Gene und Umwelt Risikofaktoren für Asthma im frühen Kindesalter

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1 Expertenforum Asthma bronchiale im Kindesalter am 2. Mai 2012 Lungeninformationsdienst, Helmholtz Zentrum München Gene und Umwelt Risikofaktoren für Asthma im frühen Kindesalter Dr. Susanne Krauss-Etschmann, AG Entwicklungsursprünge von Atemwegserkrankungen, CPC, Helmholtz Zentrum München

2 Ist Asthma eine vererbbare Krankheit? Henry Hyde Salter, 1860: Is asthma hereditary? I think there can be no doubt that it is. Salter HH. On asthma : its pathology and treatment. London: John Churchil & Sons 1860 Ein Elternteil Asthma: OR 3.37 (2.6;4.3), p< Beide Eltern Asthma: OR (4.1;29.6), p=1.6e-06 J. Heinrich, GINI study; pers. comm. Aber: Kein klarer Erbgang z.b. Wjst et al Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1773 Eineiiger Zwillinge nicht zwingend konkordant betroffen z.b. Skadhauge LR et al. Eur Respir J 1999; 13:8

3 Ist Asthma eine umweltbedingte Erkrankung? Der plötzliche Inzidenzanstieg von Immunerkrankungen M. Crohn Multiple Sklerose Typ I Diabetes Asthma J.F.Bach, NEJM 2002 ist nur erklärbar durch 1. Einfluss von Umweltfaktoren, der 2. während kritischem Entwicklungsfenster einwirkt

4 Häufige Genvarianten - Einzelnukleotid Polymorphismen (SNPs) Häufige Krankheit - Häufige Varianten Hypothese

5 Gen-Varianten in Asthma-Genen : drei Wege 1. Suche in Kandidatengenen Bekannte, plausible biologische Funktion und/oder Veränderte Expression bei Krankheit bereits gezeigt Wissen über Grundfunktion liegt bereits vor Entdeckung neuer Asthma-Gene unmöglich Befunde in unabhängigen Studien häufig nicht bestätigt

6 2. Die Suche nach Asthma-Genen in Familien Analyse von Asthma-Familien +/- Hypothesen unabhängig Gen(e) unbekannt Entdeckung von Genen mit bisher unbekannter Relevanz für Asthma möglich

7 Chromosom Kandiatenregio Gene 1 Gen Varianten n Kopplungsanalyse und Positionsklonierung Hypothese Modif. nach Abdelnoor R V et al. PNAS 2003;100:

8 Positionsklonierung : Risikogene für Asthma Chitinase 3 Like-1 (CHI3L1) Dipeptidyl-peptidase 10 (DPP10) Major histocompatibilty complex, class I, G (HLAG) PHD finger protein 11 (PHF11) Prostaglandin D2 receptor (PTGDR) Plasminogen activator, urokinase receptor (PLUAR) A Disintegrin and Metalloprotease 33 (ADAM33) (van Eerdewegh, Nature 2002) Domains Y-H T-A A-V V-I M-T P-S Q-H A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V Exon size T/C A/G G/A C/T G/A T/C A/T C/T G/C C/T C/T G/C A/G T/C G/C Polymorphisms

9 ADAM33: Rolle in der Lungenentwicklung ADAM33 40 µm α-sma ADAM33 Haitchi HM et al. AJRCCM 2005;171: SSW 8. SSW 9. SSW Haitchi HM et al JACI : 3;590

10 ADAM33 F+1 SNP & Lungenfunktion bei 3-Jährigen Genotyp AA Genotyp GA Genotyp GG N = 125 N = 132 N = 28 Simpson A et al. Polymorphisms in A Disintegrin and Metalloprotease 33 (ADAM33) Gene Predict Impaired Early-Life Lung Function. AJRCCM 2005;172:55-60

11 Langfristige Folgen früh eingeschränkter Lungenfunktion Lungen- funktion (FEV 1 ) Langfristige Einschränkung Vorzeitiger Funktionsverlust ADAM33 Kein Aufholwachstum (COPD) Alter (Jahre) Turner SW, et al..ajrccm 2002;165: ; Stern DA et al. Lancet 2007;370:758-64

12 Lung Function at Birth According to the Presence or Absence of a History of Asthma during the First 10 Years of Life and the Presence of Asthma at 10 Years of Age. Lungenfunktion bei Geburt & Asthmarisiko 10-Jähriger Lungenfunktion bei Geburt prädiktiv für Asthma Håland G et al. N Engl J Med 2006;355: Håland G et al. Reduced Lung Function at Birth and the Risk of Asthma at 10 Years of Age. N Engl J Med 2006;355:

13 Ein vorläufiges Erklärungsmodell. EMBRYO FETUS NEONATE INDIVIDUELLE GENETISCHE (FEIN)AUSSTATTUNG TODDLER CHILD ADULT ELDERLY LIFE TIME Lungenentwicklung Lungenfunktion Asthmarisiko Verständnis asthmarelevanter genetischer Varianten könnte es ermöglichen spätere Krankheitsrisiken abzuschätzen

14 Genomweite Assoziations Studien Genomweite Suche nach krankheitsassoziierten SNPs (> ) Hypothesen unabhängig - Entdeckung neuer Gene Familien-Rekrutierung nicht zwingend erforderlich Große Fallzahlen notwendig Fall-Kontroll Studie (Korrektur für multiples Testen)

15 Asthma-Risikodeterminanten: ORMDL3/Gasdermin like GABRIEL Consortium (Europa) Kindliches Asthma! Genvarianten Asthmatiker (Arztdiagnose Asthma) Kontroll- Personen Moffatt MF et al. N Engl J Med 2010;363:

16 ABER: Genomweite Assoziationsstudien erklären den Großteil der geschätzten Erblichkeit komplexer Erkrankungen nicht ( unexplained heritability ) D. Claydon et al. Kombination mehrerer Varianten? Seltene Varianten bei wenig Individuen? (bisher zu wenig Asthma-Genome sequenziert) Interaktion mit Umweltfaktoren?

17 Umweltfaktoren und kindliches Asthmarisiko Evidenz aus epidemiologischen Studien Mütterliches Rauchen Mütterliches Asthma > väterliches Asthma Antibiotika, Paracetamol Ernährung (Vitamine, Fettsäuren ) Psychische Belastung Luftverschmutzung Bauernhof-Milieu : Definierte mütterliche Tätigkeiten Rohmilchverzehr Stallkontakt

18 Ein Erklärungsmodell. UMWELTEINFLÜSSE EMBRYO FETUS NEONATE INDIVIDUELLE GENETISCHE (FEIN)AUSSTATTUNG TODDLER CHILD ADULT ELDERLY LIFE TIME Lungenentwicklung Lungenfunktion Asthmarisiko Gen-Umwelt Interaktion?

19 Verarbeitung von Umwelteinflüssen: z.b. Bakterien Endotoxin Zelloberfläche Intrazellulär Transkription Zielgene Immunantwort (modifiziert)

20 Gen-Umwelt Interaktion ALEX-Studie: Inverse Assoziation Hausstaub Endotoxin und allergische Sensibilisierung (Braun-Fahrlander et al NEJM 347: 869; 2002) Das Krankheitsrisiko entsteht durch das Zusammenspiel von individueller Umwelt und genetischer Ausstattung

21 Ein erweitertes Erklärungsmodell. UMWELTEINFLÜSSE INDIVIDUELLE GENETISCHE FEINAUSSTATTUNG EMBRYO FETUS NEONATE TODDLER CHILD ADULT ELDERLY LIFE TIME Lungenentwicklung Lungenfunktion Asthmarisiko Warum in bestimmten Entwicklungsfenstern? Warum besteht Asthmarisiko nach Beendigung des Umwelteinflusses weiter?

22 Übertragung des Asthmarisikos über Generationen hinweg Großmutter rauchte während Schwangerschaft: Asthmarisiko der Mutter: OR 1.3; 95% CI, des Enkelkindes: wenn Mutter ebenfalls raucht OR 2.6; 95% CI, wenn Mutter NICHT raucht OR 1.8; 95% CI, Epigenetisch vermittelt? Li YF et al. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest. 2005;127:

23 Epigenetik Vererbare Veränderungen der Genexpression, die nicht in der DNA-Bausteinsequenz verankert sind RNA Pol li Deazetylierung GEN Azetylierung GEN X Histonmodifikationen

24 DNA-Methylierung in Promoterregionen ASTHMA -GENE? X ASTHMA -GENE?.kann (experimentell) durch Ernährung mit Methyldonoren beeinfusst werden

25 Epigenetisch veränderbares Asthmarisiko? Trächtige Mutter Asthmarisiko? (Ovalbumin Modell) F1 Asthmarisiko? (Ovalbumin Modell) F2 Methyl-Donor reiche Diät Normales Futter Methyl-Donor arme Diät Normales Futter Hollingsworth et al J Clin Invest 2006

26 Asthmasymptome bei den Nachkommen Methyl-arme Diät Methyl-reiche Diät F1: Asthma F2: Asthma Fortschreibung des Asthmarisikos über Generationen ohne weiterbestehenden Umweltfaktor

27 Epigenetisch verändertes Asthma-Gen Runt related transcription factor 3 (Runx3): beteiligt an Schutz vor Atemwegsentzündung Fainaru et al EMBO Journal 2004 Runx3 X Runx3 Epigenetischer Status kann durch Ernährung beeinflusst werden Nur in frühen Entwicklungsfenstern! Mütterl. Asthmarisiko unverändert

28 Ein Erklärungsmodell und seine Chancen UMWELTEINFLÜSSE EPIGENETIK Umweltmaßnahmen z.b. gezielte Exposition? INDIVIDUELLE GENETISCHE (FEIN)AUSSTATTUNG Risikoabschätzung EMBRYO FETUS NEONATE TODDLER CHILD ADULT ELDERLY LIFE TIME Lungenentwicklung Lungenfunktion Asthmarisiko Asthmaprävention