Keywords Osteoclasts, antiresorptive therapy, bisphosphonates,

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1 Osteonekrose des Kiefers Schattauer Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen O. Bock Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Zentrum für Muskel- und Knochenforschung, Berlin Schlüsselwörter Osteoklasten, Antiresorptiva, Bisphosphonate, Denosumab Zusammenfassung Die meisten aktuellen Ansätze zur medikamentösen Behandlung des systemischen Knochenverlustes bei Osteoporose wie Östrogene und SERM, aber vor allem Bisphosphonate und Denosumab zielen auf eine Inhibition der Osteoklasten, der den Knochen abbauenden Zellen, ab. Stickstoffhaltige Bisphosphonate wirken durch ihre starke Bindung an der Knochenoberfläche und eine Hemmung der Osteoklastenfunktion vorwiegend über die Inhibierung der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase. Denosumab als vollhumaner monoklonaler Antikörper bewirkt hingegen eine gezielte Hemmung von RANK-Ligand und damit der Osteoklastendifferenzierung und -aktivierung sowie letztlich eine Reduktion der Osteoklastenzahl an der Knochenoberfläche. Bisphosphonate wie Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat sowie eben auch Denosumab zeigten in klinischen Studien robuste Ergebnisse bezüglich einer signifikanten Reduktion des Frakturrisi- Korrespondenzadresse Dr. Oliver Bock Charité Campus Benjamin Franklin Zentrum für Muskel- und Knochenforschung (Centre for Muscle and Bone Research) Hindenburgdamm 30, Berlin, Deutschland Tel.: +49 (0) 30/ , Fax: +49 (0) 30/ kos. Ein grundlegendes Wissen um die unterschiedliche Wirkungsweise ist Voraussetzung, um einen potenziell kausalen Zusammenhang zwischen Antiresorptiva und Kieferosteonekrosen (ONJ) verstehen und daraus differenzierte und effektive Präventions- und Therapiestrategien entwickeln zu können. Keywords Osteoclasts, antiresorptive therapy, bisphosphonates, denosumab Summary In order to treat systemic bone loss in osteo - porosis, most approaches target the osteoclasts the cells resorbing bone. Drugs inhibiting the differentiation, activity and/or survival of osteoclasts have, thus, become a fundamental option for the prevention and treatment of osteoporosis. In general, this class includes estrogens and selective estrogen receptor modulators, but, first of all, bisphosphonates and denosumab. Bisphosphonates are currently the most widely used antiresorptive therapy. They act by binding to bone and interfering with osteoclast func- Antiresorptive therapies and their effects on bone Osteologie 2012; 21: eingereicht: 27. April 2012 angenommen nach Revision: 15. Mai 2012 Zur Behandlung des systemischen Knochenverlustes bei Osteoporose sowie auch lokaler Knochendestruktionen bei Tumor - osteolysen werden heute vorwiegend Therapiekonzepte eingesetzt, welche die Osteoklasten, die knochabbauenden Zellen, hemmen. Obwohl pharmakologisch, strukturell und auch funktionell sehr verschieden, werden diese Therapeutika ofttion. The nitrogen-containing bisphosphonates act as inhibitors of farnesyl-pyro - phosphate synthase, which leads to inhibition of the prenylation of intracellular proteins. The recent discovery of the RANK/RANKL/OPG system and its essential role in the osteoclast differentiation, activity and survival, have led to the development of denosumab an innovative treatment option. This fully human monoclonal antibody acts by binding to and inhibiting RANK-Ligand (RANKL), leading to the inhibition of osteoclast differentiation, its activity and survival and, finally, to a loss of osteoclasts from bone surfaces. Bisphosphonates, such as alendronate, risedronate, ibandronate and zoledronate, as well as the RANKLinhibitor denosumab have been approved for the treatment of osteoporosis and have shown robust efficacy data in reference to fracture prevention. The key pharmacological differences between denosumab and bisphosphonates are a result of the distribution of the drugs within bone and their effects on precursors and mature osteoclasts. This may explain differences in the degree of reduction of bone resorption, their potential differential effects on trabecular and cortical bone, and the reversibility of their actions. Basic knowledge of the differences in mode of action of these drugs is also essential to understanding of their potential association with osteonecrosis of the jaw (ONJ) and to development of differentiated and sufficient ONJ prevention and treatment strategies. mals undifferenziert als Osteoklastenhemmer oder Antiresorptiva bezeichnet. Die aktuelle DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen (1) em - pfiehlt auf Basis der vorhandenen Evidenzen aus klinischen Studien zur postmenopausalen Osteoporose vorwiegend solche Antiresorptiva als Therapieoptionen der ersten Wahl. Dazu gehören die Östrogene und Raloxifen als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) und vor allem die Gruppe der stickstoffhaltigen Bisphosphonate (N-BP) mit Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat. Für alle diese Substanzen sei eine Reduktion des Risikos für vertebrale und/oder nicht vertebrale Frakturen hinreichend be- Osteologie 2/2012

2 64 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen lassenen medikamentösen Therapieoptionen bei postmenopausaler Osteoporose wie Denosumab als vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand und die beiden SERMs Bazedoxifen und Lasofoxifen sind primär den sogenannten Antiresorptiva zuzurechnen. Die Anti - resorptiva insgesamt, aber vor allem die Bisphosphonate, dominieren derzeit unser medikamentöses Portfolio in der Osteo - porosetherapie. Auch im Hinblick auf den Gesamtkontext dieses Themenschwerpunkts der umfassenden Abhandlung verschiedener Aspekte der medikamentenassoziierten Kiefer osteonekrosen im Rahmen der Behandlung von Osteoporosen und tumor - assoziierten Knochendestruktionen soll der folgende Artikel in erster Linie einen kurzen Überblick zu den Gemeinsamkeiten und Unterschieden der Wirkung von stickstoffhaltigen Bisphosphonaten und Denosumab am Knochen geben. Abb. 1 Aktivierter Osteoklast und Howshipsche Resorptionslakune, Elektronenmikroskopie (Bildquelle: Prof. Jon Tobias, Bone Research Society; brsoc.org.uk). Osteoklasten und Knochenresorption Osteoklasten sind multinukleäre Zellen, die sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen (Precursors) der Monozyten- Makrophagen-Linie herleiten ( Abb. 1). Sie sind verantwortlich für den Abbau der mineralisierten Knochenmatrix im Rahmen der Knochenentwicklung und des Knochenwachstums, der Skeletthomöostase, der Reparaturprozesse also des lebenslangen Knochenremodelings. Die Gesamtrate der osteoklastären Knochen resorption ist Ergebnis verschiedener Regulationsebenen: 1. Differenzierung der Osteoklasten aus dem Pool der Precursor-Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie, 2. Aktivität der einzelnen reifen Osteoklasten, 3. Lebensdauer der reifen, differenzierten Osteoklasten. Abb. 2 Regulation der Osteoklastogenese und Osteoklastenaktivität; nach (34) wiesen. Die klinisch-praktisch orientierte DVO-Leitlinie räumt dabei auch ein, dass die einzelnen Präparate Unterschiede bezüglich der Art der Wirkung und der Pharmakokinetik zeigen, ebenso auch bezüglich der Wirkung auf verschiedene Frakturarten und der langfristigen Fraktursenkung. Eine generelle oder bei bestimmten Patientenuntergruppen vorhandene Überlegenheit eines bestimmten Medikaments in Hinblick auf eine Fraktursenkung sei jedoch nicht belegbar insbesondere, weil direkte Vergleichsstudien auf Frakturbasis nicht vorliegen (1). Auch die in den vergangenen Jahren seit Inkrafttreten der DVO-Leitlinie neu zuge- Daraus ergeben sich prinzipiell auch verschiedene Optionen zur therapeutischen Beeinflussung der Knochenresorption bei Osteoporose und/oder Tumorosteolysen bzw. anderen Erkrankungen mit erhöhter systemischer oder lokaler Knochenresorption (2). Osteoklasten-Differenzierung Für die Osteoklasten-Differenzierung sind vor allem zwei Zytokine essenziell: Der Macrophage-Colony Stimulating Factor (M-CSF) (3, 4) und der Receptor Activator of Nuclear Factor κb (RANK)-Ligand (RANK-L) (5). M-CSF aktiviert die Proliferation und unterstützt das Überleben von Zellen aus der Monozyten-Makrophagen-Linie wie auch die Expression von RANK als notwendige Voraussetzung für die späteren Ef- Osteologie 2/2012 Schattauer 2012

3 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen 65 fekte von RANK-L. Die Entwicklung von multinukleären Osteoklasten aus ihren Vorläuferzellen und deren Aktivität werden dann durch RANK-L induziert bzw. reguliert ( Abb. 2). Sowohl M-CSF als auch RANK-L werden durch Stromazellen des Knochenmarks und Osteoblasten sezerniert, RANK-L auch durch aktivierte T-Zellen, auf niedrigerem Niveau durch B-Zellen und durch Osteozyten. Die meisten dieser RANK-L sezernierenden Zellen produzieren zudem Osteoprotegerin (OPG), einen sogenannten Decoy- Rezeptor für RANK-L, der im extrazellulären Raum RANK-L bindet und damit dessen Wirkungen auf Osteoklasten-Vorläuferzellen und reife Osteoklasten verhindert und damit gegenreguliert (6). Das Verhältnis von RANK-L zu OPG ist letztlich bestimmend für das Ausmaß der Knochenresorption und wird seinerseits durch eine Vielzahl lokaler und systemischer Faktoren wie Zytokine und kalziumregulierende Hormone (PTH, Calcitriol, Kortikosteroide, Östrogene, Testosteron) beeinflusst (7, 8). Aktivität reifer Osteo klasten Die Aktivität reifer Osteoklasten wird von folgenden funktionellen Aspekten bestimmt: a) Anhaften der Osteoklasten an der Knochenoberfläche, b) Migration der Osteoklasten auf der Knochenoberfläche, c) Synthese und Sekretion von hydrolytischen Enzymen, d) Ansäuerung des subosteoklastären Kompartments durch vakuoläre Protonenpumpen (V-ATPase) und Chloridkanäle, e) intrazelluläre Aufnahme der Produkte, die beim extrazellulären Abbau der mineralisierten Knochenmatrix entstehen (2). Dabei unterstützt M-CSF offensichtlich die Migration der Osteoklasten und reduziert dabei deren resorbierenden Funktionen, während RANK-L die Knochenresorption (c e) aktiviert (2). Auch für das optimale Überleben der Osteoklasten sind M-CSF und vor allem RANK-L von herausragender Bedeutung. Während in einem Mausmodell mit M-CSF-Mangel dessen Funktion von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) übernommen werden konnte, scheint eine fehlende Signalübertragung durch den RANK/RANK-L-Mechanismus nicht kompensierbar (2). Jeder Faktor, der die Knochenresorption beeinflusst, hat letztlich auch Wirkungen auf die Knochenformation, da beide Arme des Remodelings im engen Signalaustausch stehen. Dabei spielen osteoblastenstimulierende Zytokine und Wachstumsfaktoren, die von den Osteoklasten aus der abgebauten Knochenmatrix freigesetzt oder selbst sezerniert werden, eine wichtige Rolle wie z. B. Insulin-like Growth Factor (IGF) I und II, Transforming Growth Factor β (TGF-β) und Bone Morphogenetic Proteins (BMP) sowie Wnt-10a und Sphingosine-1-Phosphate (SIP) (9). Bidirektionale Signalübertragung zwischen Osteoklasten und Osteoblasten findet auch durch EphrinB2- Ligand und EphB4 statt (10, 11). Stickstoffhaltige Bisphosphonate Wirkung am Knochen Bisphosphonate sind chemische Verbindungen und stellen als einfach strukturierte kleine Moleküle stabile Analoga des physiologischen Pyrophosphates dar. Sie zeichnen sich vor allem durch ihre hohe Knochenaffinität und -bindung sowie durch inhibitorische Effekte auf reife Osteoklasten aus. Die zentrale P-C-P-Bindung der Bisphosphonate stellt dabei den entscheidenden Unterschied zum Pyrophosphat (P-O-P-Bindung) dar und macht die Substanzen letztlich nicht mehr abbaubar für hydrolytische Enzyme. Darüber hinaus ist das zentrale Kohlenstoffatom verbunden mit zwei Seitenketten, R1 und R2 genannt, über die die biochemischen Eigenschaften der Bisphosphonate moduliert werden können. Die R1-Seitenkette moderner Bisphosphonate besteht zumeist aus einer Hydroxylgruppe, die wesentlich für die hohe Knochenaffinität dieser Verbindungen verantwortlich ist. Die R2-Seitenkette weist wiederum unterschiedliche Struktur auf, enthält aber bei den neueren Substanzen der zweiten und dritten Generation zumindest ein Stickstoffatom, weswegen diese auch als stickstoffhaltige Bisphosphonate klassifiziert werden. Die chemische Struktur dieser stickstoffhaltigen R2- Seitenkette wiederum hat einen weiteren modifizierenden Einfluss auf die Knochenaffinität. In erster Linie ist sie jedoch für das Ausmaß der Hemmung intrazellulärer Enzyme des Osteoklasten und die daraus folgende Reduktion der Knochenresorption verantwortlich. Die hohe Bindung der Bisphosphonate an Knochen gibt ihnen die besondere Fähigkeit der selektiven Anreicherung an diesem Zielorgan (2, 12 14). Bisphosphonat-Effekte auf Osteoklasten Ihre Anlagerung an Hydroxylapatit bringt die Bisphosphonate in direkten Kontakt mit den Osteoklasten und anderen Knochenzellen. Osteoklasten sind jedoch die einzigen Zellen, die Bisphosphonate im Rahmen der Knochenresorption von der Knochenoberfläche freisetzen und wahrscheinlich durch Endozytose auch inkorporieren (12 14). Einmal aufgenommen, hemmen die Bisphosphonate die Knochenresorption durch intrazelluläre Effekte. Stickstoffhaltige Bisphosphonate wie Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat hemmen vor allem die Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS) im Mevalonat-Stoffwechsel, die an der Prenylierung wichtiger Strukturund Funktionsproteine der Osteoklasten beteiligt ist ihre intrazellulären Effekte sind im Detail letztlich aber deutlich komplexer. Nicht-stickstoffhaltige Bisphosphonate wie Etidronat und Clodronat werden hingegen zytosolisch zu Adenosintriphosphat (ATP)- Analoga, welche die Funktion der Osteoklasten blockieren und deren Apoptose induzieren (12 14). Oral applizierte Bisphosphonate weisen eine geringe gastrointestinale Resorption von 0,6 bis 2,0 % auf, die durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme weiter erheblich reduziert werden würde. Daher zeigen orale Bisphosphonate nach Einnahme auch nur relativ flache Konzentrationskurven im Blutkreislauf, im Gegensatz zu intravenös applizierten Bisphosphonaten (13, 14). Schattauer 2012 Osteologie 2/2012

4 66 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen Denosumab Wirkung am Knochen Die Entdeckung des RANK/RANK-L- Mechanismus in den 1990er-Jahren bereitete auch die Grundlage für neue therapeutische Konzepte in der Behandlung von Erkrankungen mit systemischem Knochenverlust und/oder lokaler Knochen - destruktion durch RANK-L-Hemmung. Dieser neue Therapieansatz wurde zunächst in präklinischen und klinischen Studien mit Fc-Fusionsproteinen überprüft (2, 15). Entwickelt und untersucht wurden Fc-OPG und OPG-Fc (16) wie auch ein RANK-Fc-Fusionsprotein (17), in denen OPG bzw. RANK mit dem Fc-Fragment humanen Immunglobulins G1 (IgG 1 ) fusioniert wurden. Später wurde mit AMG162 (Denosumab) ein vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-L entwickelt (18). Denosumab ist ein Immunglobulin der Subklasse IgG2 und besitzt als solches nur schwache Effektorfunktionen. Wie OPG bindet Denosumab hochaffin sowohl an freien als auch an membranständigen humanen RANK-L und weist verschiedene therapierelevante Vorteile im Vergleich zu OPG oder OPG- und RANK-Fusionsproteinen (2): 1. Während OPG auch an TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) bindet (19), ist Denosumab hochselektiv und bindet weder an TRAIL noch an andere Mitglieder der TNF-Superfamilie wie TNF-α, TNF-β und CD40- Ligand (18). 2. Während die mögliche Bildung neutralisierender Antikörper gegen OPG-Fc sowohl gegen das Medikament als auch gegen OPG selbst gerichtet sein könnten, ist die für Denosumab nicht zu erwarten; bis heute sind in klinischer Anwendung auch keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab nachgewiesen worden. Abb. 3 Osteoklasten-Biologie. Der RANK-Signalweg und der Mevalonat-Stoffwechsel als Targets für Denosumab bzw. stickstoffhaltige Bisphosphonate; nach (2) 3. Durch die hohe Molekülmasse von Denosumab auch längere Halbwertzeit im Vergleich zu OPG und den Fusionsproteinen (20). Denosumab-Wirkung auf die Osteoklastogenese und Osteoklasten Die Haupteigenschaft von Denosumab ist es, hochselektiv an humanen RANK-L zu binden und diesen zu neutralisieren hier gilt der Begriff des Decoy-Rezeptors sozusagen in doppelter Hinsicht. Denosumab inhibiert dadurch die Aktivierung von RANK durch RANK-L und verhindert in erster Linie die Fusion multinukleärer Osteoklasten aus ihren Vorläuferzellen der Monozyten-Makrophagen-Linie. Hieraus ergeben sich bereits weitere wesentliche Unterschiede zu den Bis - phosphonaten. Während letztere primär an der Knochenoberfläche binden und ihre Osteologie 2/2012 Schattauer 2012

5 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen 67 Tab. 1 Zusammenfassender Überblick zu Gemeinsamkeiten und Unterschieden von stickstoffhaltigen Bisphosphonaten und Denosumab; mod. nach (2) Stickstoffhaltige Bisphosphonate Denosumab Chemie P-C-P-Verbindung monoklonaler Antikörper Zielstrukturen selektive Bindung an Hydroxylapatit Hemmung der FPP-Synthase selektive Bindung an RANK-L Verteilung starke Bindung an Knochenoberfläche Zirkulation im Blutkreislauf und Extrazellulärraum vorwiegende Zielzellen am Knochen Mechanismus am Knochen Applikation reife Osteoklasten Verhinderung der Prenylierung von Strukturund Funktionsproteinen des Osteoklasten Hemmung der Resorptionsaktivität und des Überlebens (mögliche Persistenz funktionsuntüchtiger Osteoklasten) Osteoporose: oral (geringe gastrointestinale Absorption) oder intravenös, täglich, wöchentlich oder monatlich (oral) bzw. vierteljährlich oder jährlich (i. v.) Onkologie: i. d. R. monatlich (i. v.) Prä-Osteoklasten, reife Osteoklasten Inhibition der Osteoklasten-Formation, ihrer Funktion und des Überlebens (Reduktion der Osteoklastenzahl) Osteoporose: subkutan 60 mg alle sechs Monate Onkologie: subkutan 120 mg monatlich Wirkeintritt (CTx) rasch (bei i. v.), langsam (bei oral) rascher als bei Bisphosphonaten Vgl. Ausmaß der profunder als bei Bisphosphonaten Knochenresorption Vgl. Effekte auf BMD (Osteoporose) Dauer und Reversibilität der Effekte deutlichere BMD-Zunahme im Vergleich zu Alendronat abhängig vom einzelnen Bisphosphonat und Behandlungsdauer Halbwertzeiten zwischen Monaten und Jahren vollständig reversibel und rascher Offset der Wirkung Halbwertzeit 26 bis 30 Tage Kontraindikationen Schwangerschaft Hypokalziämie Niereninsuffizienz ösophageale Entleerungsstörungen (oral) Unfähigkeit, für 30 bis 60 Minuten aufrecht zu sitzen/zu stehen (oral) Aspirationsrisiken (oral) Schwangerschaft Hypokalziämie Hypersensitivität zu Denosumab oder anderen Inhaltsstoffen antiosteoklastäre Wirkung erst nach Freisetzung von dort und Aufnahme durch die Osteoklasten intrazellulär realisieren, wirkt Denosumab im extrazellulären Raum. Beide Substanzklassen reduzieren die Osteoklastenaktivität. Dabei kann bei Bisphosphonaten dennoch sogar eine Zunahme der Osteoklastenzahl einschließlich inaktiver, multinukleärer Riesenosteo - klasten mit protrahierter Apoptose beobachtet werden, während Denosumab die Zahl der Osteoklasten reduziert (2). Diese Beobachtung wird besonders deutlich auch im Modell der ovarektomierten hurank- L-Maus, die unter Behandlung mit Alendronat eine erhöhte Osteoklastenzahl aufweist, währen die Osteoklasten unter Denosumab nahezu vollständig verschwinden (21). Weitere Darstellungen der unterschiedlichen Effekte von Bisphosphonaten und Denosumab auf die Osteoklasten und/oder ihre Vorläuferzellen finden sich in Abbildung 3 und Tabelle 1. Wirkungen auf andere Knochenzellen OPG und auch Denosumab binden auch am membranständigen RANK der Osteoblasten. Dieser Komplex scheint jedoch keine dezidierten intrazellulären Wirkungen auszulösen, sondern vielmehr zur eigenen intrazellulären Aufnahme und zum nachfolgenden proteosomalen Abbau zu führen (22). Die Reduktion der Osteoblastenzahl und der Knochenformation durch OPG und Denosumab ist offensichtlich nicht Folge eines direkten Effektes auf die Osteoblasten, sondern durch die rasche und profunde Reduktion der Osteoklastenaktivität und des Knochenremodelings bedingt. Verschiedene In-vitro-Studien haben für Bisphosphonate sowohl Hinweise auf eine direkte Osteoblastenstimulierung (bei kurzfristig sehr niedrigen Konzentrationen) (23) als auch auf eine Hemmung der Osteoblastenfunktion und des Osteoblastenüberlebens (bei kontinuierlich hohen Konzentrationen) (24) gezeigt. Dennoch sind sich die meisten Autoren derzeit einig, dass sowohl Bisphosphonate als auch Denosumab kaum direkte Effekte auf die Osteoblasten haben ganz im Gegensatz zu Schattauer 2012 Osteologie 2/2012

6 68 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen Stickstoffhaltige Bisphosphonate Denosumab Suppression des Knochenstoffwechsels ja ja Einfluss auf Osteozyten ja direkte Effekte nicht belegt Infektion möglich durch Effekte auf Mukosabarriere möglicherweise durch veränderten Immunstatus und Makrophagenfunktion Entzündung Aktivierung von γδ-t-zellen nicht belegt Effekte auf orale Mukosa ja (in vitro) bzw. umstritten (in vivo) nicht belegt antiangiogenetische Effekte ja (in ONJ-Studien selbst aber nicht belegt) nicht belegt Einflüsse auf Immunsystem mögliche Effekte auf Makrophagenfunktion möglich, aber nicht belegt Tab. 2 Zusammenfassender Überblick zu möglichen ätiopathogenetischen Faktoren bei medikamentenassoziierten Kieferosteonekrosen und Beeinflussung durch stickstoffhaltige Bisphosphonate und Denosumab; mod. nach (33) den erheblichen indirekten Effekten durch die Inhibition der Osteoklasten und des Remodelings (2) mit den entsprechenden Auswirkungen auch auf die Osteoblasten im Rahmen des engen Signalaustausches zwischen den beiden metabolisch aktiven Zellpopulationen der Bone Multicellular Unit (BMU). In-vitro- und präklinische Studien zeigen auch diverse Effekte von Bisphosphonaten wie auch Denosumab auf die Osteozyten die zahlenmäßig häufigsten Zellen des Knochens, die als Mechanosensoren und Signalüberträger auf Osteoklasten und Osteoblasten mehr und mehr in den Mittelpunkt osteologischer Forschung gerückt sind. Auch hier bleiben Fragen nach primären und sekundären Effekten und der physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung der Beobachtungen offen. OPG-transgene Ratten und auch ovarektomierte Ratten, die mit OPF-Fc behandelt wurden zeigen vermehrt vitale Osteozyten in den Lakunen des trabekulären Knochens (25, 26). Ob die therapeutische RANK-L-Inhibition einen Einfluss auf die osteozytenvermittelte biomechanische Adaptation des Knochens hat, bleibt derzeit noch unklar. Bisphosphonate wie Alendronat und Risedronat wurden bei Ratten in Osteo - zytenlakunen nachgewiesen und zeigten nach zyklischem Loading des Knochens eine verminderte Osteozyten-Apoptose (27) im Gegensatz zur Apoptoseinduktion in Osteoklasten. Alendronat führte zusammen mit mechanischer Knochen stimulation zu synergistischen Effekten auf biomechanische Eigenschaften des Knochens (28), während dies bei Zoledronat nicht gezeigt werden konnte (29). Ob es sich dabei um substanzielle Unterschiede zwischen verschiedenen Bisphosphonaten handeln könnte, ist aber ebenfalls nicht geklärt (2). Pharmakokinetik und Verteilung Denosumab erreicht ca. zehn Tage nach subkutaner Applikation von 60 mg seine maximale Serumkonzentration. Die Halbwertzeit beträgt ca Tage, die Substanz ist aber noch über viele Monate in der Zirkulation nachweisbar (30). Denosumab bindet offensichtlich nicht an die Knochenoberfläche, verteilt sich im Extrazellulärraum und unterliegt einer Clearance durch das retikoluendotheliale System. Die Elimination ist nicht abhängig von der renalen Clearance. Die Einzelapplikation von Denosumab 60 mg führt zu einer raschen und profunden Senkung der Osteoklastenaktivität die NTx/Creatinin-Ratio ist nach einer Woche um 80 Prozent, nach sechs Monaten um 59 Prozent reduziert (30). Die Serum-PTH-Spiegel sind nach vier Tagen etwa verdoppelt, möglicherweise infolge einer transienten Abnahme des Serum-Kalziums (2, 30). Ein möglicher Effekt auf eine (vorübergehende) Stimulation der Knochenformation im Allgemeinen und auf die Reduktion der intrakortikalen Porosität im Besonderen wird derzeit diskutiert (31). Im Gegensatz dazu binden Bisphosphonate rasch und nachhaltig an der Knochenoberfläche. Sie weisen damit eine hohe ossäre Clearance aus der Zirkulation auf (12 14). Die maximale Serumkonzentration wird unmittelbar nach (bei intravenöser Gabe) bzw. kurz nach (bei oraler Gabe) der Applikation erzielt. Nicht an die Knochenoberfläche gebundene Bisphosphonate werden nicht metabolisiert und unverändert renal ausgeschieden, wobei es sich um einen aktiven (und damit limitierten) renalen Eliminationsprozess handelt. Bisphosphonate selbst sind nephrotoxisch, wobei das Potenzial zur Nierenschädigung maßgeblich vom Konzentrationsgradienten zwischen Kreislauf und Tubuluszelle abhängt (als Funktion von Dosis, Applikationsdauer, Proteinbindung etc.). Insgesamt ist die Bisphosphonat-Clearance aus dem Kreislauf durch ossäre Bindung einerseits und renale Elimination andererseits sehr hoch und rasch. Ossär gebundenes Bisphosphonat wird durch Osteoklasten freigesetzt und unterliegt einem gewissen Recycling mit erneuter ossärer Bindung einerseits und renaler Elimination andererseits (12 14, 32). Hier unterscheiden sich verschiedene Bisphosphonate in ihrer Pharmakokinetik. Auch eine allgemein mögliche und im Besonderen unterschiedlich ausgeprägte Diffusion bzw. Internalisierung von Bisphosphonaten in tiefere Schichten des Knochengewebes wird diskutiert. Bisphosphonate weisen in der Konsequenz sehr lange Halbwertzeiten auf, die zwischen wenigen Monaten und mehr als zehn Jahren betragen. Diese pharmakokinetischen Besonderheiten von Bisphosphonaten und Denosumab erklären auch die unterschiedliche Reversibilität der Effekte dieser Substanzen auf die Knochenresorption. In beiden Fällen, aber ebenfalls aus unterschiedlichen Gründen, sind die pharmakokinetischen Halbwertzeiten nicht mit den Halbwertzeiten der biologischen Effekte identisch (2). Einen zusammenfassenden Überblick zu Gemeinsamkeiten und Unterschieden Osteologie 2/2012 Schattauer 2012

7 O. Bock: Die Wirkung der antiresorptiven Therapie am Knochen 69 von stickstoffhaltigen Bisphosphonaten und Denosumab gibt Tabelle 1. Extraossäre Wirkungen Bisphosphonate wie auch Denosumab weisen zudem eine Reihe extraossäre Effekte auf, die sich erheblich voneinander unterscheiden. Diese beziehen sich unter anderem auf das Immunsystem und Entzündungsprozesse, auf Angiogenese und Blutgefäße (2), aber auch auf die orale Mukosa (33). Sie werden im Kontext dieses Artikels nicht detailliert dargestellt auch nicht ihr möglicher Einfluss auf gewünschte (Risikosenkung für Frakturen oder skelettale Komplikationen anderer Art bei onkologischer Indikation) oder unerwünschte (Kieferosteonekrosen, atypische Femurfrakturen) klinische Effekte. Einen kleinen Überblick bezüglich ihrer potenziellen ätiopathogenetischen Beteiligung beim Entstehen medikamenten-assoziierter Kieferosteonekrosen bietet Tabelle 2. Interessenkonflikt Der Autor erhielt/erhält Berater- oder Vortragshonorare bzw. Travel Grants von Amgen, GlaxoSmithKline, LEK Consulting, Lilly, M3 Global Research, MSD, Novartis, Nycomed/Takeda, Servier, TEVA. Fazit Insgesamt weisen Bisphosphonate und Denosumab also ganz spezifische pharmakologische Eigenschaften und Mechanismen hinsichtlich ihrer Effekte auf die Knochenresorption auf (33). Diese müssen zum besseren Verständnis der Ätiopathogenese der medikamentenassoziierten Kieferosteonekrosen auch differenziert betrachtet werden. Die Kieferosteonekrosen sind letztlich nur Endstadium eines Prozesses und offensichtlich selbst klinisch wie auch ätiopathogenetisch heterogen. Dieses Verständnis ist ausschlaggebend für die Aufklärung der Ursachen von medikamentenassoziierten Kiefer - osteonekrosen und die Etablierung angemessener präventiver und therapeutischer Strategien im Einzelfall. Literatur 1. Dachverband Osteologie e. V. (DVO). DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen. Langfassung. 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