Leber und einige Modelle

Transkript

1 Leber und einige Modelle Pharmakokinetik WS03/04 Marlene Hinkeldey, Stephan Menz, Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter

2 Gliederung Anatomie und Physiologie der Leber Das ideale Lebermodell Modellklassen Ausgewählte Modelle Vorstellung der Module Diskussion

3 Lage der Leber 1. Milz 2. Bauchspeicheldrüse 3. Magen 4. Dickdarm 5. Leber Bildquelle:

4 Blutversorgung der Leber Bildquelle: school/liver.shtml

5 Sinusoiden 3 Typen Sinusoiden: direkte verzweigende verbindende Blutfluß in den Sinusoiden: vor- und rückläufig heterogenes Mischungsverhalten Bildquelle: kimhisto/histo12.htm

6 Leberzellen Typen Hepatozyten: eigentliche Leberzellen Bildquelle:

7 Leberzellen Typen Hepatozyten: eigentliche Leberzellen Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haften an der Innenseite der Sinusoidwand Fettzellen

8 Schematische Struktur der Leber Leberarterie Hepatozyten Blut (Sinusoiden) Pfortader Hohlvene

9 Funktion der Leber Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate Fremdstoffe, körpereigene Stoffe I Umwandlungsprodukte II III Konjugate

10 Funktion der Leber Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate Synthese von Cholesterol, Glykogen, Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren und Lipoproteinen die Regulation des Säure-Basen Haushaltes die Phagozytose von Bakterien

11 Daher: Ohne die Leber kein Leben! Also: Liebe Deine Leber und behandle sie gut.

12 Ideales Lebermodell Genaue Repräsentation der physiologischen Regulation des Lebermetabolismus Möglichst große Abdeckung verschiedenster Substrat- / Metabolittypen Geringstmögliche Anzahl von Parametern schwierig alle Eigenschaften zu verbinden

13 Modellklassen Klassen werden nach Grad der simulierten Komplexität unterteilt: nichtparametrisch homogene Mischung heterogene Mischung Unterscheidung: vaskulär, interstitial & zellulär Parameter für das Mischungsverhalten - - -

14 Ausgewählte Modelle Nichtparametrische Modelle: Well-Stirred Modell Parallel Tube Modell Homogene Mischungsmodelle: Series-Compartment Modell

15 Annahmen Für die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischt gelten folgende vereinfachende Annahmen: Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vor Eintritt in die Leber Nur ungebundene Substrate können Membranen passieren Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keine Diffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum Substratabbau ist eine Funktion der Konzentration des ungebundenen Substrats

16 Parallel Tube Modell Annahmen: 1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren (Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteilt umgeben sind. 2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet und gleichzeitig durch alle Röhren. 3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffs zwischen äußerer und innerer Seite an jedem Ort.

17 Well-Stirred Modell Annahmen: 1. Leber ist ein einziges gut durchmischtes Kompartiment 2. Quasi-Stationaritäts-Annahme C out = C L dc, dt = 0

18 Series-Compartment Modell Annahmen: 1. Leber besteht aus N identischen, gut durchmischten Kompartimenten 2. Quasi-Stationaritäts-Annahme C out = C N dck, = 0 dt

19 Linear vs. Michaelis-Menten Menten Lineare und MM-Kinetiken werden separat modelliert. Ausnahme: Für das Parallel Tube Modell sind die Gleichungen unter Annahme von Michaelis-Menten Kinetiken nicht explizit lösbar. 3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 für Michaelis-Menten Kinetiken

20 Strukturvergleiche Einige Strukturen lassen sich auf verschiedene Weisen darstellen:

21 Modellvergleiche: MM-Kinetik

22 Modellvergleiche: Lineare Kinetik

23 Praxis

24 Modelle und Substanzen Für viele Stoffe erzielen jeweils andere Modelle das beste Ergebnis Bislang ist kein Modell ideal für alle Substanzen geeignet Daher wichtig: Modell abhängig von Substrat und Experiment wählen.

25 Zum Abschluß: Leberlyrik Ode an die Leber (Pablo Neruda, 1971) Dort, tief im Inneren filtrierst und verteilst Du teilst und trennst Du vermehrst und schmierst Du Du schöpfst und erntest den Stoff des Lebens Von Dir erhoffe ich Gerechtigkeit: Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht! Schaffe weiter, lass mein Lied nicht sterben. Ende

26 Literatur Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag, 2002 Moll/Moll, Anatomie, Gustav-Fischer-Verlag, 1997 B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination, Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a well-stirred model and a parallel tube model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepatic elimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.