Keywords Chronic wound, leg ulcer, venous leg ulcer, arterial leg ulcer, vasculitis

Transkript

1 Übersichtsarbeiten Schattauer Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum J. Dissemond Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen Schlüsselwörter Chronische Wunde, Ulcus cruris, Ulcus cruris venosum, Ulcus cruris arteriosum, Vasculitis Zusammenfassung Es wird geschätzt, dass in Deutschland etwa 1% der erwachsenen Bevölkerung an einem Ulcus cruris unterschiedlichster Genese leidet. Auch wenn die chronische venöse Insuffizienz und die periphere arterielle Verschlusskrankheit bei etwa 80% aller Patienten mit einem Ulcus cruris pathophysiologisch relevant sind, so ist doch die Kenntnis der relevanten Differenzialdiagnosen insbesondere bei therapierefraktären Verläufen von entscheidender Bedeutung. Es existieren neben Vasculitiden auch neuropathische, metabolische, hämatologische und exogene Faktoren sowie Neoplasien, Infektionen, Medikamente, genetische Defekte und primäre Dermatosen, die ein Ulcus cruris verursachen können. Bei vielen Patienten können es auch multiple Faktoren sein, die zu einem Ulcus cruris führen bzw. dessen Abheilung trotz scheinbar adäquater Behandlung verhindern. Als relevante Ko-Faktoren können hier beispielsweise Adipositas, Diabetes mellitus, Ekzeme, (Lymph-)Ödeme oder arterielle Hypertonie eine bedeutende Rolle spielen. Für eine dauerhaft erfolgreiche Behandlung der Patienten mit einem Ulcus cruris ist es somit von entscheidender Bedeutung alle relevanten Faktoren der Pathogenese zu diagnostizieren, um eine kausal ansetzende, dauerhaft erfolgreiche Therapie zu gewährleisten. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Joachim Dissemond Universitätsklinikum Essen, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Hufelandstraße 55, Essen Tel / , Fax: / Keywords Chronic wound, leg ulcer, venous leg ulcer, arterial leg ulcer, vasculitis Summary In Germany a proximal 1% of the adult population are suffering from chronic leg ulcers of different origins. Although chronic venous insufficiency and peripheral arterial occlusive disease are responsible for about 80% of all patients with a chronic leg ulcer, the knowledge of the relevant differential diagnoses is of crucial importance, in particular for patients that are refractory to therapies. In addition for example vascultis, neuropathic, metabolic, haematologic and exogenous factors as well as neoplasias, infections, drugs, genetic defects and some primary skin disorders are additional causes of leg ulcerations. In a lot of patients there exist multiple factors which can lead to leg ulcers or decelerate wound healing despite adequate treatment. As relevant cofactors for example adiposity, Diabetes mellitus, eczema, (lymph-)oedema or arterial hypertonus are important. For a durably successful treatment of patients with chronic leg ulcers it is necessary to diagnose all relevant factors, in order to enable a sufficient pathogenesis-oriented therapeutic regime. Differential diagnoses of venous leg ulcers Phlebologie 2011; 40: Received: January 24, 2011 Accepted: January 25, 2011 Einleitung Es wird geschätzt, dass in Deutschland etwa 1% der erwachsenen Bevölkerung an einem Ulcus cruris unterschiedlichster Genese leidet (30). Durch die Anamnese, die subjektiven Beschwerden und den klinischen Befund kann oft schon eine Verdachtsdiagnose hinsichtlich der Genese des Ulcus gestellt werden. Es ist jedoch zwingend erforderlich, eine weiterführende serologische und insbesondere apparative Diagnostik durchzuführen (12). Aktuell haben wir in verschiedenen Kollektiven Untersuchungen hinsichtlich der Erhebung der Genese des chronischen Ulcus cruris bei Patienten in Deutschland durchgeführt. Wir hatten hierfür den Befragten vorgegeben, uns die Daten von Patienten, bei denen ein Ulcus cruris bereits seit mindestens 3 Monaten bestand, zu melden (7). Nach der Auswertung unserer eigenen Daten (32) haben wir die Angaben aus einer Befragung von niedergelassenen Ärzten (25), den Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Wundheilung (DGfW) (27) sowie von 100 Experten (30) zusammengetragen und somit die Daten von über Patienten auswerten können ( Tab. 1). Zusammenfassend zeigt sich, dass die chronische venöse Insuffizienz (CVI) bei etwa der Hälfte der Patienten der einzige Grund für ein chronisches Ulcus cruris ist und die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) bei mindestens 30% der Patienten zumindest einen relevanten Ko-Faktor für den therapierefraktären Verlauf darstellt. Sehr deutlich wurde aber auch, dass bei etwa 20% aller Patienten mit einem chronischen Ulcus cruris weder eine CVI noch eine pavk in der Genese eine zentrale Rolle spielt. Somit liegt eine andere, meist selten diagnostizierte Ursache bei jedem 5. Patienten mit einem chronischen Ulcus cruris zugrunde. Zudem kann diskutiert werden, dass eventuell die Anzahl der nicht diagnostizierten, seltenen Faktoren in der Realität insbesondere bei Phlebologie 2/2011

2 86 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum Tab. 1 Resultate aktueller Untersuchungen zu der Genese des chronischen Ulcus cruris in Deutschland. Genese Anzahl (%) Essen 1 Niedergelassene 2 DGfW 3 Experten 4 U. c. venosum 57,2 66,1 47,6 47,6 U. c. mixtum 14,7 8,5 16,0 17,6 U. c. arteriosum 3,7 9,1 20,1 14,5 Vasculitis 13,3 2,2 3,7 5,0 Exogene Faktoren 0,9 5,1 5,2 3,8 P. gangraenosum 2,0 0,8 1,5 3,0 Infektionen 2,3 2,1 1,2 1,4 Neoplasien 0,6 0,7 0,9 1,2 Medikamente 1,1 0,3 0,6 1,1 Kalziphylaxie 0,9 0,1 0,5 1,1 Andere Genese 3,4 2,8 0,6 1,3 Unklare Genese 0* 2,1 2,3 2,5 1 Untersuchung in der Wundambulanz der dermatologischen Klinik in Essen. Es wurden die Daten von 354 Patienten ausgewertet (32). *in dieser Untersuchung wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, bei denen die Ursachen eindeutig geklärt werden konnten. 2 Untersuchung der Daten von niedergelassenen Ärzten. Es wurden die Daten von Patienten ausgewertet (25). 3 Untersuchung der Daten, die von Mitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Wundheilung (DGfW) gemeldet wurden. Es konnten die Daten von Patienten ausgewertet werden (27). 4 Untersuchung der Daten von 100 Experten (Leiter von spezialisierten Wundambulanzen). Es wurden Daten von Patienten ausgewertet (30). Somit wurden in diesen vier klinischen Untersuchungen insgesamt die Daten von mehr als Patienten mit einem chronischen Ulcus cruris zusammengetragen und differenziert ausgewertet. nenerkrankung beschrieben und resultiert meist aus einem postthrombotischen Syndrom (PTS), einer Varikose oder einer Gefäßmalformation (38). Durch die Zerstörung von Venenklappen kommt es zu pathologischen Refluxen aus den peripheren in die zentralen Venen, die eine durch das Gehen bedingte ambulatorische venöse Hypertonie und somit einhergehende venöse Hypervolämie verursacht. Es resultiert eine Erweiterung, Deformierung und Rarefizierung der Kapillare mit vermehrter transendothelialer Eiweißpassage, die zu einer Mikrolymphangiopathie führt. Durch den erhöhten Venendruck vermindert sich der Perfusionsdruck und die Fließgeschwindigkeit in den Kapillaren. In der Folge treten Leukozyten mit dem Endothel in Kontakt, werden aktiviert und verursachen eine Entzündungsreaktion. Durch die vermehrte Ausscheidung von Fibrinogen wird eine perikapilläre Fibrinmanschette gebildet, die eine funktionelle Barriere für Permeabilität und Diffusion darstellt, eine lokale Hypoxie verursacht und schließlich zu der Entstehung eines Ulcus cruris venosum führen kann. Prädisponierende Faktoren sind ein zunehmendes Lebensalter, genetische Faktoren, Schwangerschaft und stehende Tätigkeiten. Da eine CVI bei Frauen ca. 1,5 bis 10-fach häufiger gefunden werden kann, tritt auch das Ulcus cruris venosum häufiger bei Frauen auf (35). Man geht davon aus, dass circa 1 2% der Patienten mit einer CVI im Laufe ihres Lebens ein Ulcus cruris venosum entwickeln. Die Verdachtsdiagnose eines Ulcus cruris venosum kann meist nach klinischer Inspektion erfolgen, da es sich oft oberhalb des Malleolus medialis befindet und die Unterschenkel typische klinische Stigmata aufweisen. Neben den sogenannten blow-outs und einem Phlebödem sieht man oft eine Corona phlebectatica paraplantaris, Atrophie blanche, Akroangiodermatitis Mali, Dermatoliposklerose, Purpura jaune d ocre und/oder Stauungsdermatitis ( Abb. 1). Für die Diagnostik sollten zumindest Ultraschalluntersuchungen des Venensystems möglichst in Form einer Farbduplex-Sonographie durchgeführt werden (12). den therapierefraktären Verläufen noch höher sein kann, jedoch bislang nicht diagnostiziert wurde. In den letzten Jahren haben sich in zahlreichen medizinischen Bereichen neue Erkenntnisse über Erkrankungen, die ein Ulcus cruris verursachen oder die Abheilung eines Ulcus cruris verhindern, ergeben ( Tab. 2). Daher ist die Kenntnis der Differenzialdiagnosen und nach entsprechender Diagnostik die interdisziplinäre Therapie dieser Patienten zwingend erforderlich, um einen dauerhaften Therapieerfolg gewährleisten zu können. Ulcus cruris venosum Die CVI wurde erstmalig 1957 von Henrik van der Molen als Summation der klinischen Veränderungen der Haut und der Subcutis im Rahmen einer chronischen Ve- Abb. 1 Ulcus cruris venosum mit ausgeprägter Atrophie blanche. Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011

3 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum 87 Tab. 2 Ätiopathologisch relevante Faktoren für die Entstehung eines Ulcus cruris. 1. Gefäßerkrankungen Venen Arterien Lymphabfluss - störungen Vaskulitis chronische venöse Insuffizienz: postthrombotisches Syndrom, Varikose, Dysplasie periphere arterielle Verschlusskrankheit, Hypertonus, arteriovenöse Fistel, arterielle Thrombose, Embolie, Dysplasie, Thrombangiitis obliterans, Aneurysma Lymphödem, Dysplasie rheumatoide Arthritis, leukozytoklastische Vaskulitis, Polyarteriitis nodosa, Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom, Erythema induratum-bazin, Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Morbus Behςet Mikroangiopathie Diabetes mellitus, Livedo-Vaskulopathie 2. Neuropathisch Peripher Diabetes mellitus, Alkohol, Medikamente ZNS Tabes dorsalis, Myelodysplasie, Syringomyelie, Spina bifida, Poliomyelitis, Multiple Sklerose 3. Metabolisch Diabetes mellitus, Gicht, Prolidasemangel, Morbus Gaucher, Amyloidose, Kalziphylaxie, Porphyrien, Hyperhomocysteinämie 4. Hämatologisch Erythrozyten Sichelzellanämie, Thalassämie, Polycythämia vera Leukozyten Leukämie Thrombozyten Thrombozytämie Dysproteinämie Kryoglobulinämie, Lymphom Gerinnung Plasmatische Gerinnungsfaktoren (Faktor I-XIII), Gerinnungsinhibitoren (Antithrombin III, APC-Resistenz, Protein C und S), Fibrinolysefaktoren (t-pa, PAI, Plasmin) 5. Exogen Wärme, Kälte, Druck, ionisierende Strahlung, Artefakte, chemische Noxen, Allergene 6. Neoplasien Primär cutan maligne Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom (Marjolin-Ulcus), malignes Melanom, (Angio-) Sarkom, cutanes Lymphom 7. Infektionskrankheiten benigne Papillomatosis cutis carcinoides, Keratoakanthom Metastase Bakterien Viren Pilze Protozoen Furunkel, Ecthyma, Mycobacteriosen, Lues, Erysipel, Anthrax, Diphterie, chronisch vegetierende Pyodermie, Ulcus tropicum Herpes, Pockenviren, Zytomegalie Sporotrichiose, Histoplasmose, Blastomycose, Kokzidiomykose Leishmaniose 8. Medikamente Hydroxyurea, Leflunomid, Methotrexat, Halogene, Marcumar, Impfungen, Ergotamin, paravasale Zytostatika 9. Genetische Defekte Klinefelter-Syndrom, Felty-Syndrom, TAP1-Mutation, Leukozytenadhäsionsdefizienz, Faktor V-Mutation 10. Dermatosen Pyoderma gangraenosum, Necrobiosis lipoidica, Sarkoidose, perforierende Dermatose, Langerhans-Histiozytose, Papulosis maligna atrophicans, bullöse Dermatosen Ulcus cruris arteriosum Dem Ulcus cruris arteriosum liegt eine pavk zugrunde, die eine Störung der arteriellen Durchblutung der Gefäße der Becken-Beinregion betrifft. Die pavk ist eine chronische Erkrankung der Arterien und entsteht durch Stenosen oder Okklusion. In Deutschland leiden aktuell mindestens 4,5 Millionen Menschen an einer pavk. Die häufigste Ursache einer pavk in den westlichen Industrienationen ist mit etwa 95% die Arteriosklerose. Daneben sind es zu einem geringen Anteil entzündliche genetische und traumatische Ursachen, die zu einer pavk führen. Der wesentlichste Risikofaktor für die Entstehung einer pavk ist das Rauchen. Weitere unabhängige Risikofaktoren sind ein insuffizient eingestellter Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, erhöhte Gesamtcholesterinkonzentrationen, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel, Erhöhung der Triglyzeride und Lipoprotein (a) (6). Die symptomatischen Patienten beschreiben vor Auftreten einer Ulceration oft eine Claudiactio intermittens. Die sub- Schattauer 2011 Phlebologie 2/2011

4 88 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum Abb. 2 Ulcus cruris arteriosum nach Minimaltrauma. jektiven Beschwerden verschlechtern sich meist nach Hochlagerung der Beine. Ulcerationen treten überwiegend akral auf und sind von kühler Haut umgeben. Bei Lokalisation an den Unterschenkeln ist häufiger die Region um den Malleolus lateralis oder die Tibiakante betroffen ( Abb. 2). Für die Diagnostik sollten die Fußpulse palpiert und der Knöchel-Arm-Index (engl. Ankle-Brachial-Index, ABI) bestimmt werden. Weiterführend kann eine standardisierte Messung der maximalen Gehstrecke bis Schmerzen in Form einer Claudicatio intermittens auftreten sowie eine Duplexsonographie der Arterien erfolgen (4, 34). Vaskulitis Die Vaskulitis, eine Entzündung der Gefäßwand sowie deren nachfolgende Schädigung, kann in primäre und sekundäre Formen unterteilt werden. Die primären systemischen Vaskulitiden werden entsprechend der Klassifikation der Chapel Hill Konsensuskonferenz orientiert an dem anatomischen Durchmesser der betroffenen Gefäße eingeteilt (21, 31). Als sekundär werden Vaskulitiden bezeichnet, die im Rahmen von anderen Erkrankungen wie beispielsweise Kollagenosen, Arzneimittelreaktionen, Infektionen oder Neoplasien auftreten. Trotz großer Unterschiede der verschiedenen Vaskuliten gibt es doch einige typischen Gemeinsamkeiten. So kommt es klinisch zu einer Purpura. Wenn Ulcerationen auftreten, sind diese oft multipel, häufiger an den unteren Extremitäten lokalisiert und von lividen Erythemen umgeben. Diese Ulcerationen zeigen oft ein rasches Fortschreiten, so dass auf der Wundoberfläche Nekrosen entstehen ( Abb. 3). Typisch ist zudem ist ausgeprägte Schmerzhaftigkeit. Die am häufigsten vorkommende ulcerierende Vaskulitis ist die kutane leukozytoklastische Vaskulitis, synonym auch als Vaskulitis allergica bezeichnet. Sie beschreibt eine in Schüben verlaufende Entzündung der kutanen Blutgefäße, die zu einer palpablen Purpura führt. Zum Ausschluss einer viszeralen Manifestation sollte eine entsprechende Diagnostik insbesondere in Hinblick auf eine Nierenbeteiligung erfolgen. Die klinische Verdachtsdiagnose sollte möglichst auch histopathologisch bestätigt werden (8, 9). Pyoderma gangraenosum Das Pyoderma gangraenosum ist eine destruktiv-ulcerierende, neutrophile Dermatose unklarer Ätiologie, die sich aber gehäuft assoziiert mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, Neoplasien oder einem metabolischen Syndrom findet. Als Pathergie-Phänomen wird das Auftreten dieser Ulcerationen nach teilweise minimalen Verletzungen oder operativen Eingriffen beschrieben. Klinische Charakteristika sind initial druckdolente, erythematöse Noduli oder steriler Pusteln, die rasch exulcerieren. Die polyzyklischen Ulcerationen weisen meist einen dunkel-lividen, teils unterminierten, äußerst schmerzhaften Randsaum auf ( Abb. 4). Der Krankheitsverlauf ist nach mehreren Wochen bis Monaten selbstlimitierend (24). Die Diagnose Abb. 3 Ulcus cruris bei leukozytoklastischer Vaskulitis. Abb. 4 Ulcus cruris bei Pyoderma gangraenosum. eines Pyoderma gangraenosum wird aufgrund fehlender eindeutiger serologischer oder histologischer Kriterien anhand der spezifischen Morphe des klinischen Bildes gestellt (5). Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011

5 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum 89 Livedo-Vaskulopathie Die Livedo-Vaskulopathie beschreibt eine thrombotische Vaskulopathie kleiner Gefäße, die sekundär zu der Ausbildung sehr therapierefraktärer Ulcerationen führen kann. Bei den Patienten handelt es sich oft um junge Erwachsene ohne familiäre Prädisposition wobei Frauen dreimal häufiger als Männer betroffen sind. Prädilektionsstellen sind die Unterschenkel und insbesondere die Malleolarregionen. Das klinische Bild ist durch die drei nicht spezifischen Kardinalsymtome Livedo racemosa, Ulcera und Atrophie blanche gekennzeichnet. Die meist sehr schmerzhaften Ulcerationen sind bizarr geformt und von einem inflammatorisch-hämorrhagischen Randsaum umgeben ( Abb. 5). Der klinische Verlauf der Livedo-Vaskulopathie ist chronisch rezidivierend (3). Die Diagnose sollte möglichst histopathologisch gesichert werden (23). Kalziphylaxie Bei der Kalziphylaxie handelt es sich um eine seltene, potenziell letal verlaufende Erkrankung unklarer Ätiopathogenese. Von zentraler Bedeutung scheinen jedoch Störungen im Kalzium-Phosphatstoffwechsel zu sein. Diskutiert wurde u. a. eine gestörte Homöostase der Kalzifizierungsfaktoren Osteopontin, Matrix Gla Protein, Bone Morphogenic Protein-4 und Fetuin-A. Die Erkrankung betrifft überwiegend Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialysetherapie. Bei diesen Patienten kommt es aufgrund endokriner Nierenfunktionsstörung zu einer verminderten Vitamin-D3-Synthese und einem kompensatorischen Anstieg des Parathormons. In der Folge kann es zu Regulationsstörungen im Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel mit Erhöhung des Kalzium-Phosphatproduktes kommen. Bei Überschreitung der Löslichkeitsschwelle werden Kalksalze in den Gefäßwänden und im subcutanen Fettgewebe abgelagert. In der Folge kommt es zu einer Gewebeischämie. Klinisch imponieren initial livide Erythme, aus denen sich äußerst schmerzhafte und sehr therapierefraktäre Ulcerationen insbesondere an den distalen Unterschenkeln entwickeln ( Abb. 6). Die Kalziphylaxie ist eine Erkrankung, die unbedingt histopathologisch gesichert werden sollte und die auch heute noch zu einer hohen Mortalität führt (2, 20). Ulcus cruris hypertonicum Als Ulcus cruris hypertonicum (Martorell) wird das Auftreten ischämischer, sehr schmerzhafter Nekrosen und Ulcerationen bei Patienten mit arterieller Hypertonie bezeichnet. Es sollen Frauen häufiger als Männer mit einem Altersgipfel zwischen dem Lebensjahr betroffen sind. Per definitionem liegt bei diesen Patienten ein arterieller Hypertonus zugrunde, der meist seit vielen Jahren besteht und oft mit Druckwerten, die typischerweise dauerhaft über 95 mmhg liegen, insuffizient eingestellt ist. Zudem besteht bei mehr als der Hälfte der Patienten ein Diabetes mellitus Typ-2. Es wurde diskutiert, dass kausal eine stenosierende Arteriosklerose der dermalen und subcutanen Arteriolen durch eine subendotheliale Intimafibrose und reaktiv eine Hyalinose der Media zugrunde liegt (19). Die äußerst schmerzhaften Ulcerationen haben einen polyzyklischen, violettschwarzen Wundrand, finden sich meist an den distalen Unterschenkeln oberhalb des Malleolus lateralis und sind bei der Hälfte der Patienten beidseitig ( Abb. 7). Bei einem kleineren Teil der Patienten treten Ulcerationen über der Archillessehne, vereinzelt auch an den Fußrücken auf. Initial be- Abb. 6 Ulcus cruris bei Kalziphylaxie. Abb. 5 Ulcus cruris bei Livedo-Vaskulopathie. Abb. 7 Ulcus cruris hypertonicum (Martorell). Schattauer 2011 Phlebologie 2/2011

6 90 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum schreiben die Patienten das spontane Auftreten einer lividen Macula oder eines Nodus, seltener tritt es nach einem Minimaltrauma auf. Bei einem Ulcus cruris hypertonicum handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose bei Patienten mit einem lange bestehenden, meist insuffizient eingestellten arteriellen Hypertonus und typischen klinischen Befunden. Auch der histopathologische Befund ist nicht beweisend, kann die klinische Verdachtsdiagnose aber unterstützen und Differenzialdiagnosen ausschließen (14). Necrobiosis lipoidica Die Necrobiosis lipoidica ist eine entzündliche granulomatöse Hauterkrankung die 2 3-mal häufiger Frauen betrifft und bei mindestens 60% der Patienten mit einem Diabetes assoziiert ist. Bei 15 35% der Betroffenen kommt es im Krankheitsverlauf zu Ulcerationen, meist nach einem Minimaltrauma. In der Pathophysiologie wird eine T-Zell-vermittelte, hypersensible Immunreaktion mit Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und lysosomaler Enzyme diskutiert, die zu einer Inflammation und lokalen Gewebsdestruktion mit Ansammlung von Lipiden in der Dermis führt. Ein Ko-Faktor scheint die diabetische Mikroangiopathie zu sein. Die Erkrankung beginnt meist mit einer bräunlich-roten Papel mit lividem Randsaum, die sich im weiteren Verlauf zu einer derben Plaque mit gelblichem Zentrum und Teleangiektasien entwickelt. Wenn das Zentrum dann zunehmend atroph wird, können sehr schmerzhafte Ulcerationen auftreten ( Abb. 8). Die Prädilektionsstellen sind die Streckseiten der Unterschenkel und die Fußrücken. Primär tritt meist ein solitärer Plaque auf. Neben dem typischen klinischen Befund sollte bei nicht eindeutigen Befunden eine Biopsie entnommen werden, die allerdings auch iatrogen zu einer Ulceration führen kann (29). Infektionskrankheiten Es gibt zahlreiche Infektionskrankheiten, die zu einem Ulcus cruris führen können. Unter dem Begriff der Pyodermie versteht man bakterielle Infektionen der Haut. Prädisponierende Faktoren sind beispielsweise ein heißes, feuchtes Klima, mangelnde Hygiene, Mangelernährung, Adipositas, Diabetes mellitus, Immunsuppression oder Ekzeme. Als Ecthyma (simplex) bezeichnet man ulcerierende Pyodermien, die durch bakterielle Superinfektion vorbestehender Verletzungen der Haut meist durch Streptokokken, seltener durch Staphylokokken verursacht werden. Klinisch zeigt sich primär eine von einem Erythem umgebene Pustel. Sekundär bildet sich zentral eine Nekrose bzw. Ulceration. Die multiplen, scharf begrenzten, wenig schmerzhaften Ulcerationen, sind selten größer als 5 cm. Typisch ist der wie ausgestanzt wirkende, erythematöse Randsaum ( Abb. 9). Das Auftreten der sehr therapierefraktären und meist multipel vorkommenden Ulcera wird bevorzugt an den Beinen und gluteal beobachtet. Der klinische Befund und die Anamnese sind so typisch, dass nach klinischer Inspektion keine weiterführende Diagnostik notwendig ist (33). Marjolin-Ulcus Das spinocelluläre Karzinom (SCC) ist ein lokal destruierend wachsender, maligner Tumor, der bei Männern etwa doppelt so häufig wie bei Frauen auftritt. Das durchschnittliche Lebensalter bei der Erstmanifestation ist 70 Jahre. Die Inzidenz beträgt etwa 30 pro Einwohner/Jahr. Typischerweise beginnt eine SCC mit einer erythematösen Macula, auf der sich eine Hyperkeratose entwickelt. Im weiteren Verlauf entsteht ein indolenter Tumor, der zentral ulcerieren kann. Eine Sonderform des SCC stellt das sogenannte Marjolin-Ulcus dar (1, 22). Nach einem Zeitraum von durchschnittlich Jahren kommt es nach einer Verletzung und insbesondere nach Verbrennungen in den Narbengebieten zu einer karzinomatösen Transformation. Das Marjolin-Ulcus tritt überwiegend an den Beinen als indolentes, therapierefraktäres Ulcus mit aufgeworfenem, eventuell hyperkeratotischem Randsaum auf ( Abb. 10). Weitere cutane Neoplasien, die zu einer chronischen Wunde führen können, sind beispielsweise das Basalzellkarzinom, Lymphome oder maligne Melanome (17, 37). Bei dem Verdacht auf eine Neoplasie sollte unbedingt eine Biopsie bzw. vollständige Exzision erfolgen. Abb. 8 Ulcus cruris bei Necrobiosis lipoidica. Abb. 9 Ulcera crurum bei Ecthymata. Medikamente Das Auftreten eines Ulcus cruris wurde bereits mehrfach als Nebenwirkung verschiedener Medikamente beschrieben. Ätiolo- Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011

7 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum 91 Abb. 11 Ulcus cruris durch eine Vaskulopathie nach langjähriger Einnahme von Hydroxyura. Abb. 10 Ulcus cruris bei spinocellulärem Karzinom (Marjolin-Ulcus). gisch können allergische und nicht-allergische Mechanismen differenziert werden. Insbesondere die Immunkomplexreaktionen scheinen für einen Teil der durch Medikamente vermittelten Nebenwirkungen in Form einer exulcerienden Vasculitis allergica verantwortlich zu sein. Hydroxyurea ist ein hydroxyliertes Harnstoffderivat, das bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen, wie beispielsweise CML, Polycythaemia vera oder essenzielle Thrombozythämie eingesetzt wird. In einem durchschnittlichen Lebensalter von 67 Jahren und einer mittleren Einnahmedauer von 5 Jahren kann es zu dem Auftreten von Ulcerationen kommen. Es wird diskutiert, dass neben einer Graftversus-Host-ähnlichen Reaktion mit Degeneration der basalen Keratinozyten und einer epidermodermalen Spaltbildung auch direkt zytostatische Effekte auf die basalen Keratinozyten ätiologisch eine Rolle spielen könnten. Bereits bei geringen Traumen können dann sehr therapierefraktäre, äußerst schmerzhafte Ulcerationen entstehen, die oft symmetrisch an den distalen Unterschenkeln und insbesondere um die Malleolen auftreten. Neben dem erythematösem Randsaum ist insbesondere die ausgeprägte Atrophie blanche in der direkten Ulcusumgebung typisch ( Abb. 11). Die Diagnose wird in der Zusammenschau der Anamnese, des klinischen Befundes und des histopathologischen Ergebnisses gestellt (10, 11, 28). Kutane Artefakte Kutane Artefakte sind artifizielle Störungen, die in nahezu allen Teilgebieten der Medizin auftreten. Es handelt sich um autoaggressive Handlungen, die unmittelbar oder mittelbar zu einer klinischen Schädigung des Organismus führen, ohne das hiermit eine direkte Intention zur Selbsttötung verbunden ist. Die epidemiologischen Angaben sind aufgrund der spezifischen Problematik unklar und werden auf 0,05 2,0% aller Patienten mit chronischen Wunden geschätzt. Kutane Artefakte sind gehäuft bei Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, insbesondere bei Patienten mit medizinischen Kenntnissen. Bei einem Teil der Patienten dienen kutane Artefakte aber auch einem sekundären Krankheitsgewinn, beispielsweise im Rahmen von Rentenbegehren oder dem Gewinn von Aufmerksamkeit. Genutzt werden oft chemische Substanzen, Nadeln, Rasierklingen und abschnürende Bänder oder mechanische Manipulationen durch Kratzen, Reiben oder Quetschen. Das klinische Bild der kutanen Artefakte ist ausgesprochen heterogen. Gemeinsam ist den kutanen Artefakten das Abb. 12 Ulcus cruris postthromboticum bei einem Patienten mit Klippel-Trénaunay-Syndrom. Auftreten an manuell gut erreichbaren Arealen. Die einzelnen Artefakte sind meist scharf begrenzt, oft striär und gut von der umgebenden Haut abzugrenzen. Oft ist die Anamnese der Patienten mit dem Auftreten über Nacht schon richtungweisend. Nach Ausschluss anderer Ursachen kann bei therapierefraktären Wunden ein okklusiver Verband angelegt werden. Konnte so eine Manipulation unterbunden werden, zeigt sich klinisch meist eine rasche Besserung des Befundes (26). Schattauer 2011 Phlebologie 2/2011

8 92 J. Dissemond: Differenzialdiagnosen des Ulcus cruris venosum Genetische Defekte Von den zahlreichen potenziell mit dem Auftreten eines Ulcus cruris assoziierten genetischen Erkrankungen (16) ist das Klinefelter-Syndrom mit einer Prävalenz von 1 : 590 männlichen Neugeborenen der am häufigsten beschriebene Defekt. Dem Klinefelter Syndroms liegt meist eine nummerische Chromosomenaberation, meist als Trisomie 47 XXY zugrunde. Patienten mit Klinefelter-Syndrom zeigen eine Gynäkomastie, Hodenhypoplasie, Azoospermie, erhöhte FSH-Spiegel, Hochwuchs, Adipositas, Intelligenzminderung und vorzeitige Osteoporose. Die Inzidenz von Phlebothrombosen ist bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bis zu 20-fach höher als bei der Normalbevölkerung. Als kausal relevant wurden verschiedene thrombogene Faktoren wie beispielsweise Gefäßdeformitäten, erhöhte Thrombozytenaggregationsneigung, erhöhte Faktor VIII Aktivität oder Erhöhung von Plasminogenaktivator- Inhibitor (PAI)-1 im Serum der Patienten diskutiert (13). Somit kommt es gehäuft zu einem Ulcus cruris postthromboticum. Das Klippel-Trénaunay-Syndrom ist eine angeborene Angiodysplasie mit einer Inzidenz von 2 5 Betroffenen pro Lebendgeburten. Bei den Patienten wird eine typische Trias aus Naevus flammeus, Varikose und Riesenwuchs beschrieben. Der Naevus flammeus findet sich bei 95% der Patienten im Bereich der unteren Extremität. Die variköse Venektasie ist mit einem parziellen, oft dysproportionalem Riesenwuchs meist einer, selten mehrerer Extremitäten vergesellschaftet. Bei den Patienten können potentiell die Venenklappen fehlen oder eine Venenhypoplasie bis hin zu einem vollständigen Fehlen des tiefen Beinvenensystems vorkommen (36, 39). Insofern handelt es sich bei einem Ulcus cruris dieser Patienten meist um ein Ulcus cruris venosum bzw. postthromboticum ( Abb. 12). Fazit Auch wenn bei etwa 80% aller Patienten mit einem Ulcus cruris die CVI und/oder eine pavk einen wesentlichen pathophysiologischen Faktor darstellen, sollten die relevanten Differenzialdiagnosen insbesondere bei therapierefraktären Verläufen im Rahmen einer interdisziplinären Diagnostik bekannt sein und ausgeschlossen werden. Zudem ist zu beachten, dass es zunehmend Erkenntnisse über relevante Kofaktoren wie beispielsweise Adipositas, Diabetes mellitus, hämatologische Erkrankungen, Ekzeme, (Lymph-)Ödeme oder arterieller Hypertonus gibt, die ein Ulcus cruris nur selten verursachen, jedoch für den therapierefraktären Verlauf von entscheidender Bedeutung sein können (15, 18, 33). Literatur 1. Al Ghazal P, Körber A, Dissemond J. Marjolin- Ulcus Ein Plattenepithelkarzinom 60 Jahre nach einer Verbrennung als seltene Ursache einer chronischen Wunde. ZfW 2009; 14: Beitz JM. Calciphylaxis: a case study with differential diagnosis. Ostomy Wound Manage 2003; 49: Boyvat A, Kundakci N, Babikir MO, Gurgey E. Livedoid vasculopathy associated with herterozygeous protein C deficiency. Br J Dermatol 2000; 143: Bradbury AW, Adam DJ. Diagnosis of peripheral arterial disease of the lower limb. BMJ 2007; 334(7606): Conrad C, Trueb RM. Pyoderma gangrenosum. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3: Diehm C, Kareem S, Lawall H. Epidemiology of peripheral arterial disease. VASA 2004; 33: Dissemond J. Wann ist eine Wunde chronisch? Hautarzt 2006; 57: Dissemond J. Vaskulitis Teil 1. Vasomed 2010; 22: Dissemond J. Vaskulitis Teil 2. Vasomed 2010; 22: Dissemond J, Höft D, Knab J, Franckson T, Kröger K, Goos M. Leg ulcer in a patient associated with hydroxyurea therapy. Int J Dermatol 2006; 45: Dissemond J, Körber A. Hydroxyurea induced ulcers on the leg. CMAJ 2009; 180: Dissemond J, Körber A, Jansen T, Grabbe S. Aktuelle Diagnostik des Ulcus cruris. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130: Dissemond J et al. Venous leg ulcers in a patient with Klinefelter s syndrome and increased activity of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Acta Derm Venereol 2003; 83: Dissemond J. Ulcus cruris hypertonicum Martorell. ZfW 2004; 3: Eckman JR. Leg ulcers in sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: Elsharkawi-Welt K, Hepp J, Scharffetter-Kochanek K. Genetische Ursachen schwerer Wundheilungsstörungen. Hautarzt 2008; 59: Freise J, Schadendorf D, Dissemond J. Basalzell - karzinome Aktuelle therapeutische Optionen. Hautnah Dermatologie 2009; 25: Graue N et al. Malnutrition bei Patienten mit Ulcus cruris: Resultate einer klinischen Untersuchung. Hautarzt 2008; 59: Hafner J et al. Martorell hypertensive ischemic leg ulcer: a model of ischemic subcutaneous arteriosclerosis. Arch Dermatol 2010; 146(9): Hölzle K et al. Kalziphylaxie eine seltene Ursache des Ulcus cruris. Med Klin 2007; 102: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: Kerr-Valentic MA et al. Marjolin's ulcer: modern analysis of an ancient problem. Plast Reconstr Surg 2009; 123: Khenifer S, Thomas L, Balme B, Dalle S. Livedoid vasculopathy: thrombotic or inflammatory disease? Clin Exp Dermatol 2010; 35: Klode J, Körber A, Dissemond J. Psoriasis vulgaris als Trigger eines superfiziellen multilokulären Pyoderma gangraenosum? Hautarzt 2009; 60: Klode J, Wax C, Körber A, Dissemond J. Causes and the way of treatment of patients with chronic leg ulcers Analysis of a survey of 1000 practising specialists and general practioners. Phlebologie 2009; 38: Koblenzer CS. Dermatitis artefacta. Clinical features and approaches to treatment. Am J Clin Dermatol 2000; 1: Körber A, Dissemond J. Genese des chronischen Ulcus cruris: Auswertung einer Befragung der DGfW. ZfW 2008; 13: Körber A, Dissemond J. Hydroxyurea induced leg ulcer. CMAJ 2007; 180: Körber A, Dissemond J. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. CMAJ 2007; 177: Körber A et al. Genese des chronischen Ulcus cruris bei Patienten im Rahmen einer Expertenbefragung in Deutschland. J Dtsch Dermatol Ges 2011 (in press). 31. Körber A et al. Multiple hyperpigmentierte druckdolente subkutane Noduli beider Unterschenkel Polyarteritis nodosa cutanea benigna. Hautarzt 2005; 10: Körber A, Schadendorf D, Dissemond J. Genese des Ulcus cruris: Analyse der Patienten einer dermatologischen Wundambulanz. Hautarzt 2009; 60: Mekkes JR, Loots MA, Van Der Wal AC, Bos JD. Causes, investigation and treatment of leg ulceration. Br J Dermatol 2003; 148: Norgren L et al; TASC II Working Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg 2007; 45 (Suppl.): Pannier-Fischer F, Rabe E. Epidemiologie der chronischen Venenerkrankungen. Hautarzt 2003; 54: Piel S, Körber A, Dissemond J. Ulcus cruris bei Klippel-Trénaunay-Syndrom. ZfW 2007; 12: Schöttler L et al. Malignes Melanom imitiert ein neurotrophes Ulcus. Med Klin 2009; 104: Van der Molen HR. Über die chronisch venöse Insuffizienz. In: Verhandlungen der Deutschen Gemeinschaft für Venenerkrankungen, Van der Molen HR (ed). Schattauer Verlag: Stuttgart, 1957; pp Weindorf M, Körber A, Schadendorf D, Dissemond J. Klippel-Trénaunay-Syndrom eine seltene Ur - sache eines chronisches Ulcus cruris. Med Klin 2010; 105: Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011