Hensel/Cartellieri/Kupfernagel Memopharm

Transkript

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2 Hensel/Cartellieri/Kupfernagel Memopharm 1

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4 Memopharm Pharmazeutisches Praxiswissen Von Andreas Hensel, Münster und Sabine Cartellieri, Münster Antje Kupfernagel, Hamburg 3., überarbeitete und erweiterte Auflage für die Kitteltasche Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 3

5 Anschriften der Autoren: Prof. Dr. Andreas Hensel Universität Münster Institut für Pharmazeutische Biologie und Phytochemie Hittorfstr Münster Sabine Cartellieri Borkenfeld Münster Antje Kupfernagel Grandkoppelsteig 5a Hamburg unter Mitarbeit von: Dr. A. Baumgärtel, Cottbus Dr. A. Dauer, Bad Aibling Dr. med. H.W. Gerharz, Freiburg Prof. Dr. H.J. Groß, Ulm Dr. med. M. Hensel, Marpingen Prof. Dr. K.-A. Kovar, Tübingen Dr. W. Probst, Heidenheim Dr. U. Stapel, Bönen Dr. D. Türck, Ulm J. Verspohl, Münster S. Wanderburg, Süsel Die in diesem Buch aufgeführten Angaben wurden sorgfältig geprüft. Dennoch können Autoren und Verlag keine Gewähr für deren Richtigkeit übernehmen. Ein Markenzeichen kann warenrechtlich geschützt sein, auch wenn ein Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlt. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unter dnb.d-nb.de abrufbar. ISBN Auflage 2008 Jede Verwertung des Werkes außerhalb der Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Übersetzungen, Nachdrucke, Mikroverfilmungen oder vergleichbare Verfahren sowie für die Speicherung in Anlagen zur Datenverarbeitung Deutscher Apotheker Verlag Birkenwaldstr. 44, Stuttgart Printed in Germany Satz: Dörr + Schiller GmbH, Stuttgart Druck und Bindung: Ludwig Auer, Donauwörth Umschlaggestaltung: Atelier Schäfer, Esslingen 4

6 Vorwort Das vorliegende Buch mittlerweile in der 3. Auflage entstand aus der Erfahrung der Arbeit in der öffentlichen Apotheke. Tagtäglich werden dort eine Vielzahl von speziellen Informationen, Daten und Fakten abverlangt, die häufig nur in speziellen Listen, Fachbüchern oder Firmeninfos zu finden sind. Die unerwartete Konsequenz ist, dass viele Apothekenmitarbeiter in einer Zeit der modernen Informationstechnologie immer noch häufig auf Zettelkästen, Notizbücher oder andere Merkhilfen zurückgreifen, um für Nachfragen nach nicht ganz alltäglichen Informationen gewappnet zu sein. Auch in der Zeit des Internets und der schnellen Datenbanksuche werden immer wieder Fragen nach der Verlässlichkeit dieser Medien gestellt. In sehr vielen Fällen kann das Internet zwar Antworten anreißen, die Seriosität und die Tiefe der Information ist aber immer im Einzelfall zu hinterfragen. Das vorliegende Memopharm ist ein handlicher Helfer, um häufige und weniger häufig gebrauchte Informationen in komprimierter und didaktisch aufbereiteter Form schnell und zielsicher zugänglich zu machen. Memopharm ist immer zur Hand (oder in der Kitteltasche), die Informationen werden aktuell gehalten und sollen schnell auffindbar sein. So hoffen alle, die an dieser Auflage mitgearbeitet haben, dass das Büchlein als effiziente Beratungshilfe in der Neuauflage wieder einen Platz im Apothekenalltag findet. Für die vorliegende Auflage wurden alle Kapitel durch Fachpersonen aus dem jeweiligen Gebiet überarbeitet und aktualisiert. Insbesondere im Bereich der Bewertung pflanzlicher Mittel als Bestandteile von Nahrungsergänzungmitteln, der ESCOP-Bewertung von Phytopharmaka, der Herstellung und Anwendung rekombinanter Proteine und Antikörper, der Regulation des Immunsystems und vieler anderer Themen wurden neue Inhalte in das Memopharm integriert. Folgenden Kolleginnen sei für die Mithilfe herzlich gedankt: Dr. U. Stapel (Rechtsgebiete), Frau J. Verspohl (Notfallmedizin). In der 2. Auflage wurden wichtige Teile durch Dr. A. Dauer (Phytotherapie), Dr. med. H. W. Gerharz (Therapie bei Kindern), Prof. H. J. Groß (Diagnostik), Prof. K.-A. Kovar (Ausgangsstoffe für Designerdrogen), Dr. W. Probst (Verbandsstoffe), Dr. D. Türck (Pharmakologische Grundlagen), S. Wanderburg 5

7 (Tierarzneimittel) beratend mitgestaltet. Herzlichen Dank für die gute Zusammenarbeit! Wir wenden uns aber auch gern an alle Nutzer des Memopharms: Pharmazeutische Wissenschaft ist ständig im Fluss und jeden Tag kommen neue Anfragen aus allen möglichen (und unmöglichen) Gebieten an die Apothekenmitarbeiter. Für diesbezügliche Informationen zu aktuellen Trends, Nachfragen etc. sind wir für jeden Hinweis dankbar und freuen uns über entsprechende Mitteilungen aus der Leserschaft, um die Aktualität des Memopharms halten zu können. Eine kurze Mail an genügt. Beim Deutschen Apotheker Verlag, besonders bei Frau Dr. Iris Milek, möchten wir uns für die gute Zusammenarbeit bei der Entstehung dieses Buches bedanken. Andreas Hensel, Sabine Cartellieri, Antje Kupfernagel; Sommer

8 Inhalt 1 Pharmakologische Grundlagen/Therapie mit Arzneimitteln 9 2 Spezielle Nebenwirkungen von Arzneimitteln Infektionskrankheiten und Impfungen Reisemedizin Parasiten Demenzielle Erkrankungen Haut und Hauterkrankungen Sucht und Abhängigkeit Erkrankungen und Arzneimitteltherapie bei Kindern Arzneimitteltherapie bei Tieren 463 7

9 11 Phytotherapie Alternativmedizin Ernährung und Diätik Verbandstoffe Diagnostik Rezeptur und Eigenherstellung Gifte im Alltag Apothekenpraxis und spezielle Rechtsvorschriften 845 Sachregister 903 8

10 1 Pharmakologische Grundlagen/ Therapie mit Arzneimitteln Einteilung Evidenz-basierter Medizin Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Zielgrößen Weitere Kenngrößen Beurteilung von Bioverfügbarkeitsstudien Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit Angiotensin-II-Rezeptoren Cannabinoid-Rezeptoren Dopamin-Rezeptoren Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren) Glutamatrezeptoren γ-aminobuttersäure-rezeptoren (GABA-Rezeptoren) Leukotrien-Rezeptoren Rezeptoren des Gonadotropin-Releasing-Hormons (LHRH-Rezeptoren) Östrogen-Rezeptoren Endothelin-Rezeptoren Sympathische und parasympathische Rezeptoren Sympathisches und parasympathisches System Erregungsübertragung an der adrenergen Synapse α- und β-sympathomimetische Wirkungen am Zielorgan 43 9

11 1.4.3 Relative Selektivitäten von Agonisten und Antagonisten der Adrenorezeptoren Am Sympathikus angreifende Wirkstoffe Parasympathomimetische Wirkungen von Acetylcholin am Zielorgan Am Parasympathikus angreifende Wirkstoffe Psychopharmaka Psychopharmaka Klassifizierung, Wirkungen Neuroleptika Klassifizierung nach Wirkstärke und Nebenwirkungen Antidepressiva Klassifizierung, Wirkungen, Nebenwirkungen Benzodiazepine Parkinsonsche Krankheit Krankheitsbild Morbus Parkinson Therapieprinzipien der Parkinsonschen Krankheit Vor- und Nachteile Bluthochdruck Arterielle Hypertonie Medikamentöse Behandlung der Hypertonie Therapieresistente Hypertonie mögliche Ursachen Modifikationen des Standardbehandlungsschemas Calciumantagonisten Diuretika Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Schmerz und Analgetika Peripher wirkende Analgetika Pharmakokinetische Parameter wichtiger NSAR und COX- Hemmer Zentral wirkende Analgetika WHO-Schema zur medikamentösen Schmerztherapie Pharmakologische Grundlagen

12 1.8.5 Medikamentöse Tumorschmerztherapie (Erwachsene) Umgang mit opiathaltigen transdermalen Systemen Stadieneinteilung von malignen, soliden Tumoren (TNM-System) Kreuzschmerzen Migräne Arzneimittel bei Schilddrüsenerkrankungen Hormonelle Steuerung der Schilddrüsenfunktion Einteilung von Schilddrüsenerkrankungen nach Häufigkeit Iodbedarf und -aufnahme pro Tag Chronischer Iodmangel und Effekte auf die Schilddrüse Anwendung von Iodid in verschiedenen Konzentrationen Eigenschaften von L-Thyroxin und L-Triiodthyronin Therapie mit Schilddrüsenhormonen Asthma/Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Asthma Krankheit und therapeutische Möglichkeiten Stufenplan zur Asthmatherapie bei Personen ab 14 Jahren Stufenplan zur Asthmatherapie bei Kindern bis 14 Jahren β 2 -Sympathomimetika: Wirkdauer und Wirkeintritt Analgetikainduziertes Asthma Anstrengungsinduziertes Asthma, Beratungshinweise Glucocorticoide Tagesdosen inhalativer Glucocorticoide Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) Therapie mit Dosieraerosolen Asthmatherapie mit treibgasfreien Inhalatoren Beratung von Asthmapatienten Allergien und ihre Therapie Typen der Überempfindlichkeitsreaktionen Beratungshinweise bei Allergien Pollen- und Sporenflugkalender

13 Nicht rezeptpflichtige Arzneimittel bei Allergien Allergische Rhinokonjunktivitis Blut und Hämostase Zelluläre Bestandteile des Blutes Antikoagulantien Wechselwirkungen von oralen Antikoagulantien Therapiekontrolle Blutgerinnung Hausapotheke für orale Antikoagulantien-Patienten Magen-Darm-Mittel Pharmakotherapie des peptischen Ulcus Eradikationstherapie zur Eliminierung von Helicobacter pylori Chronische Obstipation im Alter Laxantien bei chronischer Obstipation Therapeutika bei entzündlichen Darmerkrankungen Therapie der Diarrhoe Mittel zur Beeinflussung der GI-Motilität (Prokinetika) Antazida Funktionelle Dyspepsie (FD) und Reizdarmsyndrom (RDS) Antibiotika und Chemotherapeutika Antibiotika Klassifizierung, Wirkungen und Nebenwirkungen Nebenwirkungsprofile von Antibiotika Antibakterielle Wirksamkeit von oralen Cephalosporinen gegenüber Lactamasebildnern Pharmakokinetik oraler Antibiotika Lipidsenker Cholesterol-Synthese-Enzym-Hemmer (CSE-Hemmer, HMG-CoA- Reduktase-Hemmer) Weitere Lipidsenker Pharmakologische Grundlagen

14 1.16 Diabetes mellitus und seine Therapie Diät bei Diabetes mellitus Medikamentöse Diabetestherapie Nebenwirkungen der Diabetestherapie Diabetische Polyneuropathie Insuline Gentechnisch modifizierte Insuline (Insulin-Muteine) Insulin-Injektionsgeräte (Pens) Inhalierbares Insulin (Exubera ) benötige Applikationsmengen Blutzuckermessgeräte (Auswahl) Verhütung und Empfängnis Orale Kontrazeptiva Dosierungsschemata Sicherheit gängiger Verhütungsmethoden Kontrazeption durch Bestimmung der fruchtbaren/unfruchtbaren Tage Hormontherapie im Klimakterium Reproduktionsstörungen Biologicals rekombinante Proteine Vereinfachte Darstellung der Herstellung rekombinanter Proteine Gentechnologisch hergestellte Proteine/Peptide Das Immunsystem: 10 Schritte zur Immunabwehr Enzymtherapie Lifestyle-Medikamente Charakterisierung von Lifestyle-Medikamenten

15 14 Pharmakologische Grundlagen

16 1.1 Einteilung Evidenz-basierter Medizin Evidenzklasse* Ia Ib IIa IIb III IV V Höchste Evidenz durch Meta-Analysen** über mehrere randomisierte, kontrollierte Studien Deutliche Evidenz auf Grund von mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie Gute Evidenz auf Grund von mindestens einer gut angelegten, jedoch nicht randomisierten und kontrollierten Studie, z.b. Kohortenstudie Evidenz auf Grund von mindestens einer gut angelegten, quasiexperimentellen Studie Mittlere Evidenz auf Grund gut angelegter, nicht-experimenteller, deskriptiver Studien (z.b. Fall-Kontroll-Studie) Geringe Evidenz auf Grund von Berichten der Experten-Ausschüsse oder Expertenmeinung bzw. klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten Fallbericht * Nach FDA 5/98 Guidance for Industry, WHO und Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) 1994 ** Erstellung einer Vielzahl von Meta-Analysen zur Bewertung unterschiedlichster medizinisch-pharmazeutischer Fragestellungen durch Cochrane-Collaboration ( oder Center for Review and Dissemination CRD ( 1 Design von klinischen Studien Meta-Studie (Experimentelle Studie) Systematische Übersichtsarbeit: alle in Datenbanken publizierten randomisierten, kontrollierten Studien werde retrospektiv bewertet. Im Falle, dass sie die definierten Einschluss- und Qualitätskritertien der Meta-Studie erfüllen, werden die eingeschlossenen Substudien statistisch zusammengeführt, um eine einzige Aussage zu einem bestimmten Behandlungsmodus zu treffen. Höchster Evidenzgrad. Limitierung durch Verfügbarkeit einschließbarer Studienergebnisse. Einteilung Evidenz-basierter Medizin 15

17 Randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie (Experimentelle Studie) Randomisierte, kontrollierte Studie (Experimentelle Studie) Matched-pair Design Kohortenstudie (Beobachtungsstudie) Fall-Kontroll-Studie Outcome-Studien Sammelstatistik Fall-Kontroll-Studie (Beobachtungsstudie) Fallstudie, case-study (Beobachtungsstudie) Fallbeschreibung, casereport (Beobachtungsstudie) Cross-over-Design Parallele Behandlung Randomisierung durch zufällige Zuordnung der Placebo- und Verummedikation schließt zufällige und systematische Störfaktoren aus. Weder Patient noch Arzt wissen um die Zuordnung der jeweiligen Studiengruppe. Streng zufällige (randomisierte) Zuordnung der Probanden zu den Studiengruppen. Einem bestimmten Patienten mit definierter Personenund Krankheitscharakteristik der Verumgruppe wird eine in möglichst vielen Parametern vergleichbare Person der Kontrollgruppe zugeordnet. Einarbeitung in Doppelblind-Design möglich. Beobachtung einer Gruppe, die einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt war (retrospektive Kohortenstudie) oder ist (prospektive Kohortenstudie). Umgekehrt wie bei Kohortenstudie: Ausgangspunkt ist ein bereits bestehendes Ereignis, wobei versucht wird, dessen Ursache zu ergründen. Untersuchung, in welchem Zusammenhang Therapie und Therapieergebnisse (auch aus der Sicht des Patienten) stehen. Rein deskriptiv, keine Hypothesenprüfung möglich. Beispiel: OP-Dokumentationen, Komplikationsraten. Kranke werden mit Gesunden verglichen; Störfaktoren werden nicht ausgeschlossen. Patienten mit gleicher Behandlung Einzelfall-Dokumentation Dieselben Probanden werden aufeinanderfolgend in zwei oder mehreren Behandlungen geprüft (z.b. Verumund Placebobehandlung). Ausschaltung individueller Reaktions- und Responsemechanismen. Die Reihenfolge der Einzeltherapien wird randomisiert zugeordnet. Zum gleichen Zeitpunkt werden verschiedene Probanden unterschiedlich behandelt. 16 Pharmakologische Grundlagen

18 Interventionsstudie Prospektiv Multizentrisch Prüfung von Präventivmaßnahmen (z.b. Ernährungsumstellung, funktionelle Lebensmittel) auf Wirksamkeit. Meist randomisiert in Placebo- und Verumgruppen. Offen, blind oder doppelblind Datenerhebung beginnt bevor die interessierenden Ereignisse eingetreten sind ( retrospektiv). Beteiligung mehrerer unabhängiger Untersuchungskliniken, -praxen ( monozentrisch) 1 Studienformen in der zulassungsrelevanten Arzneimittelprüfung I II Phase Zielsetzung Kollektiv Größe Studiendesign III IV Humane Erstanwendung, Toxizität, Metabolismus, Bioverfügbarkeit Dosis-Wirkung, Dosisfindung Wirksamkeit unter klinisch kontrollierten Bedingungen Wirksamkeit und Nutzen unter Routinebedingungen; nach erfolgter Zulassung Gesunde, austherapierte Kranke Ausgewählte Patienten Patienten mit definierten Ein-, Ausschlusskriterien Repräsentative Patientenstichprobe Klein (< 50) Mittel (50 100) Groß ( ) Sehr groß (> 400) Interventionsstudie Interventionsstudie, meist einarmig Randomisiert, placebokontrolliert, multizentrisch Kohortenstudie, Anwendungsbeobachtung Klinische Studien mit zulassungsrelevanter Aussage müssen den Richtlinien der Good Clinical Practice der WHO (GCP) und ICH (International Conference of Harmonisation) entsprechen. Dies wird in einer guten Studie auch als solche angegeben. Die Beurteilung von Studien verlangt genaue Angaben zu den Einschlusskriterien (Anzahl, Geschlechtsverteilung, Alter und andere demographische Charakteristika) um einschätzen zu können, ob die Studienaussage verallgemeinert werden kann. Die Zuteilung zu den Prüf- Einteilung Evidenz-basierter Medizin 17

19 gruppen muss durch Randomisierung erfolgen. Eine exakte Beschreibung der therapeutischen Maßnahmen ist detailliert anzugeben, und zwar so genau, dass jeder Leser die Maßnahmen reproduzieren könnte. Das Vorhandensein anderer Krankheiten oder Störungen muss angegeben sein, da hierdurch die Therapieeffizienz beeinflusst werden kann. Gleiches gilt für Comedikationen. Das Ausmaß, indem die Studienteilnehmer den therapeutischen Vorgaben folgen, muss dokumentiert werden (Compliance). Die Prüfungen hierzu sind Bestandteil von GCP. Die Anzahl an Probanden, die nicht bis zum Studienende gelangen, ist anzugeben. Diese drop-outs müssen dokumentiert werden und die Gründe für die Ausfälle sind zu benennen. Die Gesamtmortalität ist anzugeben. Alle auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind zu dokumentieren und dem Leser kenntlich zu machen. Alle Studienendpunkte sind anzugeben, also welche Parameter werden zu welchem Zeitpunkt gemessen und bestimmt. Bevorzugt werden objektive Messparameter (z. B. Blutwerte, Organfunktionen etc.). Allerdings sind auch Eigenbeurteilungen der Patienten sowie Arztbeurteilungen valide, sofern diese nach einem vorgegebenen, validen Schema abgeprüft werden. Solche Schemata und hier zugehörige Prüffragen sollten aber internationalen Konsensvereinbarungen entsprechen (z. B. Hamilton-Depressionsskala). 1.2 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Zielgrößen Die Pharmakokinetik beschäftigt sich damit, wie der menschliche oder tierische Organismus Pharmaka behandelt. Man unterscheidet Liberation (aus der Arzneiform), die Re- oder Absorption (in der Regel aus dem Gastrointestinaltrakt), die Distribution in verschiedene Körperteile, den Metabolismus (meist hepatisch, aber auch gastrointestinal oder renal) und die Exkretion bzw. Ausscheidung (hepatisch durch Metabolismus, biliär, renal oder durch andere, seltenere Mechanismen). 18 Pharmakologische Grundlagen

20 Plasmakonzentrations-Zeit-Diagramm und wichtige Kenngrößen nach Einmalgabe C max 1 AUC (0 ) = AUC (0 t) + C t /λ z Konzentration C 80% 20% AUC PLATEAU Terminal Mono-exponentielle Elimination C t Analytische Nachweisgrenze t max t PLATEAU t t Zeit C max : C t : t max : t t : AUC (0-t) : AUC (0- ): λ z : CL/f Maximale Konzentration Letzte gemessene Konzentration Zeitpunkt des C max -Eintritts Zeitpunkt des letzten Messpunktes über der Nachweisgrenze Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit t o bis zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit t o bis unendlich (extrapoliert mit C t /λ z, extrapolierter Anteil darf 20% nicht übersteigen) Terminale Eliminationskonstante Vollständige Clearance (Dosis/AUC (0- )) Weitere Kenngrößen Verteilungsvolumen Hierbei handelt es sich nicht um reale Volumina, in denen ein Arzneistoff gelöst ist, sondern um reine Rechengrößen, die in seltenen Fällen zufällig mit den Volumina bestimmter Körperkompartimente übereinstimmen. Übersteigt der Wert für ein Verteilungsvolumen 70 bis 80 L, so ist dies ein Hinweis auf die Lipophilie des Arzneistoffes. Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit 19

21 Bestimmte Verteilungsvolumina sind z.b.: V z/f : Verteilungsvolumen (nur) während der terminalen Eliminationsphase V ss : Verteilungsvolumen im steady state Solche Werte sind nur in seltenen Fällen bekannt oder lassen sich auf Grund von Erkrankungen nicht genauer bestimmen (z. B. Antirheumatika). Dort, wo die Konzentrationen bekannt sind, sind sie oft irreführend, da die Konzentration in bestimmten Zielkompartimenten wichtiger ist als die im Plasma. Bioverfügbarkeit Die Bioverfügbarkeit beschreibt Geschwindigkeit und Ausmaß, mit denen ein Arzneistoff im Plasma erscheint. Bioäquivalenz C max und AUC (oder deren Äquivalent) für zwei verschiedene, gegeneinander austauschbare Arzneiformen werden in einer ausreichend großen Studie mittels eines bestimmten Designs miteinander verglichen. Die Verhältnisse Test-/Referenz-Behandlung werden gebildet, die Verhältnisse logarithmiert und auf Normalverteilung getestet. Ist diese gegeben, so werden die Punktschätzer und die 90%-Konfidenzintervalle für beide Parameter (C max und AUC) errechnet. Bioäquivalenz darf nur dann angenommen werden, wenn beide 90%- Konfidenzintervalle (C max und AUC) für die zu testende Behandlung im Bereich von 0,80 1,25 um den jeweiligen Punktschätzer der Referenz-Behandlung liegen. Der Bereich ist unsymmetrisch, da die Test-Referenz-Verhältnisse logarithmiert werden müssen. Dies geschieht, da weder C max noch AUC normalverteilt, sehr oft aber log-normalverteilt sind. Für C max wird häufig noch ein Intervall von 0,70 1,43 um den Punktschätzer akzeptiert, da C max stärker schwanken kann als AUC. Es reicht nicht aus, dass der Mittelwert der Testbehandlung weniger als 20% von dem der Referenzbehandlung entfernt ist, oder dass die Behandlungen gemäß einem gepaarten t-test nicht signifikant unterschiedlich sind. 20 Pharmakologische Grundlagen

22 1.2.3 Beurteilung von Bioverfügbarkeitsstudien Studiendesign Ist eine Fallzahlschätzung anhand intraindividueller Variationskoeffizienten vorgenommen worden? Ist die Probandenzahl ausreichend (im Allgemeinen 12 und mehr)? Wurde das Probandenkollektiv homogen ausgewählt (Lebensalter 18 bis 55 Jahre, Brocaindex +/ 15%)? Erfolgte die Behandlung randomisiert? Wurde ein Cross-over-Design durchgeführt? (Paralellgruppenvergleiche sind für Stoffe mit sehr langer Halbwertszeit (viele Tage) akzeptabel, werden aber etwas anders ausgewertet.) Wurde die Studie gemäß den GCP-Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt? 1 Studiendurchführung Erfolgte die Behandlung unter standardisierten Bedingungen (Nahrungsaufnahme, Flüssigkeitsaufnahme, Alkoholverbot, Aufnahmeverbot von Methylxanthinen)? War die Auswaschphase ausreichend lang (mindestens fünfmal die terminale Halbwertszeit)? Wurde in einem geeigneten Kompartiment gemessen (in der Regel Plasma, nur selten im Urin)? Wurde Messungen über einen genügend langen Zeitraum durchgeführt (> 3 Halbwertszeiten während der Elimination bei Einfachgabe; ein volles Dossierintervall bei Mehrfachgabe)? Sind die Absorptionsphase, eine eventuelle Plateauphase und die Eliminationsphase durch optimierte Datenpunktauswahl belegt (ca. 15 Messpunkte und mehr). Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit 21

23 Verwendete Analytik Ist die verwendete Messmethode selektiv? Ist die verwendete Messmethode ausreichend empfindlich? (1/20 der Spitzenkonzentration, mindestens aber 1/10 muss mit der Methode quantifizierbar sein). Ist die Methode validiert? (Variationskoeffizienten < 15% an allen Messpunkten). Auswertung Sind die C max und AUC-Werte für jeden Probanden und jede Behandlung angegeben? Sind (bei ausgeprägtem Konzentrationspeak) t max oder Äquivalente (bei Retardformen z.b. HVD (half value duration, Halbwertsdauer), t 75 %Cmax, bei Mehrfachgabe % PTF (peak-through-fluctuation)) angegeben? Diese dürfen nicht wesentlich voneinander abweichen! Liegen die Konfidenzintervalle für die Testbehandlung im Bereich von 0,80 1,25 um den Punktschätzer für die Referenzbehandlung? (Im Fall von C max ist in Deutschland auch 0,70 1,43 in der Regel noch akzeptiert.) Wenn die geometrischen Mittelwerte der Test-Referenz-Quotienten mehr als 10 15% von 1,0 (also vom Referenzergebnis) abweichen, ist in der Regel eine sehr große Probandenzahl notwendig, um noch Äquivalenz zu demonstrieren. 1.3 Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit Angiotensin-II-Rezeptoren Prinzip des Renin-Angiotensin-Systems Das Renin-Angiotensin-System (RAS) dient zur Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie zur mittel- bis langfristigen Blutdruckregulation. Die Aktivierung wird durch ein vermindertes Blutvolumen, durch 22 Pharmakologische Grundlagen

24 Blutdruckabfall (z.b. bei Orthostase), aber auch durch Wasser- und Elektrolytverluste ausgelöst. Hierzu wird das in der Niere gebildete Renin ausgeschüttet, das als Protease aus dem Glykoprotein Angiotensinogen, das Dekapeptid Angiotensin I schneidet. Angiotensin I wird durch ein Angiotensin- Converting-Enzym (ACE) durch Abspaltung zu dem Oktapeptid Angiotensin II umgebaut. Angiotensin II kann prinzipiell mit zwei Rezeptoren, nämlich AT 1 - und AT 2 -Rezeptoren interagieren. Die physiologische Funktion der AT 2 - Rezeptoren ist noch weitgehend unklar (wahrscheinlich Zellproliferationseffekte). 1 Stimulation von AT 1 -Rezeptoren bewirkt Vasokonstriktion, Blutdrucksteigerung Sympathikusaktivierung, damit indirekte Blutdrucksteigerung Positiv inotrope Wirkung am Herzen, damit erhöhte Herzleistung Verminderte Wasser- und Elektrolytausscheidung durch die Niere (renaler Blutfluss, Aldosteron ). Blockade von AT 1 -Rezeptoren durch AT 1 -Rezeptor-Antagonisten bewirkt Blutdrucksenkung über ausbleibende Vasokonstriktion Blutdrucksenkung über eine verminderte Noradrenalinausschüttung und verringerte Sympathikusaktivität Indikationsgebiet der -sartane : essentielle Hypertonie. Wirksamkeit auch bei chronischer Herzinsuffizienz; zusätzliche nephroprotektive Effekte. Nebenwirkungen der AT 1 -Rezeptor Antagonisten Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit In der Regel aber gute Verträglichkeit. Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 23

25 Verfügbare AT 1 -Rezeptor-Antagonisten ( -sartane ) Wirkstoff Candesartan Dosierung 8 16 mg, 1 tgl. Eprosartan Teveten mg, 1 tgl. Irbesartan* Aprovel Karvea mg, 1 tgl. Losartan* Lorzaar mg, 1 2 tgl. Valsartan Diovan Provas mg, 1 tgl. Telmisartan Micardis mg, 1 tgl. Olmesartan (reiner AT 1 - Antagonist) Votum mg, 1 tgl. Handelsname Atacand Blopress Bioverfügbarkeit 42% 6 9 ca. 13% 5 9 ca. 70% ca. 30% 23% % 24 26% Halbwertszeit (Std.) 2 (aktiver Metabolit 6 9) * Wirkung auch über aktiven Metaboliten, zusätzlich nephroprotektiv bei hypertensiven Typ- 2-Diabetikern Vorteile der AT 1 -Rezeptor-Antagonisten gegenüber ACE-Hemmern Verbessertes Nebenwirkungsprofil, da kein Reizhusten Bessere Verträglichkeit, insbesondere bei älteren Patienten mit pulmonalen Erkrankungen Nur Antagonisierung der durch AT 1 -vermittelten Effekte, AT 2 -Wirkungen bleiben unbeeinflusst Nephroprotektive Effekte. Nebenwirkungen der -sartane Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit In der Regel aber gute Verträglichkeit. 24 Pharmakologische Grundlagen

26 1.3.2 Cannabinoid-Rezeptoren Das Endocannabinoidsystem ist ein regulatorisches physiologisches Netzwerk mit Wirkungen auf ZNS, Immunsystem und Apoptose. Zwei Cannabinoid-Rezeptoren (CB1-R, CB2-R) aus der Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die verschiedene Ionenkanäle modulieren, sind bisher bekannt. CB1-R findet sich bevorzugt auf Neuronen, im Kleinhirn, in Ganglien, im Hippocampus und im Darm. Dieser Rezeptortyp dient der Bewältigung von Lern- und Bewegungsprozessen und scheint auch im Bereich des Löschens von negativen Erinnerungen essentiell zu sein. Deswegen scheinen die körpereigenen Liganden eine wichtige Rolle bei Angststörungen zu haben. CB2-R ist häufig auf Immunzellen lokalisiert und an Zellen, die am Auf- und Abbau des Knochensystems beteiligt sind. Das Endocannabinoidsystem moduliert im ZNS die neuronale Übertragung, Gedächtnisleistung, Apetittregulation, Nahrungsaufnahme, aber auch in der Peripherie Schmerz, Gefäßtonus, Augeninnendruck und Immunfunktion. Diese Effekte werden teilweise auch bei der Applikation von Tetrahydrocannabinol (Dronabinol, Marinol ) aus Cannabis deutlich, das appetittanregend, antiemetisch, muskelrelaxierend und analgetisch mit Senkung des Augeninnendruckes wirkt. Endogene Liganden: zwei Arachidonsäurederivate, nämlich Anandamid und Arachidonoylglycerol. Diese entstehen physiologischerweise aus Omega-6-Fettsäuren. Exogene Liganden: Cannabinoide mit der Leitsubstanz Tetrahydrocannabinol (THC) aus Cannabis sativa (Marihuana, Hasch). Rimonabant zur Raucher- und Ethanolentwöhnung und zur Behandlung der Adipositas Dopamin-Rezeptoren Für Dopamin als zentral und peripher wirkenden Transmitter sind bisher 5 unterschiedliche Rezeptoren (D 1 bis D 5 ) bekannt, die auf Grund der beiden unterschiedlichen Arten der Signalweiterleitung zwei Hauptgruppen zugeordnet werden ( D 1 -like -Gruppe mit D 1 - und D 5 -Rezeptoren stimulieren eine nachgeschaltete Adenylatcyclase, während die D 2 -like -Gruppe mit den D 2 -, D 3 - und D 4 -Rezeptoren hemmend auf eine Adenylatcyclase wirkt). Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 25

27 Wirkungen von Dopamin im ZNS und am peripheren Zielorgan Zielorgan Dopamin- Dopaminerge Wirkung Rezeptor Niere D 1 -like Vasodilatation mit gesteigerter Durchblutung und Harnmenge; Hemmung der Na + -Rückresorption Herz D 4 Unbekannt Sympathikus D 2 -like Hemmung der Noradrenalinfreisetzung D 1 -like Stimulation der Noradrenalinfreisetzung Nebennierenrinde D 2 Hemmung der Aldosteronsekretion ZNS D 1 Überwiegend lokalisiert im Mittelhirn (Schaltzentrale für Motorik, Sehen, Hören) mit Akkumulation im Striatum (Schaltstelle für motorische Reaktionen) Stimulation u.a. verantwortlich für das motorische Geschehen und Bewegungsabläufe D 2 Überwiegend lokalisiert im Mittelhirn (Schaltzentrale für Motorik, Sehen, Hören) mit Akkumulation im Striatum (Schaltstelle für motorische Reaktionen) Stimulation im Zusammenwirken mit D 1 - Rezeptoren, u.a. verantwortlich für das motorische Geschehen und Bewegungsabläufe Auch angereichert am Hypophysenvorderlappen Stimulation bewirkt eine verminderte Ausschüttung von Prolactin Auch in der Area postrema des Hirnstamms zur Aktivierung des Brechzentrums D 3 Überwiegend lokalisiert im Zwischenhirn mit Akkumulation im limbischen System (zuständig für emotionale Reaktionen, zur Verarbeitung von Erlebnissen, Gedächtnisspeicher) Stimulation bewirkt u.a. korrekte Verarbeitung emotionaler Reaktionen D 4 Im frontalen Cortex, Hippocampus (zuständig für Denkprozesse, Emotionen, Entscheidungsfindung) D 5 Im Hippocampus? 26 Pharmakologische Grundlagen

28 Durch dopaminerge/antidopaminerge Wirkstoffe beeinflussbare Krankheitsbilder Morbus Parkinson, da hierbei Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra sowie Verarmung des Striatums an Dopamin Einsatz von D 1 - und D 2 -Agonisten (s ) Psychotische Zustände, insbesondere Schizophrenien, da hierbei wahrscheinlich eine Überaktivität dopaminerger Neurone im limbischen System vorliegt Einsatz von D 2 -Antagonisten (vermindern produktive Symptome der Schizophrenie, führen aber auch zu extrapyramidal-motorischen Störungen) (s ) Prolactin-bedingte Fertilitätsstörungen, prämenstruelles Syndrom (in der Regel durch erhöhte Prolactinspiegel bedingt), Abstillphase, Mastitis, Galactorrhoe Einsatz von D 2 -Agonisten, die an hypophysären D 2 -Rezeptoren die Sekretion von Prolactin vermindern/unterbinden Erbrechen und Nausea Einsatz von D 2 -Antagonisten durch Blockade im Brechzentrum. 1 An Dopamin-Rezeptoren angreifende Wirkstoffe (Auswahl) Rezeptor Wirkstoff Anwendung bei Bemerkungen D 1 -Agonisten Levodopa Morbus Parkinson Nur in Kombination mit Decarboxylase-Hemmern D 1,2 -Antagonisten D 2 -Agonisten Olanzapin (Zyprexa ) Pergolid (Parkotil ) Lisurid (Dopergin ) Carbergolin (Cabaseril ) Bromocriptin (Pravidel ) Schizophrene Psychosen Morbus Parkinson Morbus Parkinson Auch 5-HT 2 -, M 1 -, M 2 - und H 1 -Antagonist Auch D 1 -Agonist Auch Prolactin-Hemmer Morbus Parkinson Auch 5-HT 1 -, 5-HT 2 -, D 1 -Agonist Morbus Parkinson Auch partieller D 1 -Agonist und Prolactin-Hemmer Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 27

29 Rezeptor Wirkstoff Anwendung bei Bemerkungen D 2 -Agonisten Morbus Parkinson D 2 -Antagonisten (s ) D 3 -Antagonisten D 4 -Antagonisten Pramipexol (Sifrol ) Phytopharmaka Quinagolid (Norprolac ) Apomorphin (Xense ) Agnus-castus- Extrakte (Mastodynon, Agnucaston ) Phenothiazine Thioxantene Butyrophenone Risperidon (Risperdal ) Sertindol (Serdolect ) Metoclopramid (Paspertin ) Amisulprid (Solian ) Clozapin (Leponex ) Hyperprolactinämie und Folgen Erektiler Dysfunktion Prämenstruelles Syndrom, Menstruationsstörungen Schizophrene Psychosen Schizophrene Psychosen Schizophrene Psychosen Schizophrene Psychosen Schizophrenie Bei Erbrechen und GI-Motilitätsstörungen Schizophrene Psychosen Schizophrene Psychosen Auch D 3 -Agonist. NW: Nausea, Halluzinationen, Verwirrtheit Zentraler D 2 -Angriff im Hypothalamus Auch bei prolactinbedingter Infertilität verwendbar Geringe D 1,5 -, hohe D 2,3 - Affinität Hohe D 1,2 -Affinität Hohe D 2 -Affinität Hohe D 2 -Affinität, auch 5-HT 2A -, α 1 -, α 2 -, H 1 - Antagonismus Wirkung auch über Acetylcholin-Freisetzung via HT 3 Auch D 2 -Antagonismus Hohe D 4 -Affinität, weniger zu D 2 keine extrapyramidal-motorischen NW Auch 5-HT 2A Antagonismus 28 Pharmakologische Grundlagen

30 Rezeptor Wirkstoff Anwendung bei Bemerkungen Dopamin- Wieder- aufnahme- Hemmer Venlafaxin (Trevilor ) Cocain Depressive Erkrankungen Suchtmittel Auch Noradrenalin- Wiederaufnahme- Hemmer Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren) Es existieren sowohl im ZNS als auch in der Peripherie eine Vielzahl verschiedener Rezeptoren, für die Serotonin (syn. 5-Hydroxytryptamin, 5-HT) als endogener Ligand fungiert. Diese Rezeptoren gehören verschiedenen Rezeptorfamilien an (5-HT 1 bis 5-HT 7 ), wobei sich die HT 1 - und HT 2 -Familie nach der Substratspezifität wiederum in verschiedene Subtypen unterteilen lassen. Die durch Stimulation oder Blockade der Rezeptoren erzielbaren, extrem vielschichtigen und komplexen pharmakologischen Wirkungen hängen zum einen vom jeweiligen Rezeptortyp, aber auch von der Lokalisation, sowie der Umschaltung der ausgelösten serotonergen Impulse auf andere Transmittersysteme (z.b. noradrenerge Systeme) ab. Klassifikation der pharmazeutisch relevanten 5-HT-Rezeptoren 5-HT 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4 5-HT HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C Wirkmechanismen der 5-HT-Rezeptoren (Faustregeln) Stimulation von 5-HT 1 5-HT 2 Bewirkt in der Regel Hemmende Effekte Beispiele: Vasodilatation, Hemmung der Noradrenalinfreisetzung, Hemmung der zentralen 5-HT-Freisetzung, Anxiolyse durch Hemmung von 5-HT-Neuronen Exzitatorische Effekte Beispiel: Vasokonstriktion der Skelettmuskulatur (aber Ausnahme: Kontraktion der Gefäße der Herzkranzgefäße) Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 29

31 Stimulation von 5-HT 3 5-HT 4 Bewirkt in der Regel Exzitatorische Effekte über eine Verstärkung der Ausschüttung anderer Transmitter Beispiele: Auslösung von Nausea, Erbrechen, Schlaf-Wach- Rhythmus, Stimmungslage Stimulation der Acetylcholinfreisetzung und damit verbundener parasympathischer Sekundäreffekte (s ) Beispiel: Erhöhung der Darmmotilität Wirkungen von 5-HT im ZNS und am peripheren Zielorgan Zielorgan 5-HT-Rezeptor Serotonerge Wirkung Herz 5-HT 3 Bradykardie, auch Erhöhung des Auswurfvolumens; durch 5-HT-induzierte Noradrenalinfreisetzung, später Gegenreaktion und positiv inotrope und positiv chronotrope Effekte 5-HT 1B 5-HT 1B in den Koronararterien Vasokonstriktion 5-HT 4 Tachyarrhythmien Kreislauf 5-HT 2A Vasokonstriktion initiale Blutdrucksteigerung 5-HT 1A Vasodilatation über indirekte NO-Freisetzung anhaltende Blutdrucksenkung 5-HT 3 Vasodilatation Blutdrucksenkung (initial, kurze Dauer) Magen, Darm 5-HT 2, 3, 4 Erhöhte Motilität und Kontraktion Blutplättchen 5-HT 2A Verstärkte Thrombozytenaggregation Mastzellen 5-HT 3 Depolarisierung Schmerz, Juckreiz ZNS 5-HT 1A Anxiolyse durch Hemmung serotonerger Neurone in den Raphekernen des Hirnstamms 5-HT 1B Hemmung der 5-HT-Freisetzung (Rückkopplung) Inhibierung neurogener Entzündungen Zentrale Vasokonstriktion 30 Pharmakologische Grundlagen

32 Zielorgan 5-HT-Rezeptor Serotonerge Wirkung 5-HT 1D 5-HT 2 5-HT 3 Zentrale Vasokonstriktion Hemmung der Freisetzung anderer Transmitter und Neuropeptide, die an lokalen Entzündungs- und Schmerzreaktionen an der Hirnhäuten beteiligt sind Stimmungslage (Stimmungsaufhellung, Anxiolyse), Affektionen, Appetithemmung Übelkeit, Erbrechen (5-HT 3 überwiegend im Brechzentrum lokalisiert) 1 An 5-HT-Rezeptoren angreifende Wirkstoffe Rezeptor Wirkstoff Anwendung als Bemerkungen 5-HT 1A - Agonisten Buspiron (Bespar ) Anxiolytikum Auch neuroleptische Eigenschaften, Wirkungseintritt langsamer als bei Benzodiazepinen 5-HT 1 B/D - Agonisten Spezifische Endung: -triptan 5-HT 2 - Agonisten 5-HT 2 - Antagonisten Urapidil (Ebrantil ) Sumatriptan (Imigran ) Naratriptan (Naramig ) Antihypertensivum Auch sympathischer α 1 -Antagonismus Migränemittel (s.a ) Migränemittel (s.a ) Trazodon (Thombran ) Antidepressivum Rizatriptan Migränemittel (s.a ) (Maxalt ) Eletriptan (Relpax ) Migränemittel (s.a ) Ziprasidon Schizophrenie Auch 5-HT 1 -Agonist EG-Zulassung beantragt Psychomotorischdämpfend; zusätzlich auch 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmer Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 31

33 Rezeptor Wirkstoff Anwendung als Bemerkungen 5-HT 2 - Antagonisten 5-HT 3 - Antagonisten Spezifische Endung: -setron 5-HT 4 - Agonisten Methysergid (Deseril ) Cyproheptadin (Peritol ) Pizotifen (Sandomigran ) Mirtazapin (Remergil ) Nefazodon (Nefadar ) Granisetron (Kevatril ) Ondansetron (Zofran ) Tropisetron (Navoban ) Metoclopramid (Paspertin ) Cisaprid (Propulsin ) Tegaserod (Zelmac ) Migräneprophylaxe zur Appetitsteigerung, Antihistaminikum 5-HT 2C -Antagonist; NW: Erbrechen, pektangiöse Beschwerden, Parästhesien Auch H 1 -Antihistaminikum Intervallbehandlung Migräne; zur Appetitsteigerung Antidepressivum Antidepressivum Antiemetikum Antiemetikum Antiemetikum Antiemetikum Prokinetikum Bei Reizdarmsyndrom 5-HT 2C -Antagonist; auch antihistaminische Eigenschaften NW: Gewichtszunahme, Sedation Begleitend zur Strahlen-, Chemotherapie Begleitend zur Strahlen-, Chemotherapie Begleitend zur Strahlen-, Chemotherapie Nur in hohen Dosen 5-HT 3 -Antagonismus; überwiegend Dopamin- Blockade Zur beschleunigten Magen-Darm-Entleerung bei GI-Störungen; NW = starke Arrhythmien 32 Pharmakologische Grundlagen

34 Rezeptor Wirkstoff Anwendung als Bemerkungen Antidepressivum 5-HT-Wieder- aufnahme- Hemmer (SSRI) Allgemeine NW: Übelkeit, Erbrechen, manische Reaktionen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz Fluoxetin (Fluctin ) Fluvoxamin (Fevarin ) Paroxetin (Tagonis ) Trazodon (Thombran ) Citalopram (Cipramil ) Sertralin (Gladem ) Antidepressivum Antidepressivum Antidepressivum Antidepressivum bei Panikstörungen Antidepressivum Psychomotorisch aktivierend Psychomotorisch aktivierend Psychomotorisch aktivierend Psychomotorisch dämpfend, da auch 5-HT 2 - Antagonist Glutamatrezeptoren Der im ZNS für die Impulsweitergabe und -verarbeitung wichtigste Transmitter ist die Aminosäure Glutamat. Die überragende Stellung dieses Transmitters wird durch die im Vergleich zu Dopamin etwa 1000fach höhere Konzentration und die ubiquitäre Lokalisation der Rezeptoren im ZNS deutlich. Glutamin und mit geringerer Wichtigkeit auch Asparaginsäure sind die typischen zentral erregenden Botenstoffe mit überragender Bedeutung für Lernvorgänge, kognitive Prozesse und schnelle Impulssignale. Vom Glutamatrezeptor sind vier Unterfamilien bekannt, die sich strukturell und funktionell unterscheiden. Die Differenzierung erfolgt durch unterschiedliche Ansprechbarkeit mit exogenen Agonisten. Lediglich zwei dieser vier Subtypen, nämlich NMDA- und AMPA-Rezeptoren, können momentan medikamentös beeinflusst werden. AMPA-Rezeptor: Abgrenzung von den anderen Glutamat-Rezeptoren durch die Stimulierbarkeit mit Amino-Hydroxy-Methyl-Isoxazol-Propionsäure. Lokalisation auf der postsynaptischen Membran und Aktivierung durch Glutamat im synaptischen Spalt. Aktivierung öffnet den Ionenkanal, wobei Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 33

35 Na + aus dem Spalt in das Zellinnere und im Austausch hiermit K + in den synaptischen Spalt transportiert werden (Na/K-Kanal). Es kommt zur Depolarisation und Reizweiterleitung. Durch die AMPA-Rezeptoren der Glutamat- Axone werden im ZNS die schnellen, erregenden postsynaptischen Potentiale (EPSP) ausgelöst. AMPA- Antagonist Wirkstoff Anwendung bei Epilepsie Bemerkungen Topiramat (Topamax ) Auch GABA-Aktivator NW: Schwindel, Müdigkeit, Ataxie NMDA-Rezeptor: Abgrenzung durch die Stimulierbarkeit mit N-Methyl-D- Aspartat. Wie AMPA ein Na/K-Ionenkanal (auch durchlässig für Ca 2+ ), der aber im Ruhezustand durch Mg 2+ -Ionen im Kanalrohr verschlossen ist. Nur wenn die umgebende Membran leicht gereizt (= depolarisiert) wird (z.b. durch AMPA-Rezeptoren), verlässt der Pfropfen Mg 2+ den Kanal und der Rezeptor ist aktivierbar. Sinn: Filterfunktion; nicht jeder Reiz wird weitergeleitet. Wichtig für kognitive Vorgänge und Lernprozesse. Auch Anpassung schneller Reize an die Anforderungen anderer glutamerger Nerven: intelligente Reizleitung und -verarbeitung. Pathophysiologie: Bei Überstimulation durch Glutamat (z. B. zerebraler Ischämie, Hypoglykämie) kann der Rezeptor leicht geschädigt werden eventuell Erklärung der zerebralen Ausfälle bei Schlaganfall etc. NMDA- Antagonist Wirkstoff Anwendung bei Hirnleistungsstörungen, als zentrales Muskelrelaxans Bemerkungen Memantin (Akatinol ) Nicht-kompetitiver Antagonist, der im Inneren des Kanals bindet und nur die Überstimulation unterbindet; auch Hemmstoff der Glutamat- Freisetzung neuroprotektiv 34 Pharmakologische Grundlagen

36 NMDA- Antagonist Wirkstoff Acamprosat (Campral ) Anwendung bei Alkoholabhängigkeit, Unterstützung der Abstinenz Bemerkungen Auch GABA-Agonismus Bei Alkoholismus Überexprimierung und gesteigerte Sensibilität von NMDA-Rezeptoren; Entzug Überstimulationseffekte durch Glutamat 1 Riluzol (Rilutek ) Amyotrophe Lateralsklerose Auch Hemmung der Glutamatausschüttung Ketamin (Ketanest ) Injektionsanästhetikum Felbamat (Taloxa ) Antiepileptikum Auch GABA-Agonist γ-aminobuttersäure-rezeptoren (GABA-Rezeptoren) Den wichtigsten Transmitter im ZNS, der für inhibitorische Prozesse verantwortlich ist, stellt die GABA dar, die an speziellen GABA-Rezeptoren angreift, wodurch Erregungs- und Reizzustände abgemildert werden und es zu Entkopplungserscheinungen kommt. Prinzipiell bewirkt Reizung der GABA- Rezeptoren Lähmung, Sedierung und Ruhigstellung (z.b. durch den psychotropen Stoff Muscimol aus Fliegenpilz), während Hemmung dieses Rezeptors oder eine Verminderung der Konzentration von GABA eine verstärkte Erregung bis hin zur Krampftätigkeit bedeutet (z. B. durch Tetanustoxin oder das Krampfgift Picrotoxin). Am GABA-Rezeptor angreifende Wirkstoffe Prinzip der Beeinflussung Wirkstoff/ Wirkstoffklasse Anwendung Bemerkungen GABA- Agonisten Acamprosat (Campral ) Unterstützung Alkoholentzug Auch NMDA-Antagonist (s ) Gabapentin (Neurontin ) Epilepsie Erhöhung der GABA-Konzentration durch ungeklärten Mechanismus Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 35

37 Prinzip der Beeinflussung Wirkstoff/ Wirkstoffklasse Anwendung Bemerkungen Valproinsäure (Ergenyl ) Epilepsie Hemmung GABA-abbauender Enzyme GABA- Wirkungsverstärker Benzodiazepine (s ) Als Tranquillantien, Anxiolytika und Antikonvulsiva Bindung an eine Nicht- GABA-Bindungsstelle der α-einheit ( Benzodiazepin- Rezeptor ), wodurch die Empfindlichkeit gegenüber GABA erhöht wird Zopiclon (Ximovan ) Als Schlafmittel Selektive Bindung an die α-untereinheit des GABA- Rezeptors; klassische Benzodiazepine binden an dieser Einheit nur unspezifisch Zolpidem (Bikalm ) Als Schlafmittel Abhängigkeitsprofil im Vergleich zu Benzodiazepinen wird kontrovers beurteilt Topiramat (Topamax ) Bei Epilepsie Auch AMPA-Antagonist (s ) Barbiturate Als Hypnotika und Antikonvulsiva Bindung an eine Nicht- GABA-Bindungsstelle der β-einheit ( Barbiturat-Rezeptor ), wodurch die Empfindlichkeit gegenüber GABA erhöht wird GABA-Wieder- aufnahme- Hemmer Tiagabin (Gabitril ) Epilepsie Hemmstoff GABA-abbauender Enzyme Vigabatrin (Sabril ) Epilepsie 36 Pharmakologische Grundlagen

38 1.3.7 Leukotrien-Rezeptoren Leukotriene werden aus Arachidonsäure durch die 5-Lipoxygenase biosynthetisiert. Hierbei entsteht im Rahmen einer Synthesekaskade zuerst das labile Epoxid Leukotrien A 4 (LTA 4 ), das durch Kopplung an Glutathion zu Leukotrien C 4 (LTC 4 ) umgebaut wird bzw. durch Wasseranlagerung zu Leukotrien B 4 (LTB 4 ) wird. Durch Abspaltung von Glutaminsäure aus LTC 4 entsteht LTD 4, das zu LTE 4 weiterreagieren kann. 1 Wichtige Wirkungen von Leukotrienen LTA 4 LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 Keine Wirkung bekannt Chemotaxis Ödembildung durch Plasmaexsudation Adhäsion von Leukozyten am Endothel Stimulation der Interferonproduktion Starke Bronchokonstriktion, Konstriktion der Koronarien, Steigerung der Mucussekretion in den Atemwegen (Nach: Oderdisse E., Hackenthal E., Kuschinsky K. (1997): Pharmakologie und Toxikologie, Springer Verlag, 509) Leukotrienrezeptor-Antagonisten ( -lukaste ) Wirkstoff Handelsname Nebenwirkung Bemerkung Montelukast Singulair Kopfschmerz, Fieber Zafirlukast Bisher nur in USA, UK Einsatz bei Asthma, zusätzlich deutliche Senkung der benötigten Steroiddosen. Leukotrienrezeptor-Antagonisten gegenüber LTC 4 -,D 4 -,A 4 - Rezeptoren bewirken Erweiterung der Bronchien Verminderung der Sekretproduktion Indikationsgebiet der -lukaste : Asthma bronchiale, auch zur Senkung des Steroidbedarfs. Nicht zur Anfallsbehandlung geeignet. Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 37

39 1.3.8 Rezeptoren des Gonadotropin-Releasing-Hormons (LHRH-Rezeptoren) Das periphere endokrine System wird im Sinne eines vernetzten Kopplungs- Rückkopplungsmechanismus durch das ZNS reguliert. Als oberster Signalgeber fungieren Nervenzellen des Hypothalamus, die im Falle der Regulation der Sexualhormone das sogenannte Gonadotropin-Releasing-Hormon GnRH (syn. Gonadoliberin, LHRH) freisetzen, das an spezifische LHRH-Rezeptoren des Hypophysenvorderlappens bindet und dort die Ausschüttung des Follikelstimulierenden Hormons FSH und des Luteinisierenden Hormons LH bewirkt. FSH ist für die Reifung der weiblichen Follikel zuständig, während LH den Eisprung und beim Mann die Testosteronproduktion bewirkt. Gonadoliberin (Lutrelef ) wird aus diesem Grund bei Fertilitätsstörungen durch i.v.-gabe zur Auslösung der Ovulation eingesetzt (s ). GnRH-(syn. LHRH)-Agonisten ( -reline ) bewirken Primär eine Stimulation der FSH- und LH-Ausschüttung Sekundär bei längerer Gabe eine vollständige Down-Regulation der hypophysären LHRH-Rezeptoren, womit die Bildung von FSH, LH und damit sekundär verbunden auch die Plasmakonzentration der Sexualhormone auf Kastrationsniveau sinkt. Indikationsgebiet der -reline Kurzzeitgabe zur Ovulationsauslösung Langzeitgabe im Rahmen der In-vitro-Fertilisation (s ) Langzeitbehandlung zur palliativen Therapie sexualhormonabhängiger Prostata- und Mammakarzinome Langzeitbehandlung des Uterusmyoms und der Endometriose NW: Hitzewallungen, Schmierblutungen, Stimmungsschwankungen, Libidoverlust, Ödeme, Seborrhoe. 38 Pharmakologische Grundlagen

40 Wirkstoff Handelsname Bemerkung Gonadoliberin Lutrelef Nur kurzfristig i.v. zur Ovulationsauslösung Buserelin Goserelin Leuprorelin Nafarelin Triptorelin Suprefact, Suprecur Zoladex Carcinil, Enantone Synarela Decapeptyl Durch verzögerte metabolische Inaktivierung wirken die synthetischen LHRH-Agonisten stärker und länger als natives GnRH Applikation s.c. oder nasal 1 GnRH (syn. LHRH)-Antagonisten bewirken Dosisabhängige, reversible Inhibition der Ausschüttung der Sexualhormone bis auf Kastrationsniveau. Vorteil gegenüber LHRH-Agonisten: keine Primärstimulation, sondern sofortige Blockade (s ). Wirkstoff Handelsname Bemerkung Cetrorelix Cetrotide Begleitend zur In-vitro-Fertilisation zur Vermeidung eines vorzeitigen Eisprungs Abarelix Plenaxis Prostatakarzinom Östrogen-Rezeptoren Es existieren 2 Subtypen (α- und β-östrogenrezeptor, ER) mit unterschiedlicher Organverteilung. ER-α überwiegend in Brustdrüse, Uterus, Hypophyse, Hypothalamus mit proliferationsfördernden Effekten (endogener Agonist Östrogen). ER-β-Form in Knochen, Gefäßen, Prostata, Hippocampus mit teilweise antiproliferativen Effekten (endogener Agonist 5α-Androstan- 3β-17β-diol). In Ovarien sind beide Typen gleichermaßen verteilt. ER-α und ER-β stehen in direktem Wechselspiel miteinander. Der durch ER-α ausgelöste zelluläre Proliferationsdruck auf hormonabhängige Zellen wird durch ER-β gemildert. ER-β kontrolliert ER-α. Rezeptoren: Wirkungen und pharmakologische Beeinflussbarkeit 39

41 Vorkommen überwiegend Vorkommen etwa zu gleichen Anteilen Induzierte Wirkungen ER-α Leber, Gebärmutter Mammae, Ovarien, Gehirn Vermittelte Zellzellproliferative Effekte ER-β Knochen, Darmwand, Prostata, Gefäßwand Mammae, Ovarien, Gehirn Antientzündlich, antiproliferativ; vermittelt Zelldifferenzierung Agonist Östrogene Endogen: Androstandiol, syn. β-adiol (Metabolit aus Testosteron) Endogen: DHEA (Dehydrorepiandrosteron) Exogen: Isoflavone (z.b. Genistein, Daidzein aus Soja); Trioxyfen Antagonist DHEA (Dehydrorepiandrosteron) Pharmakologische Wirkungen von ER-β-Agonisten: antiproliferative Effekte ( Prostatakarzinom), antimetastatische Effekte ( Prostatakarzinom), antiinflammatorisch ( Endometriose), kardioprotektiv, anxiolytisch, antidepressiv. Östrogen bindet mit höherer Affinität an ER-α. In Phasen stark erhöhter Östrogenbildung (Schwangerschaft, Pubertät) kann Östrogen auch ER-β agonisieren, was eine Hemmung von ER-α induziert. In den Wechseljahren wird bei sinkender Östrogenkonzentration eher ER-α aktiviert, während die antiproliferative Wirkung von ER-β auch durch die sinkenden Androstandiolspiegel abnimmt. Somit kann es zu einer gestörten Rezeptorbalance kommen. Synthetische Östrogene beeinflussen überwiegend den ER-β. Isoflavone zeigen eine 10- bis 100fach höhere Affinität zum ER-β als zum ER-α. Da Hepatozyten keine ER-β-Rezeptoren besitzen, kann dies eine Erklärung sein, warum Isoflavon im Gegensatz zu exogenem Östrogen die Serumlipide nicht verändert und kein erhöhtes Risiko für Thrombosen darstellt. 40 Pharmakologische Grundlagen