Philosophische Frage. Haben Sie mehr Angst vor einer Thrombose oder vor einer Blutung? Venöse Thromboembolie (VTE)

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1 Philosophische Frage Haben Sie mehr Angst vor einer Thrombose oder vor einer Blutung? Thrombembolierisiko vs. Blutungsgefahr Risikoevaluierung (Komorbiditäten + fördernde Faktoren) pharmakologische Prophylaxe mechanische Prophylaxe vs. Diagnoseproblematik (Labor, Röntgen, US) Befolgung von (vorhandenen) Leitlinien Venöse Thromboembolie (VTE) Komponenten: Tiefe Beinvenenthrombose (TVT) PE oft asymptomatisch typisch: Schmerzen, Schwellung Pulmonalembolie (PE) TVT asymptomatisch bis tödlich typisch: Dyspnoe, Hämoptysen Blann AD, Lip GHY. BM 006;33:15 19 Kearon C. Circulation 003;107: 30 1

2 Die Inzidenz von VHF-bedingten Schlaganfällen steigt mit zunehmendem Alter 45 Inzidenz von Schlaganfällen pro 1000 Patientenjahre Alter (hre) year follow-up of men in the Danish National Registry of Patients Frost L et al. Neuroepidemiology 007;8: Erste Erfahrungen bezüglich der neuen oralen Antikoagulanzien!! work in progress!! OA Dr. Peter PERGER Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin Facharzt für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin mit Blutbank Krankenhaus der Stadt Wien Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel peter.perger@wienkav.at Antikoagulantien Synthetische Pentasaccharide Fondaparinux 00 LMWHs Ende 80-er Enoxaparin Dalteparin Bemiparin Certoparin Orale DTIs Dabigatran 008 VTE AF ACS Vit.-K- Antagonisten 1953 Phenprocoumon Acenocoumarol TAH ASS Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel Faktor-Xa- Inhibitoren Rivaroxaban Apixaban 011

3 Zentrale Rolle von Thrombin in der Gerinnung Zelluläre Effekte F V F VIII F Va F VIIIa Fibrinolyseaktivierung Gerinnungshemmung Thrombin Thrombozytenaktivierung Fibrinolysehemmung F XI F XIII F XIa F XIIIa Fibrinogen Fibrin Feststellungen bez. NOAC Zulassungen sind erteilt NOAC sind effektiv, kurze HWZ spezifische Antidota nicht verfügbar kein verlässliche Interpretation von Analysenergebnissen bez. Blutungs- bzw. Thromboseneigung Beeinflussung derzeit gebräuchlicher Gerinnungstests z.t. undurchschaubare Einflüsse von: Komedikation (z.b. mit gerinnungsbeeinflußenden Arzneimitteln) Organdysfunktion Patientencompliance verschiedene Dosierungen uvam. Zitratblut einer Patientin mit 89 a ohne Renalinsuffizienz VHF, Zuweisung: Generatorwechsel für morgen, Freigabe Gerinnung? Hemoclot DTI: 0,30µg/ml (300µg/l bzw ng/ml) Parameter Wert Einheit Normwerte PTZ * 55 % INR * 1,5,0-3,5 (Therapie) Fibrinogen (n. Clauss) * 1,51 g/l,40-5,00 Thrombinzeit * > 80 s 10,0-17,0 aptt * 57,5 s 3-37 Halbmayer, Wien, 011 Aus: Stangier, Clemens A. Clin Appl. Thromb Haemost 009; E-pub 009 Aug... x 1 Pradaxa 110 mg, heute 8 Uhr 1 Tbl. genommen... (Blutabnahme 1:40h) d.h. 4,5 Std. nachher 3

4 Statement (Prof. Volker Kiefel) Blutungen sind die häufigste Nebenwirkung aller Antithrombotika. Der klinische Schweregrad reicht von einer verstärkten Hämatomneigung bis zur lebensbedrohlichen Blutung. Im Falle von bedrohlichen Blutungen wird die Prognose wesentlich von der Halbwertszeit des eingesetzten Antikoagulans oder Thrombozytenfunktionshemmers sowie durch die Verfügbarkeit einer Antidotstrategie bestimmt. NB 1: Vit-K-Antagonisten senken Thrombembolierisiko bei VhFl. um 68 % (ArchInternMed, 1994) NB : Paracelsus ( ): Allein die Menge macht das Gift Antidotstrategien bei medikamenteninduzierten Blutungen (mod. nach Pötsch und Madlener) Medikament (HWZ) Unfraktioniertes Heparin Protamin Antidotstrategie Niedermolekulares Heparin Fondaparinux (Arixtra, 17 1 h) Danaparoid-Natrium (Orgaran, 5h sc.; 7h iv.) Hirudin (Refludan, 1.3 h) Argatroban (Argatra ) Rivaroxaban (Xarelto, 7 11 h) Dabigatran (Pradaxa, 1 14 h) Vitamin-K-Antagonisten Acetysalicylsäure Thienopyridine Antifibrinolytika Protamin bei eingeschränkter Wirksamkeit Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) Hämofiltration, Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) PPSB?, Ultima ratio: rfviia (off label use) PPSB, FFP, HD, Ult. ratio: rfviia (off label use) PPSB, Vitamin K (z.b.: Konakion ) DDAVP (z.b.: Octostim ), Thrombozytenkonz. DDAVP (z.b.: Octostim ), Thrombozytenkonz. Tranexamsäure (Cyclokapron ), FFP Erste Hinweise (1) frühzeitige Meldung von NOAC-Patienten durch die aufnehmenden Ärzte (Anamnese!) frühzeitige Verlegung bzw. rechtzeitige Bestellung von Blutprodukten (z.b.: Thrombozytenkonzentrate - Verfügbarkeit und Bereitstellungszeit beachten!), Transportzeiten beachten Blutgruppe und aktueller Antikörpersuchtest verpflichtend (Mindestlagerstand Konserven und Gerinnungsfaktoren anpassen) zusätzliche Interaktionen mit gerinnungsbeeinflussenden Arzneimitteln und Phytopharmaka vermeiden 4

5 Thrombozytenschädigende Arzneimittel ASS, NSAR, Metamizol, Clopidogrel, Zytostatika u.a. Immunsuppressiva Anti-HIV-Mittel Virustatika (Zovirax ) Amiodaron (Sedacorone ) Antibiotika (Augmentin, Rocephin, Ciproxin, Zienam, Tazonam, Bactrim ) Pilzmittel (Vfend ) div. RR-Senker: 1-Blocker (Concor ), Angiotensin II Antagonisten (Blopress ), ACE-Hemmer (Renitec, Acecomb,Cosaar ) Parkinsonmittel (Levodopa, Madopar ) Antileptica (Convulex ) Dantrolen Trizyklische Antidepressiva (Sinequan ) Neuroleptica (Risperdal ) Protonenpumpenhemmer (Nexium, Agopton, Losec ) Lipidsenker (Zocord ) Furosemid (Furon, Lasix ) Glibencamid (Glucobene, Euglucon, Amaryl ) Antiöstrogenika (Nolvadex ) LMWH (Ivor, Fragmin, Lovenox ) Gingko, Ginseng und viele andere mehr * Langzeiteinnahme Erste Hinweise () Denken an: Hämostatika (wie Antifibrinolytika), Fibrinkleber, lokale Hämostyptika (wie QuickClot, HemCon ), Packing, Tamponade, lokale Druckverbände Umstechung, Umspritzung (ev. endoskopisch) interventionelle Radiologie (Embolisation) einschalten MTP = Massiv Transfusion Protocol (Notfallkoffer Blutung!? wie in NL und Israel) cave: Reoperation! (Zeitpunkt der letzten antithrombot. Gabe) Cell Saver bereithalten (stand by?!) Last but not least: Gerinnungsfaktor 6 = erfahrenes Chirurgenteam Eingriffsrisiko: nicht immer klinisch bedeutsam vorhanden! (Kataraktop, Zahn-..) Endoskopisches Vorgehen (auszugsw.) Eingriff ASS Thienopyridine OAK Niedriges Blutungsrisiko: Gastro-, Coloskopie +/- Biopsie ERCP ohne Sphinkterotomie Polypektomie im Colon < 1 cm fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen absetzen (auf ASS Intestinale Stentung fortsetzen absetzen (auf ASS Hohes Blutungsrisiko: Polypektomie im Colon > 1 cm fortsetzen absetzen (auf ASS PEG-Anlage fortsetzen absetzen (auf ASS ERCP mit Sphinkterotomie fortsetzen absetzen (auf ASS Ösophagusvarizenligatur fortsetzen absetzen (auf ASS absetzen (auf LMWH absetzen (auf LMWH absetzen (auf LMWH absetzen (auf LMWH absetzen (auf LMWH absetzen (auf LMWH 5

6 Produktübersicht Antithrombotika: PRADAXA (= Dabigatran, Fa. Böhringer- Ingelheim) XARELTO (= Rivaroxaban, Fa. Bayer) ELIQUIS (= Apixaban, Fa. Bristol-Myers) Antiaggregantien (Thienopyridine): BRILIQUE (= Ticagrelor, Fa. AstraZeneca) EFIENT (= Prasugrel, Fa. Lilly) NB: diese 5 Zusammenfassungen in Wordformat unter peter.perger@wienkav.at abrufbar PRADAXA (= Dabigatran / Fa. Böhringer-Ingelheim) Kapseln zu 75 und 110 mg, oral einzunehmen Wirkung: stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombinhemmer* / Prodrug Indikation (USA + EU-Zulassung vorhanden): Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren: vorausgegangener Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie linksventrikuläre Ejection Fraction < 40% symptomat. Herzinsuff., NYHY Alter 75 a Alter 65 a bei Diabetes mell., KHK oder arterieller Hypertonie Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nur nach elektivem chirurgischen Hüft- und Kniegelenksersatz Therapiedauer: langfristig * Patienten sollen (wie bei Marcoumar) einen Ausweis bekommen PRADAXA : Dosierung ad 1) Standarddosierung bei Vorhofflimmern 150 mg x täglich (1 0 1) Dosierung für besondere Patientengruppen: 110 mg x täglich: empfohlen für folgende Patientengruppen:» Patienten älter als 80 hre» Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. ISOPTIN ) zu erwägen bei:» Patienten mit hohem Blutungsrisiko und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (KrCl ml/min)» Patienten zwischen a mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thrombembolierisiko» Patienten mit Gastritis, Ösophagitis und gastro-ösophagealem Reflux ad ) Standarddosierung zur Prävention einer VTE: 0 mg 1 x täglich Patienten nach elektiver KTEP: 0 mg einmal täglich ( x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit Kapseln über insgesamt 10 Tage fortsetzen Patienten nach elektiver HTEP: 0 mg einmal täglich ( x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit Kapseln über insgesamt 8-35Tage fortsetzen Dosierung für besondere Patientengruppen: 150 mg ( x 75 mg tgl.): bei mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (KrCl ml/ min) bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron (SEDACORONE ), Chinidin oder Verapamil (z.b.: ISOPTIN ) Alter > 75 a 6

7 Pradaxa : Zulassung bei Vorhofflimmern Indikation: Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren: Vorausgegangener Schlaganfall, TIA od. system. Embolie Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA Klasse Alter 65 hre plus koronare Herzerkrankung oder Alter 65 hre plus arterielle Hypertonie oder Alter 65 hre plus Diabetes mellitus Alter 75 hre Alter PRADAXA () Anwendung mit Vorsicht: bei Pat. mit erhöhtem Blutungsrisiko, angeborene u./o. erworbene Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte, aktive ulzerierende gastrointestinale Erkrankung, kürzlich durchgeführte Biopsien oder schweres Trauma oder intrakranielle Blutungen oder chir. Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen, bakterielle Endokarditis Kontraindikationen (Verschreibungsfibel vorgesehen): nicht gesicherte bzw. eingeschränkte Hämostase Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen akute, klinisch relevante Blutung Kinder und ugendliche bei eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl. < 30 ml/min) bei Leberenzymwerten > -fache des oberen Grenzwertes glz. Behandlung mit Chinidin Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. sonstige Bestandteile [z.b. Farbe Gelborange S (E 110)] liegender Spinal- oder Epiduralkatheter PRADAXA (HWZ) Halbwertszeit (dosisun-, aber nierenabhängig): 1 14 Stunden, nach Op Stunden Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem elektiven Eingriff: Kreatinin- Clearance HWZ in h Bei höherem Blutungsrisiko Standardrisiko > 80 ml/min 13 (11 ) Tage 4 h >50 - < 80 ml/min 15 (1 34) - 3 Tage 1 Tage > 30 - < 50 ml/min 18 (13 3) 4 Tage 3 Tage (> 48 h) < 30 ml/min 7 ( 35) 5 Tage > 5 Tage + Bei akutem Eingriff sollte dieser, wenn möglich, erst 1 h nach der letzten Einnahme erfolgen. + Faustregel: pro 10 młmin reduzierter Kreatinin-Clearance ist mit einem 11%-igen Wirkspiegelanstieg zu rechnen 7

8 PRADAXA (3) Überdosierung: bis h nach Einnahme noch Aktivkohle nützlich / cave: schnelle Anschlagzeit (0.5 - h nach Einnahme bis max. Spiegel) Ausscheidung: hauptsächlich renal (zu 85% / 80% unverändert), dialysefähig, 6% per Faeces Reboundphänomen: kein Hinweis darauf Nebenwirkungen: Blutungen (bei etwa 14 % der Probanden, davon % schwere Bl., aber dtl. reduzierte Zahl an intracraniellen Bl., dafür dtl. vermehrte GI-Bl.) Hämatome, Haut- und Wundblutung, Nasenbluten, Einstichstellenblutung rektale bzw. hämorrhoidale Blut., Hämaturie, Anämie, selten Thrombozytopenie ALT-Erhöhung Dyspepsie*, Diarrhoe, Nausea, Brechreiz * Hauptabbruchgrund (0%!!) bez. Patientencompliance PRADAXA : Anwendung mit Vorsicht bei Erkrankungen/Eingriffen mit besonderem Blutungsrisiko: angeborene u./o. erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte kürzlich aufgetretene gastrointestinale Blutung, schweres Trauma oder intrakranielle Blutungen kürzlich durchgeführte Biopsien oder chir. Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen bakterielle Endokarditis bei Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. ISOPTIN ) bei Begleitmedikation mit Amiodaron (SEDACORON ) bei glz. Anwendung von Clarithromycin (z.b. KLACID ) bei glz. Anwendung von ASS (Acetysalicylsäure), Clopidrogel und dauerhaft von NSAR s mit einer Eliminationshalbwertszeit > 1h PRADAXA (WW) Wechselwirkungen: die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhender Wirkstoffe ist nicht untersucht worden und könnte das Blutungsrisiko erhöhen: unfraktioniertes Heparin, LMWH, Heparinderivate (Fondaparinux, Desidurin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban und Vitamin-K-Antagonisten Gabe von P-Glycoprotein-Inhibitoren: Amiodaron (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), Chinidin (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), Verapamil (bei gleichzeitiger Gabe Dosisreduktion in beiden Indikationen), Clarithromycin (keine Dosisanpassung) Ketoconalzol, Itraconazol, Tacrolimus und Ciclosporin sind kontraindiziert Dronedaron: gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. Posaconazol: gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. die gleichzeitige Anwendung von P-Glykoproteininduktoren wie: Rifampicin (z.b. RIFOLDIN ), Carbamazepin, Phenytoin, Proteasehemmer (inkl. Ritonavir) oder ohanniskrautpräparaten (z.b. TRAUMEEL, ARSIN, MEMORIA uvam.) sollte vermieden werden. NB: Katheterspülungen mit unfraktioniertem Heparin aber erlaubt keine pharmakolog. Wechselwirkungen mit NSAR (Diclofenac) bekannt, aber Blutungsneigung bei Eliminationshalbwertszeit > 1 Stunden ASS-Dosierungen bis 100 mg werden gut vertragen, aber Blutungsneigung 8

9 PRADAXA : Antidot keines vorhanden (derzeit in Entwicklung) dialysefähig (dzt. wenig Erfahrung verfügbar), Diurese fördern 1. FFP empfohlen. PPSB möglich 3. Off-label-use Bericht mit Faktor VIIa (NovoSeven ) vorhanden, detto bez. FEIBA experimentelle Belege (Haney CS, Circulation 011 / Elise S. Eerenberg: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate, Circulation 001; 14: ) Absetzen vor geplanten Eingriffen: bei normaler Nierenfunktion 4h präop., bei eingeschränkter Nierenfunktion bzw. erhöhtem Blutungsrisiko siehe obige Tabelle Bridging: Österreichische Expertenempfehlung für verschiedene Indikationen in Druck PRADAXA : Labormonitoring (1) laut Zulassung generell kein Monitoring (wie bei Marcoumar) nötig dzt. österr. CE-gekennzeichnet: Hemoclot DTI Test (thrombinabhängiger Gerinnungstest / (noch) nicht für Befundungszwecke zugelassen / nicht ausreichend evidenzbasiert / erwartete Spitzenspiegel (h nach p.o. Einnahme) von 100/00 mg Dabigatran bei Gesunden: ca. 0.07/0.1 µg/ml bzw. 70/10 µg/l (Stangier., Br.. Clin Pharamcol 007; 64: 9-303) ein aptt-wert > 80 sec. im Talspiegel deutet auf eine Überdosierung hin lt. Hersteller erhöhtes Blutungsrisiko bei Überschreiten untenstehender Werte im Talspiegel (through-level), d.h. VOR Einnahme der nächsten Pradaxadosis: 1 x 0 mg (Orthopädie): > 0,07 µg/ml (Talspiegel, 0-4 Std nach letztem Pradaxa) x 150 mg (VHF): > 0,0 µg/ml (Talspiegel, Std nach letztem Pradaxa) eine normale TZ weist auf die Abwesenheit eines klinisch relevanten gerinnungshemmenden Effektes von Dabigatran hin (Unterdosierung bzw. Einnahmefehler / Patientencompliance) PTZ ist NICHT aussagekräftig bez. Blutungsneigung NEU: regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktionsparameter empfehlenswert PRADAXA : Labormonitoring () NB 1: alle o.a. Tests weisen nicht auf den möglichen Umfang des Blutungsrisikos hin NB : optimale Abnahmezeitpunkt für Compliance / quantitativen Wirksamkeitsnachweis ist h nach letzter oraler Einnahme (= Spitzenspiegel, maximaler Wirkstoffspiegel) bzw. Talspiegel (= minimaler Wirkstoffspiegel: 10 16h bzw. 0 4h je nach Einnahmeform), für Hinweis Überdosierung/Blutungsneigung NB 3: für eine Interpretation dieser Tests ist es für das bestimmende Labor daher unbedingt nötig auf der Zuweisung anzugeben a) wann die Blutabnahme war, b) wann und c) welche Dosis zuletzt eingenommen wurde 9

10 PRADAXA : Labormonitoring (3) Gerinnungsanalysen: allgemeine oder spezielle Gerinnungsanalysen nur nach Absetzen von Dabigatran oder zumindest im Talspiegel abnehmen! [mit steigenden Dabigatran-Konzentrationen von 0,05 bis 0,48 µg/ml (= µg/l) kommt es im Plasma zur zunehmenden Beeinflussung und Fehlbefundung fast aller Gerinnungsanalysen] mit steigender Dabigatrankonzentration werden folgende Gerinnungsparameter verändert: sinkend: PTZ (in %), Fibrinogen, Faktoren VIII, IX, XI, XII + XIII deutlich, II, V, VII + X etwas schwächer gleichbleibend: von Willebrand Aktivität, AT III (über Xa), Protein C Aktivität und andere immunologische Untersuchungen steigend: INR, aptt, Thrombinzeit bis Unmessbarkeit, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über IIa), Lupusantikoagulanz *Quelle: Statement Neue Orale Antikoagulanzien der ÖGLMKC und der ÖQUASTA, uni 011, Fallbeispiel aus der Ambulanz Mann, 80 a, Abklärung wegen familiärem vwd... Parameter Ergebnis Ref. 69% PTZ INR 1,3 APTT 80s 3-37 FIB,3 g/l,4-5,0 AT-III 88% PFA-Epinephrin 96s PFA-ADP 77s vwf-act 148% vwf-ag 139% F VIII:c 1% F XIII Act 51% ThrAggr Arachidonsre 50 U ThrAggr ADP 4 U ThrAggr Ristocetin 95 U ThrAggr TRAP 113 U x 110 mg Pradaxa (Dabigatran) p.o./die wegen VHF (damals noch nicht in EU zugelassen): letzte Einnahme um 06: mg, Blutabn.: 08:30... Hemoclot DTI: 190 µg/l bzw ng/ml Halbmayer, Wien, 011 Aus: Stangier, Clemens A. Clin Appl. Thromb Haemost 009; E-pub 009 Aug. PRADAXA : FDA!! NB 1: die FDA hat nur der höheren Dosis (150 statt 110 mg tgl.) ihre Zustimmung erteilt, da die unwiederbringlichen Defekte eines Insults bzw. systemischer Emboli größere klinische Bedeutung haben als eine Blutung. In der RELY-Studie (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy / Pat.) waren die Blutungsepisoden (> Ery.Konz., Hb ê >.0) zw. 110 mg (.71%), 150 mg (3.11%) und Warfarin (3.36% / dtl. kürzere HWZ als Marcoumar) nahezu ident, die 150mg aber deutlich besser im Verhindern von Schlaganfällen und Thromboembolien. NB : Fa. Böhringer-Ingelheim hat Ratgeber für Ärzte zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Ratgeber für Ärzte zur Primärprävention von venösen Thromboembolien sowie einen Pradaxa-Patientenausweis erstellt 10

11 XARELTO (= Rivaroxaban) / Fa. Bayer) Tabletten zu 10 mg hoch selektiver direkter Inhibitor von F Xa ab mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ab mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C) HWZ: 7 11h mit steigender Rivaroxabankonz. werden folgende Parameter verändert: steigend: INR, aptt, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über Xa), Lupusantikoagulanz sinkend: PTZ,, Faktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI + XII deutlich gleichbleibend: Thrombinzeit, Fibrinogen, von Willebrand Aktivität, AT III (über IIa), F XIII, Protein C Aktivität ELIQUIS = Apixaban / Fa. Bristol-Myers + Fa. Pfizer Tabletten zu.5 mg reversibler, direkter Xa-Inhibitor Dosis: x.5 mg tgl. ab schwerer Nierenfunktionsstörung ab schwerer Lebererkrankung Halbwertszeit: ca. 1h Ausscheidung: 5% Faeces, 30 % renal, Rest biliär und intestinal Gerinnungsanalysen: verlängert: aptt, PTZ, erhöht INR vermindert: PTZ, exogene und endogene Gerinnungsfaktoren beeinflusst Lupusantikoagulanzdiagnostik Cave: Interaktionen Coumarine plus ASS bzw. NSAR: plasmat. UND thrombozytäre Gerinnung wird ê Coumarine plus Protonenpumpenhemmer (PPI): Coum. werden Cytochrom-P450-vermittelt abgebaut >>> PPI s hemmen dieses Enzym und erhöhen damit Coumarinwirkung Coumarine plus ohanniskrautpräparate (rsin, Memoria, Traumeel uvam.): letztere fördern abbauende Enzyme für Coum. >>> Wirkungshemmung Coumarine plus Gingkopräp. (Ceremin, Tebofortan uam.): Gefahr von Hirnblutungen SSRI alleine sind schon Thrombozytenaggregationshemmer (= Serotoninwiederaufnahmehemmer: Antidepressiva wie Cipralex, Ennos, Fluctine, Gladem, Pram, Seropram, Seroxat, Tresleen ) SSRI plus NSAR/ASS: steigern das Risiko gastrointestinaler Blutungen von Faktor.6 (s.o.) auf 15.6!! (Alternative: Paracetamol, Mexalen, schwache Opioide) ASS plus Ibuprofen (Adolorin, Dolgit, Nureflex, Brufen uam.): verhindert Wirkung von ASS >>> Thromboseneigung é OAC plus NSAR: 11-fach erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko 11

12 Vorgehen geplant + Bridging 5 Tage vor Op. letzte Einnahme NOAC 1 Tag keinerlei antithromb. Therapie 3 Tage LMWH (Dosis je nach zugrundeliegender Erkrankung und patientenindividueller Risikobeurteilung) letzte LMWH-Gabe: prophylaktische D.: > 1 h vor Op therapeutische D.: > 4 h vor Op Post-Op. LMWH weiter (> 6h nach Op-Ende) ab 4. postop. Tag wieder an NOAC denken keine überlappende Gabe LMWH und NOAC Vorgehen geplant ohne Bridging Bei niedrigem Thromboserisiko (z.b.: CHADS- Score 0 -, VTE > 1 Monate) Dabigatran (Pradaxa ) zuletzt 3 Tage vor OP Rivaroxaban (Xarelto ) und Apixaban (Eliquis ) zuletzt Tage vor Op Vor-Op.Tag: 0 Op.Tag: Dabigatran 1 4 h postop. Rivaroxaban 4 6 h postop. Apixaban 1 4h postop. oder LMWH > 6h postop. nach Konsolidierung des postoperativen Blutungsrisikos wieder an NOAC denken Perioperative Strategy Kozek. In: Intensivmedizin. Eckhart, Forst, Briegel 8eds. ecomed MEDIZIN 01 1

13 Vorgehen akut wenn möglich HWZ verstreichen lassen kein spezifisches Antidot verfügbar keine Empfehlungen für notfallmäßige Reversierung vorliegend Erfahrungen: Rivaroxaban + Apixaban: eher mit PPSB Dabigatran: eher mit akt. PPSB, rfviia bzw. Hämodialyse allg.: Vorgehen wie bei sonstigen perioperativen Blutungen (vide Empfehlungen für Management der TIC = traumainduzierte Koagulopathie) Zusammenfassung (1) zusätzliche Risikofaktoren: Alter, Geschlecht ( > ), BMI (> 30), card. (NYHA III + IV) oder renale Insuffizienz, Malignom, Hormontherapie, mechan. Herzklappe, VTE-Zeitpunkt, cerebrale Ischämien, akute Infektion, Schwangerschaft, Thrombophilie, Dilution, Hämofiltration, Op-Dauer uam. cave: Kumulationseffekte (Medikation!, Immobilisation!, Reboundphänomen?) Wahrscheinlichkeit eines thromboembolischen Ereignisses während der ungeschützten Phase extrapolieren (CHADS-Score) Hämatom: Wundinfektion, Wundheilung ê, Kompression benachbarter Organe, Gerinnungsaktivierung (wirkt fibrinolytisch) Einnahme der letzten therapeutischen Dosis engmaschige postop. Überwachung Zusammenfassung () frühzeitig agieren darf antithrombot. Therapie abgesetzt werden? muss sie überhaupt abgesetzt werden? Antagonisierung möglich und sinnvoll? Bridging möglich? Grad der Thromboemboliegefährdung? zusätzliche Risikofaktoren vorhanden (Blutungsanamnese!!)? optimale perioperative Bedingungen schaffen! (Cell Saver, Normothermie, Vermeiden gerinnungsbeeinflußender Medikation, uvam.) > immer patientenindividuelle Entscheidung 13

14 ÖGARI - Empfehlung Blutungsfragen Beobachten Sie folgende Blutungsarten ohne Grund: vermehrt spontanes Nasenbluten vermehrt blaue Flecken an untypischen Stellen oder punktförmige Blutungen Gelenksblutungen oder Blutungen in Weichteile oder Muskel Blutungen nach dem Zahnziehen längeres oder verstärktes Nachbluten nach Schnittverletzungen Nachblutungen nach Operationen abnormale Blutungsneigung bei Blutsverwandten (v.a. Eltern oder Geschwister) auffällige Wundheilungsstörungen bekannte Blutungsstörung Nur für Frauen zu beantworten: verstärkte Regelblutung vom 1.Tag an (Dauer > 7 Tage / > 7 Binden am Tag) o Appendix I: Fragebogen zur präoperativen Erhebung der Blutungsanamnese (gelb unterlegt: vom Patienten zu lesen und auszufüllen) Bitte Zutreffendes N Zusatzfragen u. ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: Notizen des Arztes: wenn A 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung N w Diagnose erfragen oder Thrombose festgestellt worden? Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten N w immer schon (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, w nur saisonal 3 trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) w HNO-Befund vorhanden w bei Medikamenteneinnahme 1 w arterielle Hypertonie 4 Grade 1 Level A 1b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) N w unfallträchtige Tätigkeiten w immer schon w bei Medikamenteneinnahme 0 1 1c Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder Schürfwunden ein längeres Nachbluten? N N w über 5 Minuten w typische Verletzung, Nassrasur w bei Medikamenteneinnahme 1 3 Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? N w über 5 Minuten w war Nachbehandlung nötig w bei Medikamenteneinnahme 1 4 Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N w welche Operation w war die Blutung tatsächlich über der Norm Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N w lange nässend, klaffend w Vereitern w Kelloidbildung 6 Gab / gibt es in Ihrer Familie N (Blutsverwandtschaft) Fälle von Blutungsneigung? 7a Nehmen oder nahmen Sie in letzter Zeit N Medikamente zur Blutverdünnung ein? (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) 7b Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, N auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) w Verwandtschaftsgrad w Diagnose bekannt w Blutungsneigung seit Medikamenteneinnahme Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N w seit Menarche Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; () Konsultation: Gerinnungsteam; (3) Konsultation: Facharzt für HNO; (4) Konsultation: Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation: Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging Datum: Unterschrift des/der Untersucher/in Persönliche Bemerkungen eine Entkoppelung höhere antithrombotische Effektivität gegen niedere Blutungsrate ist dzt. nicht möglich Zulassung trotz fehlendem Antidot und begleitender Laborkontrollmöglichkeit!! > anästhesiologische Herausforderung antithrombotischer Effekt aber zumindest gleichwertig, (wahrscheinlich) besser als unter Kumarinen wesentlich schnellere Anschlagzeit und daher Wirksamkeit Blutungsepisoden zahlenmäßig gleich? (Definition Blutung fraglich; Veränderung intracranial > gastrointestinal; 3- fache höhere + schwerere intraoperative Blutungsneigung) frühzeitigere Interventionen notwendig (endoskopisch, chirurgisch) Patientencompliance besser!? viel mehr Ausschlusskriterien gegenüber Kumarinen viel mehr Fehlverschreibungen? (vide pan: Verschreibungen, 81 UAW, 5 letal) in 5 10 hren hat Marcoumar wahrscheinlich ausgedient 14

15 Unsere Aufgabe: Real-World-Register zur tatsächlichen optimalen Einschätzung notwendig ( Entscheidend wird sein, ob eine bessere Effektivität auch eine bessere Prognose mit sich bringt oder ob ein etwaiger Benefit durch ein höheres Blutungsrisiko wieder aufgehoben wird ) >>> Die ÖGARI Arbeitsgruppe AGPG (Perioperative Gerinnung) richtet ein Register namens NOAC-LINE (auf ein. Mit der dringlichen Bitte um Meldungen (vide Marcoumarhistorie) Management of NOAC-induced bleeding Kozek. In: Intensivmedizin. Eckhart, Forst, Briegel 8eds. ecomed MEDIZIN 01 Lebensbedrohliche 1. Prokoagulante Therapie: PPSB (50 IU/kg > alternativ: FEIBA, bzw. organgefährdende Blutung. Stopp des NOAC rfviia) 3. Allgemeine Hämostaseförderung Korrektur von Hypothermie, Azidose, Elektrolytstörungen, 4. Korrektur von sekundär akquirierten Gerinnungsstörungen Korrektur von Hyperfibrinolyse, Gerinnungsfaktorenmangel, Nach Blutstillung Wiederaufnahme des NOAC (Dosis ) Nicht lebensbedrohliche Blutung,. Allgemeine Hämostaseförderung 1. Stopp des NOAC aber Abfall der Korrektur von Hypothermie, Azidose, Elektrolytstörungen, Hämoglobinkonzentration 3. Korrektur von sekundär akquirierten Gerinnungsstörungen Korrektur von Hyperfibrinolyse, Gerinnungsfaktorenmangel, uam. Nach Blutstillung Wiederaufnahme des NOAC (Dosis ) Petechien, Hämatome, 1. Reduktion der NOAC-Dosierung aber kein Abfall der Hämoglobinkonzentration Vorhofflimmern - Komplikationen VHF ist assoziiert mit einer Anzahl an schweren und potentiell lebens-bedrohlichen Komplikationen, inklusive Schlaganfall, 1, Herzinsuffizienz und Tod,3 1.0 Kardiovaskuläre Hospitalisierungen oder Tod Ereignisfreies Intervall Follow-up (hre) 1. Wolf PA et al. Stroke 1991;:983 8;. Stewart S et al. Am Med 00;113:59 64; 3. Benjamin E et al. Circulation 1998;98:946 5 Frauen ohne VHF Männer ohne VHF Männer mit VHF 0 Frauen mit VHF 15

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