposition Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000

7 Pathophysiologie des ARDS Alveoläre Fibrin Deposition Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000

8 Pathophysiologie des ARDS Diffuse Entzündungsreaktion in der Lunge Aleolo-kapilläres Leck Verminderte alveoläre Clearance Surfactant- Inaktivierung Verminderte Surfactantproduktion Interstitielles / Intraalveoläres Ödem Mangel an wirksamem Surfactant Atelektasenbildung Hypoxämie

9 Superimposed Pressure Kontrastmittel-getränkter Schwamm ARDS

10 Pathophysiologie des ARDS Alveoläre Fibrin Deposition Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt

11 Pathophysiologie des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose Alveoläre Fibrin Deposition Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt

12 Gibt es eine Magic Bullet?

13 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS

14 NO-Inhalation beim ARDS Ventilation mit NO V A /Q = 1 Perfusion PAP P a O 2 V A /Q = 0 Shunt

15 NO-Inhalation beim ARDS Arash Afshari et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS and acute lung injury in children and adults

16 NO-Inhalation beim ARDS Transport? Rescue- / Bridging-Therapie? Bei pulmonaler Hypertonie?

18 Surfactant-Mangel beim ARDS Verminderte Surfactant-Synthese und -Sekretion Synthese und Sekretion von inaktivem Surfactant Enzymatische Inaktivierung von Surfactant Mangel an wirksamem Surfactant

19 Surfactant-Therapie beim ARDS Li-Na Zhang et al, Exper Ther Med 2013 Exogenous pulmonary surfactant for acute respiratory distress syndrome in adults: A systematic review and meta-analysis

20 Surfactant-Zusammensetzung 90% Lipide, vor allem Phospholipide 10% Proteine, davon 50% Apoproteine: SP-B SP-C SP-A SP-D hydrophob hydrophil Oberflächenspannung Immunkompetenz anti-inflammatorisch

21 Surfactant-Präparationen natürlich synthetisch Schwein (HL-10 Exosurf Rind (Survanta, Alveofact Venticute Kalb (Infasurf/Calfactant Surfaxin

22 Surfactant-Therapie beim ARDS Li-Na Zhang et al, Exper Ther Med 2013 Exogenous pulmonary surfactant for acute respiratory distress syndrome in adults: A systematic review and meta-analysis

23 Probleme der Surfactant-Therapie Zusammensetzung Effektivität der Applikation Inaktivierung Inhomogene Pathophysiologie

24 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose Alveoläre Fibrin Deposition Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

26 Heparin-Inhalation beim ARDS Rationale Reduktion der alveolären Fibrin-Deposition Reduktion der pulmonalen Ödembildung und Leukozytenaktivierung und Hemmung der Adhäsion von Bakterien und Viren auf Bronchialschleimhaut im Tierversuch

27 Reduktion der Beatmungsdauer Barry Dixon et al, Crit Care 2010 Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial Design: Single-center, double-blind, randomized placebo-controlled trial Intervention: nebulized heparin (25,000 U or placebo (normal saline 4 or 6 hourly Patients: 50 patients expected to require mechanical ventilation for more than 48 hours

28 Nebulized Heparin: Ongoing Trials Andrew James Boyle et al, BMC Med 2013 Pharmacological treatments in ARDS; a state-of-the-art update

29 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose Alveoläre Fibrin Deposition Heparin Vernebelung Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

31 Sympathomimetika beim ARDS Rationale β 2 -Agonisten erhöhen die alveoläre Flüssigkeits-Clearance durch Aktivierung von β 2 -Rezeptoren auf Alveolar-Typ 1 und -Typ 2 Zellen. β 2 -Agonisten reduzieren die Permeabilitität von Alveolarkapillaren durch Beschleunigung der Epithelregeneration. β 2 -Agonisten hemmen die Aktivierung von neutrophilen Leukozyten.

32 BALT I: EVLWI-Reduktion durch β₂-agonisten iv. Gavin D. Perkins et al, Am J Respir Crit Care Med 2006 The beta-agonist lung injury trial (BALTI: a randomized placebo-controlled clinical trial Design: Single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Intervention: intravenous salbutamol (15 µg kg -1 h -1 or placebo for 7 d Patients: 40 patients within 48 h of the onset ALI or ARDS

33 BALT II: Studienabbruch Fang-Gao Smith et al, Lancet 2012 Effect of intravenous b-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2: a multicentre, randomised controlled trial Design: Multi-center, randomized, placebo-controlled trial Intervention: intravenous salbutamol (15 µg kg -1 h -1 or placebo for 7 d Patients: 1334 patients within 72 h of the onset ARDS, prematurely suspended after 326 patients

34 BALT II: Unerwünschte Effekte Fang-Gao Smith et al, Lancet 2012 Effect of intravenous b-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2: a multicentre, randomised controlled trial

35 ARDSNet: Keine Effekte durch β₂-agonisten p.i. ARDSNetwork, Am J Respir Crit Care Med 2011 Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial of an Aerosolized b 2 -Agonist for Treatment of Acute Lung Injury Design: Multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Intervention: aerosolized albuterol or placebo for 10 d Patients: 1000 patients with ALI, prematurely suspended after 282 patients Placebo Albuterol Placebo Albuterol

36 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose Alveoläre Fibrin Deposition Heparin Vernebelung Inflammationsprozess Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung β-mimetika Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

38 Kortikosteroide beim ARDS Benjamin M. P. Tang et al, Crit Care Med 2009 Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis

41 Kortikosteroide beim ARDS Bislang keine ausreichende Evidenz! Differenzierung in zukünftigen Studien: Indikation (schwer vs. moderates ARDS Therapiebeginn (früh vs. spät Art des Kortikoids (gluko- vs. mineralokortikoide Wirkung Dosierung (niedrig vs. hochdosiert Basistherapie (Lungenprotektive Beatmung Behandlungsdauer (lang vs. kurz Ausschleichen der Therapie

43 Hydroxymethylglutaryl-CoA Reduktase Inhibition Rationale Vorbehandlung mit Simvastatin führte im Tierversuch mit LPSinduziertem Lungenversagen zur Reduktion der Inflammationsreaktion. In einer observationellen Studie war die Sterblichkeit bei Patienten mit akutem Lungenversagen niedriger, wenn sie mit einem Statin behandelt worden waren.

44 Simvastatin: Die HARP-Studie Thelma R. Craig et al, Am J Respir Crit Care Med 2011 A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury (the HARP study Design: Single-center, double-blind, placebo-controlled trial Intervention: 80 mg simvastatin / placebo during MV or up to 14 d Patients: 60 patients within 48 h of the onset ALI

45 HARP: Verbesserung der Lungenfunktion Thelma R. Craig et al, Am J Respir Crit Care Med 2011 A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury (the HARP study

46 HARP: Verbesserung der Lungenfunktion Thelma R. Craig et al, Am J Respir Crit Care Med 2011 A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury (the HARP study

47 HARP: Reduktion der Inflammationsreaktion Thelma R. Craig et al, Am J Respir Crit Care Med 2011 A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury (the HARP study BAL BAL

48 Statine beim ARDS

49 Studienhypothese ARDS Network et al, New Engl J Med 2014 Rosuvastatin for Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome Rosuvastatin reduziert die Sterblichkeit und die Beatmungsdauer von Patienten mit Sepsis-assoziiertem ARDS

50 Ergebnisse ARDS Network et al, New Engl J Med 2014 Rosuvastatin for Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome Vorzeitiger Stopp nach Randomisierung von 745 Patienten

51 Ergebnisse: Letalität und Behandlungsdauer ARDS Network et al, New Engl J Med 2014 Rosuvastatin for Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome keine Unterschiede bei Patienten im Schock Keine Unterschiede bei Vormedikation mit Statinen Keine Unterschiede der Inflammationsreaktion (CRP Keine Unterschiede bzgl. Nebenwirkungen

52 Diskussion: Mögliche Ursachen der Unwirksamkeit ARDS Network et al, New Engl J Med 2014 Rosuvastatin for Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome ineffektive Plasma-Level (Spitzenspiegel 7,3 ng/ml, erwartet wurden ng/ml unklare Korrelation mit Antiinflammation Toxizität? Unterschiede der verschiedenen Statine? unklare Korrelation der Lipid-senkenden und antiinflammatorischen Wirkung

53 Simvastatin: Die HARP 2 -Studie Daniel F McAuley et al, New Engl J Med 2014 Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibition with simvastatin in Acute lung injury to Reduce Pulmonary dysfunction (HARP-2 trial: study protocol for a randomized controlled trial Design: Multi-center, double-blind, placebo-controlled trial Intervention: 80 mg simvastatin / placebo during MV or up to 14 d Patients: 540 patients within 48 h of the onset ALI

54 Kommentare ARDS Network et al, New Engl J Med 2014 Rosuvastatin for Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome

55 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose Alveoläre Fibrin Deposition Heparin Vernebelung Inflammationsprozess Kortikoide, Statine Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung β-mimetika Epithel- und Endothelzell Schaden Mikroembolien Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

57 Keratinozyten Wachstumsfaktor beim ARDS Rationale Effekte auf Alveolar Typ II- und Atemwegs-Epithelzellen: KGF erhöht die Zellproliferation und Surfactant-Produktion KGF erhöht die Resistenz gegenüber mechanischen und oxidativen Schäden KGF erhöht die alveoläre Flüssigkeits-Clearance KGF beschleunigt die DNA Reperatur und hemmt die Apoptose

58 Keratinozyten Wachstumsfaktor: Aktuelle Studien Laurence JM Cross et al, Trials 2013 Keratinocyte growth factor in acute lung injury to reduce pulmonary dysfunction--a randomised placebo-controlled trial (KARE: study protocol Design: Multi-center, double-blind, randomized placebo-controlled trial Intervention: KGF (palifermin, 60 μg/kg or placebo daily for a maximum of 6 days Patients: 60 patients within 72 h of ALI onset

60 Tissue Factor Antagonisten beim ARDS Rationale Die Blutgerinnungskaskade wird beim ARDS auf lokaler Ebene durch Tissue Factor aktiviert. In Plasma und Alveolarflüssigkeit von ARDS Patienten finden sich erhöhte Tissue Factor Level. Tissue Factor stimuliert proinflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren und Chemokine.

61 Tissue Factor Antagonist beim ARDS Peter E Morris et al, BMC Pulmonary Med 2012 A phase I study evaluating the pharmacokinetics, safety and tolerability of an antibodybased tissue factor antagonist in subjects with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome Design: prospective, randomized, placebo-controlled, dose-escalation Phase I clinical trial Intervention: ALT-836 or placebo Patients: 18 patients within 48 h of sepsis-induced ALI/ARDS onset Overall, this study showed that ALT-836 could be safely administered to patients with sepsis-induced ALI/ARDS

63 ACE-Hemmer beim ARDS Rationale Beim ARDS ist das Renin-Angiotensin-System aktiviert, was durch Aktivierung von AT1-Rezeptoren die pulmonale Vasokonstriktion, eine erhöhte Gefäßpermeabilität und eine Fibrosierung verstärkt. Maschinelle Beatmung induziert eine Epithelzell-Apoptose, die im Tierversuch durch ACE-Hemmer gehemmt wird

64 ACEmeVent-Pilot: Aktuelle Studie Hubert Wirtz et al, EU Clinical Trials Register 2013 ACE inhibitor for lung protection during mechanical Ventilation for ALI - pilot trial Design: Multi-center, double-blind, randomized placebo-controlled trial Intervention: Enalapril or placebo daily for a maximum of 28 days Patients: 210 patients within 48 h of ALI onset Patient ist mind. 1 Std. hämodynamisch stabil nein 5 mg hämodynamisch stabil? (Prüfung alle 12 Std ja hämodynamisch stabil nach 6 Std? nein Stop Enalaprilat / Placebo ja nein 10 mg ja hämodynamisch stabil nach 12 Std? ja hämodynamisch stabil? nein 5 mg

65 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose ACE-Hemmer Alveoläre Fibrin Deposition Heparin Vernebelung Inflammationsprozess Kortikoide, Statine Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung β-mimetika Epithel- und Endothelzell Schaden Keratinozyten Wachstumsfaktor Mikroembolien Tissue Factor Antagonisten Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

66 Medikamentöse Therapieansätze des ARDS Lorraine B. Ware and Michael A. Matthay, New Engl J Med 2000 Beatmungs-induzierte Epithelzell-Apoptose ACE-Hemmer Alveoläre Fibrin Deposition Heparin Vernebelung Keine Magic Bullit Inflammationsprozess Kortikoide, Statine, Insulin-Inhalation, NE-Inhibitoren, ω 3 -Fettsäuren,... aber viele mögliche Interstitielle/intraalveoläre Ödembildung β-mimetika Epithel- und Endothelzell Schaden Keratinozyten Wachstumsfaktor zukünftige Optionen? Mikroembolien Tissue Factor Antagonisten Atelektasenbildung mit Rechts-Links-Shunt Inhalative Vasodilatatoren, Surfactant

67 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!