Falk Gastro-Kolleg. Darm. Chronische Obstipation. Chronische Obstipation. krank. krank

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1 Chronische Obstipation krank krank Beschwerden Falk Gastro-Kolleg Darm Subjektive gesund Stuhlgang/Tag gesund Chronische Obstipation Zusammenfassung Die chronische Obstipation ist mit einer Prävalenz von 3 18% eine der häufigsten Beschwerden in der Allgemeinbevölkerung. Aufgrund der demografischen Entwicklung wird die chronische Obstipation zunehmen. Dies ist von großer klinischer und sozioökonomischer Bedeutung. Die chronische Obstipation ist von zahlreichen Mythen begleitet (Autointoxikation bei Stuhlverhalt, klinisch relevanter Einfluss von Darmlänge [Dolichokolon], gastrointestinalen bzw. anderen Hormonen, Ballaststoffzufuhr, Flüssigkeitszufuhr bzw. inadäquatem Lebensstil auf das Stuhlverhalten), für die es bisher keine wissenschaftlichen Belege gibt. Die Charakterisierung der chronischen Obstipation als zum Arztbesuch führende und die Lebensqualität einschränkende Erkrankung wird wesentlich durch die subjektive Beeinträchtigung (Pressen, Gefühl der inkompletten Entleerung, Gefühl der anorektalen Obstruktion/Blockade) und weniger durch objektive Parameter (Stuhlfrequenz) bestimmt. Die chronische Obstipation ist insofern eine typische Eisberg-Erkrankung, bei der der Übergang von physiologisch zu krankhaft fließend ist. Während die Stuhlentleerungsstörung in der Regel anhand funktioneller (z. B. Beckenbodendyssynergie) oder morphologischer (z. B. Beckenbodensenkung, rektoanaler Prolaps) Veränderungen dargestellt werden kann, ist die Pathophysiologie der Passagestörung ( slow transit constipation ) in der Klinik schwieriger zu fassen. Nach heutigen Vorstellungen ist die chronische Obstipation häufig die Folge von neuromuskulären oder neurosekretorischen Störungen, die mit sensomotorischen Veränderungen einhergehen. Entscheidend ist, bereits zu Beginn der Diagnostik durch eine genaue Anamnese, ggf. mit Anlage eines Stuhl- bzw. Ernährungstagebuchs, und durch die klinische Untersuchung inkl. rektal-digitaler Untersuchung zwischen einer Obstipation mit verlangsamter Dickdarmpassage ( slow transit constipation ) und einer Obstipation bei anorektaler Entleerungsstörung ( outlet obstruction ) zu differenzieren. Während bei der Transitstörung nur im Einzelfall eine weiterführende Diagnostik (Passage-/Entleerungszeiten, gastrointestinale Motilität) mithilfe verschiedener Techniken (Manometrie, Atemtests, Markeruntersuchungen, Szintigrafie, Kernspintomografie, Barostat, laparoskopische Entnahme von Ganzwandproben) angezeigt ist, sollte bei Verdacht auf Stuhlentleerungsstörungen immer eine proktologische und ggf. proktoskopische Untersuchung erfolgen. Im Einzelfall kann diese Basisuntersuchung durch Prof. Dr. T. Frieling Dipl. Psych. R. Kuhlbusch-Zicklam Medizinische Klinik II HELIOS Klinikum Krefeld Lutherplatz Krefeld Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Eisberg-Erkrankung chronische Obstipation fließender Übergang zwischen gesund und krank 1

2 weiterführende Untersuchungen (anorektale Manometrie, anale Elektromyografie, Elektromyografie des Nervus pudendus, Defäkografie, Defäko-MRT, Ballonexpulsionstest) ergänzt werden. Die Basistherapie der chronischen Obstipation beginnt mit Allgemeinmaßnahmen ( gesunde Lebensweise mit ausreichender körperlicher Aktivität, Reduktion des Übergewichts und Vermeidung von Stress bzw. eine gesunde Ernährung mit ausgewogener Ernährung und ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Optimierung der Ballaststoffzufuhr). Der Einsatz von Laxanzien beinhaltet Füll- und Quellstoffe, osmotische Laxanzien bzw. Macrogole. Ein grundsätzlicher Vorteil einer bestimmten Substanzklasse ist nicht erkennbar. Bei regelhaftem Gebrauch sind stimulierende Laxanzien sichere und effektive Medikamente. Interessante Neuerungen stellen die Entwicklung von Substanzen mit sekretionsförderndem Effekt bzw. von Prokinetika dar. Die Behandlung der outlet obstruction unterscheidet sich grundlegend von der Therapie der slow transit constipation und beinhaltet das Toilettentraining, die Applikation von Klysmen bzw. Kohlendioxid-bildenden Zäpfchen sowie das Beckenboden- und das Biofeedback-Training. Bei Problempatienten, die auf die Therapiestrategien nicht ansprechen, sind eine interdisziplinäre Beurteilung möglichst in einem Kontinenz- bzw. Beckenbodenzentrum und eine differenzierte Diagnostik zur Abklärung von chirurgischen Optionen (verschiedene Formen der Beckenbodenplastik, Rektopexie, Wiederherstellungsverfahren des rektovaginalen Septums bzw. die Entfernung überschüssigen Rektumgewebes ) erforderlich. Bei der slow transit constipation ist vor resezierenden Verfahren (Proktektomie, Sigmaresektion, Kolektomie, Proktokolektomie, Reduktionsrektoplastien) bei Megarektum/-kolon bzw. Sigma elongatum zu warnen. Hier muss vor einer Operation auf jeden Fall eine generalisierte Motilitätsstörung ausgeschlossen werden und eine enge Zusammenarbeit mit vernetzten klinischen und grundlagenwissenschaftlichen neurogastroenterologischen Zentren erfolgen. Interessant ist die Etablierung der Sakralnervenstimulation, die bei etwa 90% der Patienten eine Besserung der Beschwerden (Stuhlfrequenz, Notwendigkeit des Pressens, inkomplette Entleerung) erzielen kann. Falk Gastro-Kolleg Darm Schlüsselwörter Alter demografische Entwicklung Obstipation Stuhlentleerungsstörung slow transit constipation outlet obstruction Motilität enterisches Nervensystem Stuhlinkontinenz Laxanzien Prokinetika Ballaststoffe Chronische Obstipation Hintergrund Demografische Entwicklung und Häufigkeit der chronischen Obstipation Die chronische Obstipation ist eine der häufigsten Beschwerden in der Allgemeinbevölkerung. So klagten nach einer Umfrage der Apothekenumschau innerhalb eines Jahres etwa 8% der befragten Bundesbürger über Verstopfung [1]. Diese Zahlen werden durch größere epidemiologische Untersuchungen mit Prävalenzangaben von 3 18% gestützt, wobei in Deutschland und Europa von einer mittleren Prävalenz von ca. 5 15% in der Allgemeinbevölkerung auszugehen ist [2]. Ein weiterer sensibler Parameter für die Relevanz der chronischen Obstipation ist der Laxanziengebrauch. So stellen Laxanzien nach Erkältungs- und Schmerzmitteln den höchsten Anteil an Overthe-Counter (OTC)-Präparaten dar, wobei etwa 30% der obstipierten Patienten in Deutschland Laxanzien nutzen [3]. Es ist zu erwarten, dass die chronische Obstipation, wie auch andere funktionelle gastrointestinale Erkrankungen, in den nächsten Jahren durch die demografische Entwicklung rasant ansteigen wird, da die chronische Obstipation und die Stuhlinkontinenz mit dem Alter zunehmen [3 6]. So wird in 50 Jahren P Die chronische Obstipation hat eine hohe Prävalenz und wird in den nächsten Jahren durch die demografische Entwicklung rasant ansteigen. Dies ist von großer klinischer und sozioökonomischer Bedeutung, da obstipierte Personen im Vergleich zu nicht-obstipierten Personen sowohl höhere direkte als auch höhere indirekte Kosten verursachen. 2

3 etwa 14% der Bevölkerung das ist jeder Siebte 80 Jahre oder älter sein [7, 8] (Tab. 1). Dies ist von großer klinischer und sozioökonomischer Bedeutung, da obstipierte Personen im Vergleich zu nicht-obstipierten Personen sowohl höhere direkte (Verschreibungen, Arztbesuche, Krankenhausaufenthalte) als auch höhere indirekte Kosten (Arbeitsausfälle) verursachen [9, 10]. Demografischer Wandel in Deutschland [8] Tab. 1 Altersbezogener Anteil an der Gesamtbevölkerung Alter Jahre 19% 16% 20 < 65 Jahre 61% 50% 65 < 80 Jahre 15% 20% 80 Jahre 5% 14% Risikofaktoren für die Entwicklung einer Obstipation sind das weibliche Geschlecht, ein zunehmendes Lebensalter, ein ungesunder Lebensstil und ein niedriger sozioökonomischer Status. Patienten mit Obstipation haben eine schlechtere Lebensqualität als Personen ohne Obstipation. Die chronische Obstipation ist von zahlreichen Mythen begleitet. Hierzu gehören die Befürchtung einer Autointoxikation bei Stuhlverhalt, der Einfluss der Darmlänge (Dolichokolon) auf das Stuhlverhalten, der klinisch relevante Einfluss von gastrointestinalen (Motilin, PP, Gastrin, Somatostatin, Insulin, Glucagon, GIP, GLP-1, CCK, PYY, Neurotensin) bzw. anderen Hormonen (Geschlechtshormone, Schilddrüsenhormone) auf das Stuhlverhalten bzw. der Einfluss einer zu niedrigen Ballaststoff- und Flüssigkeitszufuhr oder eines inadäquaten Lebensstils (mangelnde körperliche Aktivität, Übergewicht). Für die klinische Relevanz dieser Einflüsse fehlen bisher wissenschaftliche Belege [11]. In den letzten Jahren haben die Erkenntnisse über die Pathophysiologie der chronischen Obstipation und ihrer Therapieoptionen deutlich zugenommen. Die Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM) und die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) haben dieser Entwicklung Rechnung getragen und bereiten zzt. eine aktuelle S2-Leitlinie zur chronischen Obstipation vor, die 2012 publiziert werden soll. P Risikofaktoren für die Entwicklung einer Obstipation sind das weibliche Geschlecht, ein zunehmendes Lebensalter, ein ungesunder Lebensstil und ein niedriger sozioökonomischer Status. Die chronische Obstipation schränkt die Lebensqualität in vergleichbarem Ausmaß wie andere chronische Erkrankungen ein. P Wissenschaftlich nicht belegte Mythen der chronischen Obstipation sind die Autointoxikation bei Stuhlverhalt, der Einfluss der Darmlänge (Dolichokolon) auf das Stuhlverhalten, der klinisch relevante Einfluss von gastrointestinalen Mediatoren und Hormonen, einer erniedrigten Ballaststoff- und Flüssigkeitszufuhr oder eines inadäquaten Lebensstils. Symptomatik, objektiv subjektiv Die ausschließliche Erfassung der Stuhlfrequenz ist ein unzureichender Parameter zur Charakterisierung der chronischen Obstipation, da die normale Stuhlfrequenz eine enorme Schwankungsbreite zwischen 3 Stühlen pro Tag bis zu 1 Stuhlgang alle 3 Tage aufweist. So haben nur 40% der Männer und 33% der Frauen eine Häufigkeit von 1 Stuhlgang pro Tag [12]. Hier besteht sicherlich ein großer Aufklärungsbedarf, da die Erwartungshaltung in der Bevölkerung auch durch die unbegründete Befürchtung der Autointoxikation durch retinierten Stuhl bei 1 Stuhl pro Tag liegt [13]. Dies bedeutet einerseits, dass Patienten auch bei formal normaler Stuhlfrequenz ein Verstopfungsgefühl durch eine erschwerte Stuhlentleerung mit der Notwendigkeit des Pressens entwickeln können und andererseits, dass beschwerdefreie Patienten mit über mehrere Tage ausbleibendem Stuhlgang nicht verstopft sind. Häufig werden die Patienten auch mit der Verdachtsdiagnose einer Diarrhö vorgestellt, die aber durch eine Entleerungsstörung mit Absetzen von mehreren kleineren Stuhlportionen begründet ist (Pseudodiarrhö). Es ist zu berücksichtigen, dass eine Stuhlretention über retrograde Nervenverbindungen zum oberen Verdauungstrakt auch Motilitätsstörungen von Magen und Dünndarm verursachen kann. Mit der chronischen Obstipation sind daher 3

4 häufig zusätzliche Symptome, wie u. a. Dyspepsie, Blähgefühl bzw. Gasbildung in etwa 60 80%, das Gefühl der unvollständigen Entleerung (54%) und die Stuhlinkontinenz verbunden [14]. Nach diesen Symptomen muss teilweise gezielt gefragt werden. Gerade die Stuhlinkontinenz ist ein individuelles und tabuisiertes Leiden. So berichten nur etwa 50% der Patienten beim ersten Arztbesuch über dieses Symptom und viele Ärzte kennen diese Symptomatik ihrer Patienten nicht. Die Charakterisierung der chronischen Obstipation als zum Arztbesuch führende Erkrankung wird also wesentlich durch die subjektive Beeinträchtigung und weniger durch objektive Parameter bestimmt. Die chronische Obstipation ist insofern eine typische Eisberg-Erkrankung, bei der der Übergang von physiologisch zu krankhaft fließend ist (Abb. 1). Untersuchungen zeigen hierbei, dass die chronische Obstipation die Lebensqualität in vergleichbarem Ausmaß einschränkt wie andere chronische Erkrankungen [15]. Die Rom-III-Definition der chronischen Obstipation [16] berücksichtigt die relevanten subjektiven Aspekte (Tab. 2 [a, c, d]). P Die Charakterisierung der chronischen Obstipation (Rom-III-Konsensuskonferenz) als zum Arztbesuch führende Erkrankung wird wesentlich durch die subjektive Beeinträchtigung (Pressen, Gefühl der unvollständigen Entleerung) und weniger durch objektive Parameter (Stuhlfrequenz) bestimmt. Der Eisberg bei chronischer Obstipation Abb. 1 Chronisch persistierende Symptome und Komplikationen 10% Chronisch auftretende Symptome Konsultation Hausarzt 20% pathologisch Mäßige, jedoch rezidivierende Symptome, die keiner ärztlichen Behandlung zugeführt werden 4 15% physiologisch Subjektive Beschwerden bestimmen das Krankheitsbild Definition der chronischen Obstipation als Eisberg-Erkrankung Definition der chronischen Obstipation anhand der Rom-III-Konsensuskonferenz [16] Tab. 2 Erfüllung von mindestens 2 der folgenden Kriterien über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen innerhalb eines Jahres 2 oder mehr der folgenden Kriterien: a. Pressen bei 25% der Defäkationen b. Klumpige oder harte Stühle bei 25% der Defäkationen c. Gefühl der inkompletten Entleerung nach 25% der Defäkationen d. Gefühl der anorektalen Obstruktion/Blockade bei 25% der Defäkationen e. Manuelle Manöver zur Entleerung bei 25% der Defäkationen nötig (z. B. digitale Entleerung, manuelle Unterstützung des Beckenbodens) f. < 3 Stuhlentleerungen pro Woche Dünne Stühle selten ohne Laxanzien Ausschluss eines Reizdarmsyndroms 4

5 Einteilung und Pathophysiologie Eine allgemeingültige Einteilung der chronischen Obstipation ist nicht etabliert. Tabelle 3 zeigt eine klinisch nutzbare ätiologische Differenzierung nach Passagestörung, Entleerungsstörung und anderen Ursachen. Hierbei kann eine genaue Medikamentensichtung nach obstipationsauslösenden Pharmaka hilfreich sein. Andere Einteilungen nutzen eine Differenzierung zwischen primären Formen mit bzw. ohne Kolondilatation (Kolon mit normalem Durchmesser: funktionelle Obstipation, obstipationsdominantes Reizdarmsyndrom, Störung des Beckenbodens; dilatiertes Kolon: Morbus Hirschsprung, idiopathisches Megakolon, Megarektum, chronische intestinale Pseudoobstruktion) bzw. sekundären Formen (intrinsisch: z. B. Kolorektalkrebs, Divertikelkrankheit; metabolische bzw. endokrine Ursachen: z. B. Hyperkalzämie, Zöliakie, Hypothyroidismus, Hypokalie; neurologische Ursachen: z. B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose, Morbus Parkinson; psychologische Einflüsse: z. B. Depression, Anorexie, Bulimie, affektive Störungen, Missbrauch; Medikamente). P Eine allgemeingültige Einteilung der chronischen Obstipation ist nicht etabliert (Passagestörung, Entleerungsstörung, andere Ursachen vs. primäre Formen mit bzw. ohne Kolondilatation vs. sekundäre Formen). Ätiologie der chronischen Obstipation Tab. 3 Passagestörung obstipationsdominantes Reizdarmsyndrom funktionelle Obstipation CIPO idiopathisches Megakolon M. Hirschsprung Entleerungsstörung Beckenbodensenkung Beckenbodendyssynergie Rektumprolaps/Intussuszeption Rektozele sensorische Störung M. Hirschsprung Sonstiges Medikamente Opiode Antazida (aluminium-/kalziumhaltig) Anticholinergika tri- und tetrazyklische Antidepressiva Antihypertensiva (Verapamil u. a.) Antiepileptika Eisenpräparate Diuretika (indirekt) Cholestyramin MAO-Hemmer Neuroleptika Parkinson-Medikamente Sedativa Spasmolytika Bismut-Präparate u. v. a. kombinierte Störungen Sekretionsstörungen psychologisch 5

6 Während die Stuhlentleerungsstörung in der Regel anhand funktioneller (z. B. Beckenbodendyssynergie) oder morphologischer (z. B. Beckenbodensenkung, rektoanaler Prolaps) Veränderungen dargestellt werden kann, ist die Pathophysiologie der Passagestörung ( slow transit constipation ) in der Klinik häufig schwieriger zu fassen, da hierzu tiefe submuköse Biopsien bzw. Vollwandbiopsate notwendig sind. Nach heutigen Vorstellungen ist die chronische Obstipation häufig die Folge von sensomotorischen Veränderungen der Darmwand [17 19]. Diese können sekundär im Rahmen von Systemerkrankungen und primär durch eine enterische neuromuskuläre Störung der Darmwand auftreten. Die histopathologischen Korrelate für die sensomotorischen Störungen des Darms werden als gastrointestinale neuromuskuläre Pathologien (GINMP) bezeichnet und in einer aktuellen Klassifikation (London-Klassifikation) zusammengefasst. Hierbei werden 3 Formen, nämlich enterische Neuropathien, enterische Myopathien und Veränderungen der interstitiellen Zellen von Cajal differenziert. Alle 3 Formen können bei der chronischen Obstipation vorliegen. Sie sind allerdings nicht bei allen Patienten mit chronischer Obstipation nachweisbar und zeigen unterschiedliche Schweregrade ihrer Ausprägung. Eine zwingende kausale Beziehung zwischen GINMP und Funktionsstörungen kann daher zzt. noch nicht aufgestellt werden, zumal die methodischen Ansätze zur Evaluation der Darmstrukturen noch nicht systematisiert und Norm- und Referenzwerte unvollständig sind. Deshalb sollten die beobachteten histopathologischen Veränderungen momentan nur als assoziierte morphologische Korrelate und nicht als zwingende kausale Faktoren gewertet werden [17 19]. P Die Stuhlentleerungsstörung ( outlet obstruction ) wird anhand funktioneller (z. B. Beckenbodendyssynergie) oder morphologischer (z. B. Beckenbodensenkung, rektoanaler Prolaps) Veränderungen dargestellt. Die chronische slow transit constipation kann die Folge von sensomotorischen Veränderungen der Darmwand sein, deren histopathologischen Korrelate als gastrointestinale neuromuskuläre Pathologien (GINMP) bezeichnet und in einer aktuellen Klassifikation (London-Klassifikation) in 3 Formen (enterische Neuropathien, enterische Myopathien, Veränderungen der interstitiellen Zellen von Cajal) zusammengefasst werden. Diagnostik Bei der chronischen Obstipation überlappen sich im klinischen Alltag häufig Diagnostik und Therapie. So finden sich oft Patienten, die sich beim Arzt vorstellen und bereits Erfahrungen mit verschiedenen Abführmaßnahmen inkl. Laxanzien gesammelt haben. Bei der Basisdiagnostik der chronischen Obstipation sollte versucht werden, das Stuhlverhalten genau und, wenn möglich, auch quantitativ zu erfassen. Entscheidend ist hierbei, bereits zu Beginn durch eine genaue Anamnese, ggf. unter Zuhilfenahme von Stuhltagebüchern inkl. Bristol Stool Form Scale bzw. Anlage eines Ernährungstagebuchs und durch die klinische Untersuchung inkl. rektal-digitaler Untersuchung zwischen einer Obstipation mit verlangsamter Dickdarmpassage ( slow transit constipation ) und einer Obstipation bei anorektaler Entleerungsstörung ( outlet obstruction ) zu differenzieren (Abb. 2). Häufig treten beide Formen der Obstipation aber auch kombiniert auf. Bauchbeschwerden, die durch die Stuhlentleerung verbessert werden, Blähungen bzw. sichtbare Distension und Bauchschmerzen deuten auf ein obstipationsdominantes Reizdarmsyndrom hin. Eine verminderte Stuhlfrequenz ohne Stuhldrang ist ein Zeichen für eine primäre Passagestörung ( slow transit constipation ), während die Notwendigkeit des Pressen, das Gefühl der unvollständigen Entleerung und harter Stuhl auf eine Stuhlentleerungsstörung hinweisen. Die Korrelationskoeffizienten zwischen klinischer Symptomatik und Pathophysiologie liegen hierbei immerhin zwischen 0,6% und 0,8% [20]. Neu aufgetretene Stuhlgangsveränderungen sollten immer koloskopisch abgeklärt und die Vorsorgeempfehlungen mit kompletter Koloskopie eingehalten werden [21]. P Bereits zu Beginn sollte durch eine genaue Anamnese (Stuhltagebücher, Bristol Stool Form Scale, Ernährungstagebuch) und durch die klinische Basisuntersuchung inkl. rektal-digitaler Untersuchung zwischen einer Obstipation mit verlangsamter Dickdarmpassage und einer anorektalen Entleerungsstörung differenziert werden. 6

7 Basistherapie Lebensstil Ballaststoffe Abb. 2 Therapie Toilettentraining Beckenbodentraining Mikroklysmen/CO 2 -Suppositorien Biofeedback Passagestörung Proktologische Untersuchung rektal-digitale Untersuchung Proktoskopie Entleerungsstörung Chronische Obstipation Anamnese körperliche Untersuchung Stuhl-/Ernährungstagebuch Medikamente Begleiterkrankungen Diagnostischer Algorithmus der chronischen Obstipation Zur Basisuntersuchung bei Verdacht auf Stuhlentleerungsstörungen gehört eine proktologische Untersuchung ohne Vorbereitung mit Inspektion von Unterwäsche und Vorlagengebrauch. Hierbei sollten eine Inspektion von analen Hautläsionen, Feuchtigkeit bzw. Stuhlresten und eine kurze digitale Untersuchung durchgeführt werden. Hierdurch kann die Frage, ob Stuhl in der Ampulle ist, beantwortet werden und eine grobe Einschätzung des Sphinktertonus, der Sphinkterfunktion beim Kneifen und Pressen bzw. einer Beckenbodensenkung beim Pressen oder das Vorhandensein einer Rektozele getroffen werden. Zum Nachweis einer Beckenbodensenkung bzw. eines rektoanalen Prolaps kann ein Defäkationsversuch in sitzender Position hilfreich sein. Die proktoskopische Untersuchung mit Pressversuch (dynamische Proktoskopie) gibt Auskunft über Schleimhautvorfälle bzw. prolabierende Hämorrhoiden. Hierbei ist auch beim älteren Menschen eine Vorsorgekoloskopie sinnvoll. Bei Frauen mit Obstipation und Unterbauchschmerzen sind die Vorgaben der DGVS/DGNM-S3- Leitlinie Reizdarmsyndrom [22] zu berücksichtigen, d. h. es sollte eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Die Stuhlanalyse auf Bakterienkulturen bzw. Pilze liefert keine relevanten Ergebnisse und sollte nicht durchgeführt werden. Nach der Basisdiagnostik und Differenzierung zwischen Passage- und Entleerungsstörung kann eine probatorische Therapie erfolgen (s. u., Abb. 2). Bei starken Beschwerden, hohem Leidensdruck, Warnsymptomen bzw. bei mangelndem Ansprechen der Beschwerden auf die probatorische Therapie sollten zeitnah weitergehende Untersuchungen erfolgen, die im ersten Schritt dem Ausschluss einer organischen Ursache dienen und im zweiten der Klärung der Pathomechanismen mittels Funktionsuntersuchungen (s. u.). Im Einzelfall kann eine Objektivierung einer Passagestörung durch die Messung der oroanalen Transitzeit (Hinton-Test) sinnvoll sein. Hierbei erfolgt die Einnahme von 2 Kapseln mit je 10 inerten Markern nach dem Frühstück über 6 Tage und Röntgenaufnahme des Abdomens am 7. Tag. Anhand der Markerverteilung kann dann zwischen den beiden Formen der Obstipation differenziert und die Transitzeit errechnet werden. Bei speziellen Fragestellungen oder Problemfällen mit V. a. eine generalisierte Motilitätsstörung (z. B. chronisch intestinale Pseudoobstruktion, CIPO) ist eine weiterführende Diagnostik in einem Zentrum angezeigt. Diese beinhaltet die Messung der Magen-, Dünndarm- bzw. Dickdarmmotilität, der Magenentleerungszeit P Neu aufgetretene Stuhlgangsveränderungen sollten immer koloskopisch abgeklärt und die Vorsorgeempfehlungen mit kompletter Koloskopie eingehalten werden. Bei Frauen mit Obstipation und Unterbauchschmerzen sollte eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. P Die Stuhlanalyse auf Bakterienkulturen bzw. Pilze liefert keine relevanten Ergebnisse und sollte nicht durchgeführt werden. P Nach der Basisdiagnostik kann eine probatorische Therapie erfolgen. Bei starken Beschwerden, hohem Leidensdruck, Warnsymptomen bzw. bei mangelndem Ansprechen der Beschwerden auf die probatorische Therapie sollten zeitnah weitergehende Untersuchungen (anorektale Manometrie, anale Elektromyografie, Ballonexpulsionstest, Defäkografie/Defäko-MRT) durchgeführt werden (Ausschluss organischer Ursachen, Klärung der Pathomechanismen). 7

8 für flüssige bzw. feste Nahrung bzw. der orozökalen/oroanalen Transitzeiten mithilfe verschiedener Techniken (Manometrie, Atemtests, Markeruntersuchungen, Szintigrafie, Kernspintomografie). Zusätzlich sind Untersuchungen über die Sensorik bzw. die Wandcompliance mithilfe der Barostat-Methode möglich. In Einzelfällen kann die laparoskopische Entnahme von Ganzwandproben des Dick- bzw. Dünndarms mit nachfolgenden speziellen immunhistochemischen Untersuchungen des enterischen Nervensystems, der Cajal-Zellen bzw. dem Nachweis von entzündlichen Veränderungen (z. B. Ganglionitis) erfolgen. Weiterführende Untersuchungen zur Abklärung einer Stuhlentleerungsstörung bei unklarer klinischer Interpretation bzw. im Rahmen von Operationsplanungen beinhalten die anorektale Manometrie, mit der alle anorektalen Funktionen wie Sphinkterruhedruck, rektoanaler Hemmungsreflex, Hustenreflex, Defäkation-Druckverlauf, Rektum-Compliance und Rektumsensibilität bestimmt werden können. Die anale Elektromyografie erlaubt die Objektivierung einer paradoxen Sphinkterkontraktion und die Elektromyografie des Nervus pudendus die Erfassung einer Nervenschädigung im Rahmen eines Descending-Perineum-Syndroms. Die Defäkografie (cave: Strahlenbelastung) und die Defäko-MRT ermöglichen die Beurteilung des Beckenbodens mit Rektumwand (Beckenbodensenkung, Rektozele, rektoanaler Prolaps, Intussuszeption, Beckenbodendyssynergie), wobei die Kernspintomografie den Vorteil der zusätzlichen morphologischen Beurteilbarkeit des Beckenbodens und seiner Organe aufweist. Durch den Ballonexpulsionstest mit Evakuierung eines mit Wasser gefüllten Ballons aus dem Rektum, ggf. unterstützt durch externen Zug, kann eine Entleerungsstörung objektiviert und zu einem gewissen Grad quantifiziert werden (normal: Entleerung spontan oder mithilfe eines zusätzlichen Zuggewichts von maximal 200 g). Therapie Wenn keine Warnsymptome bestehen, kann nach der Basisdiagnostik zunächst eine zeitlich begrenzte probatorische Therapie erfolgen. Diese Basistherapie der chronischen Obstipation (Tab. 4, Abb. 3) beginnt mit Allgemeinmaßnahmen, die eine gesunde Lebensweise mit ausreichender körperlicher Aktivität, Reduktion des Übergewichts und Vermeidung von Stress bzw. eine gesunde Ernährung mit ausgewogener Ernährung und ausreichender Flüssigkeitszufuhr beinhalten. Diese Empfehlungen können sowohl für die slow transit constipation als auch für die outlet obstruction im Einzelfall hilfreich sein, obwohl zu berücksichtigen ist, dass es wissenschaftlich keine sicheren Korrelationen zwischen Stuhlverhalten und Body-Mass-Index (BMI), Alter, Bewegung, Essmenge, Kalorienzufuhr, Flüssigkeitszufuhr, Psyche bzw. Stress gibt. Die Allgemeinmaßnahmen beinhalten auch die Optimierung der Ballaststoffzufuhr. Rationale hierfür ist die Hypothese, wonach die Passagezeit mit zunehmendem Stuhlgewicht abnimmt. Ballaststoffe erhöhen hierbei durch Wasserbindung das Stuhlvolumen und sollen über eine Wanddehnung die Kolonmotilität anregen, die Passagezeit beschleunigen bzw. durch bakteriellen Abbau die Bakterienmasse erhöhen [23, 24]. Allerdings finden sich in der Literatur keine Belege für eine geringere Ballaststoffaufnahme von chronisch Obstipierten im Vergleich zu Gesunden [25, 26]. Zusätzlich zeigen Untersuchungen, dass eine Erhöhung der Ballaststoffzufuhr zwar die Transitzeit beschleunigt, diese bei chronisch Obstipierten im Vergleich zu Gesunden aber immer noch im pathologischen Bereich liegt [27]. Ballaststoffe haben also klinisch einen nur begrenzten Effekt und werden häufig wegen der Entwicklung von Meteorismus abgesetzt [28]. Bei der Auswahl von Ballaststoffen sollte daher besondere Aufmerksamkeit auf nicht blähende Präparate (z. B. Flohsamenschalen, lösliche Ballaststoffe) gelegt werden. P Die Basistherapie der chronischen Obstipation beginnt mit Allgemeinmaßnahmen (Lebensstil). Bei der Auswahl von Ballaststoffen sollte besondere Aufmerksamkeit auf nicht blähende Präparate (z. B. Flohsamenschalen, lösliche Ballaststoffe) gelegt werden. 8

9 Therapieoptionen der chronischen Obstipation (nach [36]) Tab. 4 Allgemeinmaßnahmen Reduktion des Körpergewichts, körperliche Aktivität, Diätetik, Flüssigkeitszufuhr, Ballaststoffe, Suche nach medikamentösen Ursachen und Begleiterkrankungen Quellmittel und Laxanzien Quellmittel (Flohsamenschalen, lösliche Ballaststoffe) osmotische Laxanzien (nicht resorbierbare Mono- und Disaccharide, salinische Laxanzien) Polyethylenglycole (Macrogole) stimulierende Laxanzien (Diphenylmethanderivate, konjugierte Anthrachinonderivate) Prokinetika Prucaloprid (Resolor ), zugelassen für Frauen mit Obstipation Sekretionsfördernde Medikamente Steigerung der Chloridsekretion: Lubiproston (Amitiza TM ), zugelassen für obstipationsdominantes Reizdarmsyndrom Behandlung der Entleerungsstörung Toilettentraining Beckenbodengymnastik Kohlendioxid-bildende Zäpfchen (Lecicarbon ) Mikroklysmen Biofeedback Stufentherapie * der chronischen Obstipation Abb. 3 Sakralnervenstimulation Prolaps-OP Kolektomie Prokinetika Sekretionsfördernde Pharmaka Stufe 4 Ballaststoffe Füll-/Quellstoffe Osmotische Laxanzien Macrogole Toilettentraining Lecicarbon Zäpfchen Mikroklysmen Biofeedback Aktive Laxanzien Stufe 2 Stufe 3 Stufe 1 *Das Stufenschema stellt ein pragmatisches Vorgehen dar, das durch Studien bisher nicht validiert wurde. 9

10 Füll- und Quellstoffe, salinische, osmotische Laxanzien bzw. Macrogole sind bei der Behandlung der slow transit constipation etabliert und bewährt (Tab. 4, Abb. 3). Hier liegen in der Literatur mehrere Arbeiten vor, die die Wirkung gegenüber Plazebo belegen [29 34]. Schlecht resorbierbare Salze wie Glaubersalz (Na 2 SO 4, Karlsbader Salz), Bittersalz (MgSO 4 ) und Magnesiumhydroxid (Mg(OH) 2, milk of magnesia) können bei akuter funktioneller Obstipation gegeben werden. Bei chronischer Obstipation kann Magnesiumhydroxid gegeben werden. Sorbit bzw. Sorbitol gelten als vergleichbare, aber preiswertere Alternativen zu Lactulose. Bei der Auswahl der osmotischen Laxanzien sollten aufgrund der Effektivität und geringeren Nebenwirkungen Macrogole bevorzugt werden [35], die unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache eingesetzt werden sollten. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Macrogole erst nach mehreren Tagen der Einnahme ihre stuhlfördernde Wirkung erzielen. Stimulierende Laxanzien wie Diphenylmethan- bzw. konjugierte Anthrachinonderivate (Bisacodyl, Natriumpicosulfat, Senna-Präparate) gehören zu den am häufigsten verwendeten und potentesten Abführmitteln und stellen den Großteil der OTC-Präparate dar [3]. Ihre Wirkung erfolgt über das Darmlumen und beruht auf der direkten Stimulation der glatten Muskulatur bzw. des Epithels bzw. einer indirekten Wirkung über das enterische Nervensystem über die Freisetzung von Prostaglandinen [36, 37]. Bisacodyl und Natriumpicosulfat können bei akuter funktioneller und bei chronischer Obstipation gegeben werden und gehören hier zu den Mitteln der ersten Wahl. Bei chronischer Obstipation richten sich Dosierung und Einnahmefrequenz nach dem individuellen Bedarf. Eine Begrenzung des Einnahmezeitraums ist unbegründet. Trotz ihrer guten Wirkung werden sie häufig aufgrund der Befürchtung einer Schädigung des enterischen/autonomen Nervensystems, eines Risikos der Entwicklung eines Kolonkarzinoms, einer Elektrolytentgleisung, von Bauchschmerzen, einer Gewöhnung, einer physischen/psychischen Abhängigkeit bzw. einer Rebound-Obstipation von den Patienten nicht gerne über einen längeren Zeitraum eingenommen. Auch zeigt sich im klinischen Alltag häufig, dass die Patienten den Gebrauch von aktiven Laxanzien verschweigen. Hier ist Aufklärungsbedarf angezeigt, da die o. a. Nebenwirkungen lediglich auf anekdotischen Berichten beruhen und keine wissenschaftliche Grundlage haben. Das größte Problem der stimulierenden Laxanzien ist ihr Missbrauch. Bei regelhaftem Gebrauch sind stimulierende Laxanzien sichere und effektive Medikamente, die neben dem Stuhlverhalten auch die Lebensqualität der Patienten verbessern und bei der Langzeiteinnahme eher in niedrigerer Dosierung eingenommen werden müssen [38]. Dies sollte den Patienten auch so vermittelt werden. Die Pseudomelanosis des Kolons bei längerer Einnahme von Anthrachinonen ist eine funktionelle und reversible Veränderung ohne pathologische Bedeutung. Die Bauchdecken-/Kolonmassage und Akupunktur sollten bei chronischer Obstipation nicht als Standardtherapie empfohlen werden, da ihre Wirksamkeit nicht sicher belegt ist. Trotz dieser unterschiedlichen therapeutischen Möglichkeiten sind 40 80% der Patienten mit der Behandlung aus verschiedenen Gründen (geringe Effektivität, Angst vor ausreichender Medikamentensicherheit, Geschmack, Compliance) unzufrieden [14, 39] und über 60% der Ärzte beklagen unzureichende medikamentöse Therapieoptionen [14, 39]. Dies mag zum einen daran liegen, dass die Patienten nur unzureichend über ihr normales Stuhlverhalten (s. o.) aufgeklärt sind und zum anderen, dass eine Stuhlentleerungsstörung nicht frühzeitig erkannt wird. Dies ist von großer klinischer Relevanz, da sich die Behandlung der outlet obstruction grundlegend von der Therapie der slow transit constipation unterscheidet (Tab. 4, Abb. 3). So kann bei Hinweisen auf eine unvollständige Entleerung, einen Prolaps bzw. eine Überlaufinkontinenz ein Toilettentraining eingesetzt werden. Hierbei versucht der Patient das Pressen während der Defäkation zu vermeiden und zu definierten Zeiten über die Applikation von Klysmen bzw. Kohlendioxid-bildenden Zäpfchen (Lecicarbon ) den Enddarm vollständig zu entleeren. Sinnvoll ist auch im Einzelfall die Stuhlimpaktierung durch einen Hebe-Senkeinlauf zu beseitigen. Patienten mit Obstipation aufgrund einer Beckenbodendyssynergie sollten Biofeedback-Training erhalten [40]. Hierbei kann das Biofeed- P Bei der Auswahl der osmotischen Laxanzien sollten aufgrund der Effektivität und der geringeren Nebenwirkungen Macrogole bevorzugt werden, die unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache eingesetzt werden sollten. Macrogole erzielen erst nach mehreren Tagen der Einnahme ihre stuhlfördernde Wirkung. P Stimulierende Laxanzien wie Bisacodyl und Natriumpicosulfat gehören zu den Mitteln der ersten Wahl. Bei chronischer Obstipation richten sich Dosierung und Einnahmefrequenz nach dem individuellen Bedarf. Eine Begrenzung des Einnahmezeitraums ist unbegründet. P Bei regelhaftem Gebrauch sind stimulierende Laxanzien sichere und effektive Medikamente, die neben dem Stuhlverhalten auch die Lebensqualität der Patienten verbessern und bei der Langzeiteinnahme eher in niedrigerer Dosierung eingenommen werden müssen. P Die Bauchdecken-/Kolonmassage und Akupunktur sollten bei chronischer Obstipation nicht als Standardtherapie empfohlen werden, da ihre Wirksamkeit nicht sicher belegt ist. P Die Behandlung der outlet obstruction unterscheidet sich grundlegend von der Therapie der slow transit constipation und beinhaltet Toilettentraining, Klysmen, Kohlendioxidbildende Zäpfchen, Hebe-Senkeinläufe bzw. Biofeedback-Training. 10

11 back-training auch bei Patienten, die sowohl eine slow transit constipation als auch eine Beckenbodendyssynergie haben, hilfreich sein. Das Biofeedback-Training ist dem Toilettentraining in der Behandlung einer Beckenbodendyssynergie überlegen. Neue Entwicklungen Tabelle 4 und Abbildung 3 zeigen die Therapieoptionen der chronischen Obstipation. Grundsätzlich können die verschiedenen Therapieprinzipien stufenweise oder auch kombiniert eingesetzt werden (s. Abb. 3). Dies sollte möglichst individuell erfolgen, zumal viele Patienten vor Vorstellung beim Arzt bereits schon Erfahrungen mit verschiedenen Abführmaßnahmen gesammelt haben. In letzter Zeit wurden neue medikamentöse Wirkprinzipien bei der Behandlung der Obstipation untersucht. Interessante Neuerungen stellen hierbei die Entwicklung von Substanzen mit sekretionsförderndem Effekt bzw. Prokinetika dar. Diese Substanzen können gegeben werden, wenn die bisherige konventionelle Therapie (Lebensstil, Ballaststoffe, Laxanzien) nicht ausreichend effektiv oder schlecht verträglich war. Zu diesen Präparaten gehören das in den USA für das obstipationsdominante Reizdarmsyndrom zugelassene Lubiproston (Amitiza TM ) [41], das spezifische Chloridkanäle an der apikalen Seite des Epithels stimuliert und das noch nicht zugelassene Linaclotid [42, 43], das die Chloridsekretion im Kolon durch Aktivierung der Guanylatcyclase erhöht. Metaanalysen zeigen, dass diese Substanzen das Stuhlverhalten gegenüber Plazebo signifikant verbessern [34]. Mittlerweile wurde auch Prucaloprid (Resolor ), das kein klassisches Laxanz ist, sondern als Koloprokinetikum über eine selektive Stimulation der 5-HT 4 -Rezeptoren (> 150-fach höhere Affinität für 5-HT 4 -Rezeptoren als für andere Rezeptoren) die Obstipation vermindert, für obstipierte Frauen in Deutschland zugelassen. Hierbei zeigen die Zulassungsstudien [44 46] und eine Metaanalyse [34] einen signifikanten Therapiebenefit hinsichtlich des Stuhlverhaltens und der Lebensqualität. Interessant ist auch eine vergleichbare signifikante Wirkung bei opiatinduzierter Obstipation [47]. Relevante, insbesondere kardiale oder angiologische Nebenwirkungen wurden bisher nicht beobachtet. Kombinationen von neuen medikamentösen Therapien mit konventionellen Mitteln (Lebensstil, Ballaststoffe, konventionelle medikamentöse Therapien) können in Abhängigkeit von Effektivität und Nebenwirkungen versucht werden. Bei schwerer refraktärer opiatinduzierter Obstipation können auch periphere Opiatantagonisten (Methylnaltrexon, Alvimopan, Naloxon) eingesetzt werden. P Interessante Neuentwicklungen sind sekretionsfördernde Medikamente bzw. Prokinetika. Diese Substanzen können gegeben werden, wenn die bisherige konventionelle Therapie (Lebensstil, Ballaststoffe, Laxanzien) nicht ausreichend effektiv oder schlecht verträglich war. Problemfälle Trotz der vielfältigen und differenzierten Therapiemöglichkeiten finden sich in der Praxis immer wieder Patienten, die auf keine der Therapiestrategien befriedigend ansprechen. Dies sind Problemfälle, die bei einer slow transit constipation eine Stuhlentleerung nur über regelmäßige Einläufe bzw. Kolonlavages erreichen bzw. bei einer outlet obstruction eine vollständige Defäkation aufgrund ausgeprägter Beckenbodensenkung, rektoanalem Prolaps oder Rektozele nicht erzielen können. Diese Patienten haben einen erheblichen Leidensdruck und eine teilweise gravierende Einschränkung ihrer sozialen Aktivität (z. B. durch Inkontinenz). Bei diesen Patienten ist eine interdisziplinäre Beurteilung, möglichst in einem Kontinenz- bzw. Beckenbodenzentrum, sinnvoll. In der Regel ist bei diesen Patienten eine differenzierte Diagnostik (s. o.) zur rationalen Beurteilung des Krankheitsbildes und zur Therapiefindung notwendig. Die interventionellen und chirurgischen Therapien sollten nur nach differenzierter Diagnostik und nach Ausschöpfung konservativer Therapiemaßnahmen in Erwägung gezogen werden. Die chirurgischen Optionen bei Stuhlentleerungsstörungen beinhalten verschiedene Formen der Beckenbodenplastik, Rektopexie, Wiederherstellungsverfahren des rektovaginalen Septums bzw. die Entfernung überschüssigen Rektumgewebes [48]. Hierbei erfreut sich insbesondere die transanale Staplermukosektomie nach STARR mit Erfolgsraten zwischen 60 90% zunehmender Beliebtheit [48]. P Problempatienten, die auf keine der Therapiestrategien befriedigend ansprechen, sollten interdisziplinär, möglichst in einem Kontinenz- bzw. Beckenbodenzentrum, betreut werden. In der Regel ist bei diesen Patienten eine differenzierte Diagnostik zur rationalen Beurteilung des Krankheitsbildes und zur Therapiefindung notwendig. P Die interventionellen und chirurgischen Therapien sollten nur nach differenzierter Diagnostik und Ausschöpfung konservativer Therapiemaßnahmen in Erwägung gezogen werden (Ausschluss einer generalisierten Motilitätsstörung oder eines Reizdarmsyndroms etc.). 11

12 Die chirurgischen Therapiemöglichkeiten der slow transit constipation gestalten sich schwieriger. Grundsätzlich ist vor resezierenden Verfahren (Proktektomie, Sigmaresektion, Kolektomie, Proktokolektomie, Reduktionsrektoplastien) bei Megarektum/-kolon bzw. Sigma elongatum zu warnen. Die in der Literatur publizierten Ergebnisse sind häufig unkontrolliert und basieren nur auf kleinen Fallzahlen [48]. Es besteht die Gefahr, dass die Therapieziele nicht erreicht werden und sich die Beeinträchtigung des Patienten durch nicht mehr reparable Nebenwirkungen verschlechtert. Auf der anderen Seite gibt es aber die (wenigen) Patienten, die auf die zzt. verfügbaren konservativen Maßnahmen nicht ansprechen. Hier muss vor einer Operation auf jeden Fall eine generalisierte Motilitätsstörung, insbesondere eine Dünndarmmotilitätsstörung, durch Dünndarmmanometrie (z. B. CIPO) ausgeschlossen werden, da in diesem Fall eine Kolektomie kontraindiziert ist. Vor einer geplanten Kolektomie kann im Einzelfall probatorisch laparoskopisch ein doppelläufiges Ileostoma angelegt werden, um den wahrscheinlichen Erfolg einer Resektion zu evaluieren. In diesen Fällen ist eine enge Zusammenarbeit mit vernetzten klinischen und grundlagenwissenschaftlichen neurogastroenterologischen Zentren zu fordern. P Grundsätzlich ist vor resezierenden Verfahren (Proktektomie, Sigmaresektion, Kolektomie, Proktokolektomie, Reduktionsrektoplastien) bei Megarektum/-kolon bzw. Sigma elongatum zu warnen. Interessant ist die Etablierung der Sakralnervenstimulation. Diese Technik, die primär zur Therapie der Stuhlinkontinenz entwickelt wurde, hat offensichtlich auch günstige Effekte bei der chronischen Obstipation. Multizenter-Fallsammlungen bei der therapierefraktären Obstipation, die auch Patienten mit Stuhlentleerungsstörung einschlossen, konnten eine Besserung der Beschwerden (Stuhlfrequenz, Notwendigkeit des Pressens, inkomplette Entleerung) bei etwa 90% der Patienten nachweisen [49]. 12

13 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 GFK Marktforschung Nürnberg. Die 100 wichtigsten Krankheiten. Woran die Deutschen nach Selbsteinschätzung leiden. Apothekenumschau 1/ Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, Kamm MA, Hinkel U, Helfrich I, Schuijt C, Mandel KG. A multinational survey of prevalence and patterns of laxative use among adults with self-defined constipation. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: Quelle: Statistisches Bundesamt, 4 Chang L, Toner BB, Fukudo S, Guthrie E, Locke GR, Norton NJ, Sperber AD. Gender, age, society, culture, and the patient s perspective in the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006; 130: Müller-Lissner S. General geriatrics and gastroenterology: constipation and faecal incontinence. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16: Frieling T. Funktionelle gastrointestinale Erkrankungen und Alter. Z Gastroenterol 2011; 49: Goldacre MJ. Demography of aging and the epidemiology of gastrointestinal disorders in the elderly. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009; 23: Statistisches Bundesamt Wiesbaden Bevölkerung Deutschlands bis Sun SX, Dibonaventura M, Purayidathil FW, Wagner JS, Dabbous O, Mody R. Impact of chronic constipation on health-related quality of life, work productivity, and healthcare resource use: an analysis of the national health and wellness survey. Dig Dis Sci 2011; 56: Choung RS, Branda ME, Chitkara D, Shah ND, Katusic SK, Locke GR 3rd, Talley NJ. Longitudinal direct medical costs associated with constipation in women. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: Müller-Lissner SA, Kamm MA, Scarpignato C, Wald A. Myths and misconceptions about chronic constipation. Am J Gastroenterol 2005; 100: Heaton KW, Radvan J, Cripps H, Mountford RA, Braddon FE, Hughes AO. Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study. Gut 1992; 33: Schuster MM. One man s meat. Am J Gastroenterol 1991; 86: Johanson JF, Kralstein J. Chronic constipation: a survey of the patient perspective. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:

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