Dr. med. Evelyn Plamper, Prof. Dr. med. Dr. sc. Karl W. Lauterbach. Zusammenfassung

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1 Rationale Bluthochdrucktherapie: Eine Untersuchung von Effizienzreserven bei den Versicherten der Barmer Ersatzkasse im Lichte der Ergebnisse der ALLHAT-Studie Dr. med. Evelyn Plamper, Prof. Dr. med. Dr. sc. Karl W. Lauterbach Zusammenfassung Eine Analyse von Verordnungsdaten der Barmer Ersatzkasse wurde mit dem Ziel durchgeführt, das Einsparpotential abzuschätzen, welches sich durch die Verordnung von Bluthochdruckmitteln auf der Grundlage der Ergebnisse der ALLHAT-Studie ergeben würde. Dazu wurden 9 Millionen Verordnungsdaten von den insgesamt 1,3 Millionen über 54- Jährigen Versicherten analysiert, die Bluthochdruckmittel erhielten. 53,7 Prozent der über 54- Jährigen Versicherten erhielten Arzneimittel der Wirkstoffgruppen Betablocker, ACE- Hemmer, Calciumantagonisten, Angiotensinrezeptorantagonisten und/oder Thiaziddiuretika. Wären im Rahmen der Monotherapie 70 Prozent der ACE-Hemmer, 70 Prozent der Calciumantagonisten und 90 Prozent der Angiotensinrezeptorantagonisten durch Thiaziddiuretika ersetzt worden und zusätzlich bei allen verbleibenden Patienten in der Monotherapie ACE-Hemmer mit durchschnittlichen Tageskosten über 0,37 Euro durch Captopril oder Enalapril sowie der verordnungsstärkste Calciumantagonist Amlodipin mit durchschnittlichen Tageskosten von 0,62 Euro durch Nitrendipin substituiert worden, wäre ein gesamtes Einssparpotential von etwa 80 Millionen Euro möglich gewesen. 1 Einleitung Bisherige randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien weisen die Effektivität sowohl älterer Hochdruckmittel wie beispielsweise der Diuretika und der Betarezeptorenblocker 1 als auch neuerer Hochdruckmittel wie ACE-Hemmer und Calciumantagonisten nach. Eine Metaanalyse zur kardiovaskulären Protektion und Blutdruckreduktion (Staessen 2001) zeigte, dass alle antihypertensiven Medikamente ähnliche Langzeiteffekte aufweisen und die Vermeidung von Endpunkten wie den tödlichen Folgen einer Koronaren Herzkrankheit wesentlich von der absoluten Senkung des Blutdrucks abhängt. Die statistische Aussagenkraft dieser Analyse war jedoch zu gering, um den besseren Schutz vor spezifischen Endpunkten durch einzelne Substanzgruppen ausschließen zu können. Obwohl die Überlegenheit neuerer Substanzgruppen wie von ACE-Hemmern, Calciumantagonisten oder 1 Im folgenden kurz ß-Blocker genannt

2 Angiotensinrezeptorantagonisten 2 im Vergleich zu den älteren ß-Blockern und Diuretika nicht durch Studien wissenschaftlich belegt werden konnte, haben die Verordnungen dieser Substanzgruppen in den letzten 5-10 Jahren trotz ihrer hohen Kosten stark zugenommen. Die Defined Daily Doses (DDD) der ACE-Hemmer Monopräparate nahm zum Beispiel von 292 Millionen (1991) über 638 Millionen (1992) auf 1172 Millionen (2000) und weiter auf 2123 Millionen (2001) zu. Geht man davon aus, dass in der Monotherapie und in Teilen der Kombinationstherapie ohne Verlust an therapeutischem Nutzen ACE-Hemmer, Calciumantagonisten oder AT-1 Blocker durch Diuretika und ß-Blocker zumindest teilweise ersetzt werden könnten, würde es sich um eine Form der Überversorgung im Sinne des Sachverständigenrats der Konzertierten Aktion im Gesundheitswesen handeln (SVR 2001). In diesem Gutachten kam der Sachverständigenrat zu dem Ergebnis, dass es in Deutschland ein Nebeneinander von erheblicher Unterversorgung und Überversorgung im Bereich der Bluthochdruckbehandlung gibt. Die in den Vereinigten Staaten durchgeführte, aufgrund ihrer Größe und Methodik besonders bedeutsame ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) ergänzt die Ergebnisse der vorliegenden Metaanalysen randomisierter Studien neuer und alter Hochdruckmittel. Sie weist mit ausreichender statistischer Aussagekraft nach, dass das Diuretikum Chlorthalidon im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Lisinopril oder dem Calciumantagonisten Amlodipin hinsichtlich der Vermeidung nichttödlicher Herzinfarkte oder tödlicher Folgen der Koronaren Herzkrankheit zumindest gleichwertig ist. Hinsichtlich der Vermeidung kombinierter Ereignisse (kardiovaskuläre Krankheiten, Herzversagen und Schlaganfall) erwies sich Chlorthalidon im Vergleich zu Lisinopril sogar als effektiver, ebenso hinsichtlich der Vermeidung von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Amlodipin (siehe unten). Die Autoren der Studie kommen zur Schlussfolgerung: Thiazide-type diuretics are superior in preventing 1 or more major forms of CVD... 3 (ALLHAT 2002). Auf dieser Grundlage wurde der Stellenwert der Diuretika in der Hochdrucktherapie erneut bestätigt. 2 Die ALLHAT-Studie (ALLHAT Officers 2002) Die ALLHAT-Studie ist die größte randomisierte, kontrollierte Studie, die ein Diuretikum mit einem ACE-Hemmer und einem Calciumantagonisten verglichen hat. Im folgenden wird die Studie kurz beschrieben. 2 Im folgenden kurz AT1-Blocker genannt 3 cardiovascular disease 2

3 Design der ALLHAT-Studie Es handelt sich um eine randomisierte, doppel-blind kontrollierte Studie mit n= Studienteilnehmern über 55 Jahre (im Durchschnitt 67 Jahre). In der Chlorthalidongruppe waren n=15255, in der Lisinopril-Gruppe n=9054 und in der Amlodipin-Gruppe n=9048 Teilnehmer. Die Beobachtungszeit betrug 4-8 Jahre, im Durchschnitt 4,9 Jahre. Eingeschlossen wurden Patienten mit Hypertonie Stadium I oder II nach WHO plus mindestens einem weiteren Risikofaktor für die Koronare Herzkrankheit. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Herzversagen in den letzten 6 Monaten vor Studienbeginn oder mit Leistungsverminderung des linken Herzventrikels, mit Niereninsuffizienz und mit Verordnung der Studienmedikamente aus anderen Gründen als wegen einer Hypertonie. Ergebnisse der ALLHAT-Studie Als primäre Endpunkte galten nichttödlicher Herzinfarkt oder tödliche Folgen der Koronaren Herzkrankheit. Bei der Häufigkeit primärer Endpunkte gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiearmen (Chlorthalidon 11,5%, Amlodipin 11,3% und Lisinopril 11,4%) auch nicht in den Subgruppen Männer und Frauen, Ältere und Jüngere, Diabetiker und Nicht- Diabetiker. Als sekundäre Endpunkte galten Gesamtmortalität, tödlicher und nichttödlicher Schlaganfall, kombinierte Ereignisse Koronarer Herzkrankheit (primäre Endpunkte, Massnahmen Koronarer Revaskularisierung, hospitalisierte Angina Pectoris) und kombinierte Ereignisse Kardiovaskulärer Krankheit (kombinierte Ereignisse Koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripher arterielle Erkrankung). Hinsichtlich sekundärer Endpunkte zeigte sich kein Unterschied der Gesamtmortalität in allen Therapiearmen unter der Therapie mit Amlodipin versus Chlorthalidon ein 38% höheres Risiko für Herzinsuffizienz (relatives Risiko 1.38, p<.001) unter der Therapie mit Lisinopril versus Chlorthalidon ein 10% höheres Risiko für kombinierte Ereignisse kardiovaskulärer Krankheiten (p<.001), ein 19% höheres Risiko für Herzversagen (relatives Risiko 19, p<.001) und ein 15% höheres Risiko für Schlaganfall (relatives Risiko 1.15, p.02). Das Schlaganfallrisiko war besonders in der Subgruppe der Afroamerikaner um 40% erhöht, die bekanntermaßen schlechter auf ACE- Hemmer ansprechen. 3

4 In der Gesamtstudiengruppe war der systolische Blutdruck in der Amlodipin-Gruppe mit 1mm Hg und in der Lisinopril-Gruppe mit 2mm Hg signifikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe. Unerwünschte metabolische Effekte wie erhöhte Serum-Cholesterol- und Glucose- Spiegel sowie Hypokaliämie und Diabetes-Inzidenz waren unter Chlorthalidon ausgeprägter als unter Amlodipin und Lisinopril, führten nach Behandlung aber zu keiner Zunahme unerwünschter Endpunkte. Trotz der eindrucksvollen Ergebnisse hat die ALLHAT-Studie die Frage nach der Überlegenheit einzelner Substanzgruppen für die Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse nicht abschließend beantwortet. Obwohl die Studie nahe legt, dass Diuretika zur Vermeidung eines Schlaganfalls überlegen sind, konnte dies nur im Rahmen der Auswertung sekundärer Endpunkte und nicht statistisch zweifelsfrei belegt werden. Bisher gibt es auch keine andere Vergleichstudie, die dieses Ergebnis unabhängig bestätigen würde. Außerdem wurde der Wert der Diuretika im Vergleich zu ACE-Hemmern wieder in Zweifel gezogen, als 4 Monate nach der Veröffentlichung der ALLHAT-Studie die ANBP2 Studie (The Second Australian National Blood Pressure Study ) im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde (Wing 2003). In dieser Studie wurde der ACE-Hemmer Enalapril mit dem Thiaziddiuretikum Hydrochlorothiazid verglichen. Die Studie, an der jährige Patienten in hausärztlichen Praxen teilnahmen, beschreibt einen Vorteil für Enalapril hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse oder Tod mit relativem Risiko 0.89; 95% CI 0,79-1,01 und p=0,05 (Wing 2003). Zur ANBP2 Studie ist kritisch anzumerken, dass es sich um eine offene Studie (keine Verblindung der Studienmedikation) handelt, dass sich der Vorteil von Enalapril in der nachträglich definierten Subgruppe der Männer (Post-Hoc Analyse) zeigte (bei den Frauen gab es keinen Unterschied) und dass ein Einfluss antihypertensiver Begleittherapie mit Calciumantagonisten, ß-Blockern oder AT1-Blockern nicht auszuschließen ist (hierfür liegt keine detaillierte Subgruppenanalyse vor). Kombinationen anderer Antihypertonika mit dem Interventionsmedikament waren auch in der ALLHAT-Studie möglich die Cross-over (Therapiewechsel) sind dort aber detailliert beschrieben und zeigen eine Zunahme von 9% im ersten Jahr auf 24% im fünften Jahr. Aufgrund der vorliegenden Studien gehen wir von der Gleichwertigkeit der Thiaziddiuretika mit ACE-Hemmern bzw. AT1-Blockern und Calciumantagonisten aus. Die beiden Studien lassen den Schluss zu, dass von einer klinisch relevanten Unterlegenheit der Diuretika zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgegangen werden kann. 4

5 3 Gesundheitsökonomische Auswirkungen verstärkter Diuretikaverordnung in der Bluthochdrucktherapie Die Ergebnisse der ALLHAT-Studie, vor allem die fehlende Differenz bei primären Kriterien der Effektivität, bestätigen zwar den Wert der Diuretika als Mittel der ersten Wahl. Deren eigentlicher Vorteil liegt aber vor allem in ihren geringen Kosten. Thiaziddiuretika sind um bis zu 80 Prozent kostengünstiger als ACE-Hemmer, Calciumantagonisten oder AT1-Blocker. Am Beispiel der Versicherten der Barmer Ersatzkasse wurde deshalb geprüft, wie hoch die Kosten für medikamentöse Hochdrucktherapie gewesen wären, wenn die Patienten mit Bluthochdruck (Referenzjahr 12/2001 bis 11/2002) statt mit ACE-Hemmern, AT1-Blockern und/oder Calciumantagonisten in der Monotherapie zumindest teilweise mit Chlorthalidon oder Hydrochlorothiazid behandelt worden wären. Nicht für alle Patienten wäre eine solche Substitution zu empfehlen gewesen. Individuelle medizinische Gründe müssen ebenso berücksichtigt werden wie die Tatsache, dass der Tracer ATC-Code zur Identifizierung von Patienten mit Hypertonie nicht 100prozentig valide ist (siehe unten). Abbildung 1 DDD Angenommene Substitution von ACE-Hemmern und Calciumantagonisten Anmerkung: 1: ACE-Hemmer 2: Calciumantagonist angenommene Substitution durch preisgünstigeres Arzneimittel gleicher Wirkstoffgruppe angenommene Substitution durch Diuretikum Aus einer Gesamtversichertenpopulation von 7,9 Millionen Versicherten der Barmer Ersatzkasse wurden 1,6 Millionen Versicherte identifiziert, die Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks erhielten. Die Analyse wurde dann beschränkt auf die insgesamt 1,3 Millionen über 54-Jährigen mit Arzneimitteln zur Behandlung des hohen Blutdrucks, weil 5

6 auch in der ALLHAT-Studie nur über 55-Jährige eingeschlossen waren. Die Gleichwertigkeit der Diuretika ist zwar auch für jüngere Patienten wahrscheinlich, soll hier aber nur für Ältere vorausgesetzt werden, da eine genaue vergleichende Analyse der Wirksamkeit der untersuchten Substanzgruppen für jüngere Patienten nicht vorliegt. Somit repräsentiert unsere Untersuchung eine konservative Schätzung des Einsparpotentials. Die Analyse ist auch deshalb konservativ, weil in die Gesamtschätzung des Sparpotentials bei der angenommenen Substitution durch preisgünstigere Arzneimittel der gleichen Wirkstoffgruppe nur die verordnungsstärksten ACE-Hemmer und Calciumantagonisten einbezogen wurden. Für weniger häufig eingesetzte ACE-Hemmer und Calciumantagonisten wurde unterstellt, dass sie gar nicht substituiert werden, auch wenn es kostengünstigere Alternativen gab. Diese Annahme soll in etwa die Wirkung der Aut Idem Regelung abbilden. In unserer Studie wurde schließlich nicht die Auswirkung der möglichen Verordnung kostengünstigerer ß-Blocker untersucht, da diese Substanzgruppe nicht Gegenstand der Betrachtung in der ALLHAT- Studie war, was ebenfalls zu einer Unterschätzung des Einsparpotentials führt. Versicherte: Die Identifizierung der Versicherten mit Bluthochdruck erfolgte über Apothekenabrechnungsdaten anhand der ATC Codes. In die Analyse eingeschlossen wurden Versicherte (20,6 % der Versicherten bzw. 53,7% der >54-Jährigen) mit Verordnungen aus den Präparategruppen mit den ATC-Codes C02 (Antihypertonika), C03 (Diuretika), C07 (ß-Blocker), C08 (Calcium-Antagonisten) und C09 (ACE-Hemmer, AT1- Blocker) im Zwölfmonatszeitraum (12/ /2002). Tabelle 1 Versichertenpopulation Anzahl der Versicherten am Stichtag gesamt davon >54 Jahre Anzahl der Versicherten mit Verordnungen von antihypertensiven Wirkstoffen gesamt (20,6% aller Versicherten) davon >54 Jahre (53,7% der >54-Jährigen) 53,7% der über 54-Jährigen erhielten ein Medikament mit antihypertensivem Wirkstoff, ein vergleichsweise hoher Anteil angesichts der Daten der MONICA-Studie, die zeigten, dass zwar jeder zweite über 50-Jährige hyperton ist, aber davon nur jeder zweite behandelt wird. (SVR 2001). Demnach hätte man erwarten müssen, dass in der Barmer Ersatzkasse etwa 1,27 Millionen Versicherte (über 54 Jahre) einen hohen Blutdruck haben und davon etwa

7 Versicherte behandelt worden wären. Auch wenn davon auszugehen ist, dass bis zu 30 % der Patienten, die antihypertensive Arzneimittel bekommen, diese wegen anderer Erkrankungen (vor allem Herzinsuffizienz, Koronare Herzkrankheit, Nephropathien) erhalten, läge der Anteil der behandelten Hypertoniker der Barmer höher als erwartet. Tabelle 2 zeigt die in die Analyse einbezogenen Wirkstoffgruppen. Tabelle 2 In die Analyse einbezogene Wirkstoffgruppen ACE_mono ACE-Hemmer, Monopräparate (z.b. Delix/-protect) ACE_CaA ACE-Hemmer und Calciumantagonist, Kombinationspräparate (z.b. Delmuno) ACE_Diu ACE-Hemmer und Diuretikum, Kombinationspräparate (z.b. Delix plus) ACE_komb ACE-Hemmer, sonstige Kobninationen (z.b. Arelix ACE) CaA_mono Calciumantagonist, Monopräparate (z.b. Norvasc) CaA_Diu Calciumantagonist und Diuretikum, Kombinationspräparate (z.b. Isoptin RELATIVES RISIKO plus) CaA_komb Calciumantagonist, sonstige Kombinnationspräparate (z.b. Cordichin) AT1_mono AT1-Blocker, Monopräparate (z.b. Lorzaar) AT1_Diu AT1-Blocker und Diuretikum, Kombinationspräparate (z.b. Lorzaar plus) Diu_empf nach ALLHAT-Studie empfohlene Diuretika Chlorthalidon, Hydrochlorothiazid HCT und Analoga Metolazon, Xipamid und Indapamid Diu_sonst sonstige (nicht Thiazid)Diuretika ß-Blocker Betablocker, Monopräparate (z.b. Beloc) Beta_Diu Betablocker und Thiazid-Diuretikum, Kombinationspräparate (z.b. Concor plus) Beta_komb Betablocker, sonstige Kombinationspräparate (z.b. Mobloc) Antihyp Antihypertonika ATC C03 (z.b. Catapresan) Die Verordnungshäufigkeit einzelner Wirkstoffgruppen zeigt Tabelle 3. Tabelle 3 Verteilung der Wirkstoffgruppen auf die Versicherten ACE-Hemmer als Monopräparat (34,4%) Calciumantagonist als Monopräparat (29,4%) ß-Blocker als Monopräparat (45,4 %) AT1-Blocker als Monopräparat (9 %) Thiaziddiuretikum als Monopräparat (9,9 %)

8 Abbildung 2 Verteilung der Substanzgruppen , ,4 Prozent (nicht additiv) ,4 ACE-Hemmer Ca-Antagonist AT1-Blocker Diuretikum Betablocker ,9 5 0 Substanzgruppe Die Überschreitung von 100% der Verordnungen von Monopräparaten in Tabelle 3 ergibt sich aus der Verordnung von zwei oder mehr Einzelpräparaten. Bei Versicherten (22,2%) wurden mehrfach Monopräparate verordnet, davon Zweifachkombinationen von Monopräparaten in 14,5%. Ohne quartalsweise Differenzierung konnte nicht die Frage berücksichtigt werden, in welchem Umfang die Medikamente gleichzeitig oder aufeinander folgend verordnet wurden. Tabelle 4 Zweifachkombinationen von Monopräparaten Wirkstoffe Anzahl der Versicherten ACE-Hemmer + ß-Blocker Calciumantagonisten + ß-Blocker ACE-Hemmer + Calciumantagonisten AT1-Blocker + ß-Blocker ACE-Hemmer + Thiaziddiuretikum ß-Blocker + Thiaziddiuretikum Calciumantagonisten + AT1-Blocker Calciumantagonisten + Thiaziddiuretikum AT1-Blocker + Thiaziddiuretikum ACE-Hemmer + AT1-Blocker Die Mehrfachmedikation wurde in den Analysen durch einen pauschalen Korelatives Risikoekturfaktor von 22% (unabhängig von der Häufigkeit der einzelnen Kombinationen ) berücksichtigt, um eine Überschätzung des Einsparpotentials zu vermeiden. 8

9 Verordnungsdaten: 9 Millionen Verordnungen der in die Analysen eingeschlossenen Versicherten mit antihypertensiver Medikation wurden ausgewertet. Zur Verbrauchs- und Umsatzanalyse wurden die von Packungsgrößen unabhängigen Defined Daily Doses herangezogen, die als Messgröße für den Arzneimitteleinsatz unabhängig von Preis und Darreichungsform ist. 3.1 Analyse: Teilweise Umstellung von ACE-Hemmern, Calciumantagonisten und AT1-Blockern auf Thiaziddiuretika Angenommene Substitution von ACE-Hemmern Berechnet wurde die Kostendifferenz bei Ersatz von 70 % der Tagesdosen von ACE- Hemmern (mittlere Tageskosten 0,37 Euro) durch Chlorthalidon (Tageskosten 0,19 Euro) oder Hydrochlorothiazid (Tageskosten 0,10 Euro). Die ALLHAT Autoren empfehlen alle Thiaziddiuretika als Mittel der ersten Wahl. Es wurde für 30 % der Versicherten aus medizinischen Gründen keine Substitution angenommen. Bei diesen Patienten wurde unterstellt, dass sie wegen einer bestehenden Nebenerkrankung oder wegen einer anderen Erkrankung als der Hypertonie die untersuchten Substanzgruppe erhielten. Dazu gehören insbesondere die Herzinsuffizienz, die eingeschränkte Nierenfunktion oder die Koronare Herzkrankheit. Bei der Festlegung, dass eine Substitution in 30 % der Fälle nicht stattfinden soll, handelt es sich um eine sehr grobe Schätzung, die nicht empirisch belegt werden kann. Die alterspezifischen Prävalenzen der genannten Erkrankungen sind in Deutschland nicht ausreichend untersucht. Außerdem ist es wissenschaftlich nicht unumstritten, ob zum Beispiel bei bestehender Nephropathie die Blutdrucksenkung mit einem ACE-Hemmer im Vergleich zu einem Diuretikum tatsächlich bessere langfristige Ergebnisse bringt. Somit sind die Tracer auf der Grundlage von ATC-Codes nicht vollständig valide, um Patienten zu identifizieren, für die Indikation Hypertonie überhaupt gilt oder für die auf der Grundlage von bestehenden Komorbiditäten andere Substanzgruppen in der Monotherapie hätten verwendet werden sollen. Es wird daher angenommen, dass für 30 % der Versicherten gilt: - Der ACE-Hemmer wird aufgrund von Begleitkrankheiten wie beispielsweise chronische Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt, Koronarer Herzkrankheit oder einer Nephropathie verordnet; 9

10 - eine Umstellung auf Diuretika ist nicht indiziert wegen Interaktionen, Unverträglichkeiten oder eines Therapieversagens; - sonstige medizinische Gründe. Tabelle 5 Szenario ACE-Hemmer substituiert durch Chlorthalidon Anzahl DDD Umsatz/ Euro Versicherte ACE-Hemmer (Monopräparate) 70% Ersetzt durch Chlorthalidon Kostendifferenz Überschätzung von 22,2% Einsparpotential Tabelle 5 zeigt die Kostensenkungen, die sich aus der Umstellung von 70 % der Patienten mit einer Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf Chlorthalidon ergeben hätten. Das geschätzte Einsparpotential von Euro hätte sich bei Verwendung eines Thiaziddiuretikums mit Tageskosten von 0,10 Euro auf Euro erhöht. Ein solche Substitution entspricht der Aussage der ALLHAT-Autoren, dass die Ergebnisse für alle Thiaziddiuretika übertragbar sein sollten. Außerdem ist zu beachten, dass Chlorthalidon in Deutschland nur in einer Niedrigstdosierung von 25 mg verfügbar ist, während es Thiazide wie Hydrochlorothiazid auch in niedrigeren Stärken gibt. Die in der ALLHAT-Studie verwendete Dosierung von 12,5 mg Chlorthalidon ist in Deutschland nicht erhältlich. Daher wurden die Kosten der Tagesdosierung von 25 mg Chlorthalidon angesetzt. Damit wird das Einsparpotential durch die Umstellung auf Chlorthalidon unterschätzt. Auf der anderen Seite kann die Frage, ob die Behandlung der Patienten mit 25 mg Chlorthalidon in der ALLHAT- Studie die gleichen Ergebnisse gebracht hätte, wie die Behandlung mit 12,5 mg, nicht beantwortet werden. Die vorgelegte Analyse ist aber zumindest dann robust, wenn man von einer solchen Übertragbarkeit und insbesondere auch der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Diuretika des Thiazidtyps generell ausgeht Angenommene Substitution von Calciumantagonisten Berechnet wurde die Kostendifferenz bei Ersatz von 70 Prozent der Tagesdosen von Calcium- Antagonisten (mittlere Tageskosten 0,47 Euro) durch Chlorthalidon (Tageskosten 0,19 Euro). 10

11 Auch hier ist der Tracer nicht 100prozentig valide für die Identifikation von Patienten, die allein wegen der Hypertonie den Calciumantagonisten bekommen. Auch hier gilt, dass Calciumantagonisten wegen anderer Grunderkrankungen oder neben der Hypertonie bestehender Begleiterkrankungen wie zum Beispiel einer Angina Pectoris eingenommen werden. Die Analyse mit der 70prozentigen Substitutionsquote soll daher wieder individuellen medizinischen Gründen gerecht werden. Tabelle 6 Szenario Calciumantagonisten substituiert durch Chlorthalidon Anzahl DDD Umsatz/ Euro Versicherte Calciumantagonist (Monopräparate) 70% Ersetzt durch Chlorthalidon Kostendifferenz Überschätzung von 22,2% Einsparpotential Tabelle 6 zeigt das berechnete Einsparpotential durch die Substitution von 70 % der Monotherapien mit einem Calciumantagonisten durch Chlorthalidon. Das geschätzte Einsparpotential von Euro hätte sich bei Verwendung eines Thiaziddiuretikums mit Tageskosten von 0,10 Euro auf Euro erhöht Substitution von AT1-Blockern Besonders teure und im Vergleich zu den anderen untersuchten Substanzgruppen bislang wenig an klinischen Endpunkten erforschte Arzneimittel in der Blutdrucksenkung sind die AT1-Blocker. In der ALLHAT-Studie wurden sie nicht untersucht, weil zum Zeitpunkt der Planung der Studie ihre Verbreitung in der Hochdrucktherapie noch nicht abzusehen war. In der Monotherapie des Bluthochdrucks sollten sie aufgrund ihrer hohen Kosten und fehlender Endpunktstudien als Reservearzneimittel betrachtet werden. Eine Ausnahme bilden Patienten, die andere Substanzgruppen nicht vertragen. Auch von einer generellen Überlegenheit der AT1-Blocker im Vergleich zu Diuretika bei Hochrisikopatienten wie zum Beispiel Diabetikern kann nicht ausgegangen werden, da es keine entsprechende Vergleichstudie gibt. Es liegen bisher keine ausreichenden Langzeitstudien vor, die eine Gleichwertigkeit oder Überlegenheit der AT1-Blocker mit älteren Bluthochdruckmitteln nachweisen würden, 11

12 weshalb diese Wirkstoffgruppe für die Monotherapie Mittel der weiteren Wahl bleiben sollten (a-t 1999). Die Ergebnisse der vom Hersteller finanzierten LIFE-Studie zum Vergleich von Losartan mit Atenolol bedürfen der Bestätigung, sind aber vielversprechend. Sie ersetzen aber nicht den Vergleich mit Diuretika. Berechnet wurde daher das Einsparpotential bei Ersatz von 90 Prozent der Tagesdosen von AT1-Blockern (mittlere Tageskosten 0,85 Euro) durch Chlorthalidon (Tageskosten 0,19 Euro) bzw. durch andere Thiaziddiuretika. Für 10 % der Patienten nahmen wir an, dass individuelle medizinische Gründe gegen eine solche Umstellung sprechen könnten. Tabelle 7 Szenario AT1-Blocker substituiert durch Chlorthalidon Anzahl Versicherte DDD Umsatz/ Euro AT1-Blocker (Monopräparate) + 90% Ersetzt durch Chlorthalidon Kostendifferenz Überschätzung von 22,2% Einsparpotential Lorzaar, Diovan, Atacand, Blopress, Micardis, Aprovel, Karvea, Provas, Teveten Tabelle 7 zeigt das Einsparpotential durch den Ersatz von 90 % der Fälle einer Monotherapie eines AT1-Blockers durch Chlorthalidon. Das geschätzte Einsparpotential von Euro hätte sich bei Verwendung eines Thiaziddiuretikums mit Tageskosten von 0,10 Euro auf Euro erhöht. 12

13 3.1.4 Gesamteinspareffekt der Kombination einer Substitution von ACE-Hemmern, AT1-Blockern und Calciumantagonisten (Monopräparate) In Tabelle 9 werden die gesamten Einsparpotentiale eines teilweisen Ersatzes der ACE- Hemmer, der Calciumantagonisten und der AT1-Blocker durch Chlorthalidon oder ein Thiaziddiuretikum dargestellt. Bei Einsatz von Chlorthalidon würde eine Umsatzdifferenz von Euro erreicht. Bei Einsatz von Thiaziddiuretika mit Tageskosten von 0,10 Euro ergäbe sich ein Einsparpotential von Euro (Tabelle 9 und Abbildung 3). Tabelle 9 Gesamteinsparpotential Szenario 1-3 Einsparvolumen Chlorthalidon Thiaziddiuretikum Szenario ACE-Hemmer Szenario Calciumantagonisten Szenario AT1-Blocker gesamt Abbildung 3 Ausgabendifferenzen (Umsätze in Millionen Euro) bei teilweiser Substitution von ACE-Hemmern, Calciumantagonisten und AT1-Blockern durch Thiaziddiuretika Ausgaben nach Substitution 10 Ausgaben vor Substitution Anmerkung: 1 ACE-Hemmer ersetzt durch Diuretikum 2 Calciumantagonisten ersetzt durch Diuretikum 3 AT1-Blocker ersetzt durch Diuretikum 13

14 Gemindert würde dieses Einsparvolumen durch die Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen der Diuretikabehandlung, besonders Kaliumverlust, metabolisches Syndrom oder Diabetes. Auf der anderen Seite legt die ALLHAT-Studie eine Überlegenheit der Diuretika bei der Vermeidung sekundärer Endpunkte der Studie nahe, welche sich in den vermiedenen Kosten von Schlaganfällen und Fällen eine Herzschwäche niederschlagen würde. Eine Gesamtschätzung der Kostenfolgen der Umstellung ist daher nicht möglich. 3.2 Substitution teurer Arzneimittel durch preisgünstigere Präparate gleicher Wirkstoffgruppe Unabhängig von den Ergebnissen der ALLHAT-Studie könnten alternativ oder zusätzlich die Kosten der Bluthochdruck-Behandlung auch dadurch gesenkt werden, dass in der jeweiligen Substanzgruppe der blutdrucksenkenden Medikamente jeweils nur die preisgünstigeren aber gleichwertigen Präparate verordnet würden. Bei den ACE-Hemmern lagen zum Beispiel 31 verordnete Präparate in ihren durchschnittlichen Tageskosten über 0,37 Euro, dem Durchschnitt der DDD-Kosten aller ACE-Hemmer. Davon waren 18 langwirkende und 13 kurzwirkende Präparate. Allein durch die Umstellung der 10 verordnungsstärksten langwirkenden ACE-Hemmer mit durchschnittlichen Tageskosten >0,37 Euro auf Captopril AL (Tabelle 10) oder alternativ auf Enalapril AL (Tabelle 11), durch Umstellung teurer kurzwirkender ACE-Hemmer auf Captopril AL (Tabelle 12), und durch die Umstellung des verordnungsstärksten über den durchschnittlichen Tageskosten von 0,47 Euro liegenden Calciumantagonisten Norvasc auf Nitrendipin AL (Tabelle 13) könnte ein Gesamteinsparpotential von bis zu 31,7 Millionen Euro für die Patienten mit Bluthochdruck der Barmer Ersatzkasse erzielt werden. Ein Therapiekostenvergleich von Calciumantagonisten im Arzneiverordnungsreport 2002 weist auf ein ähnlich hohes Einsparpotential hin. 14

15 3.2.1 Teilweiser Ersatz der verordnungsstärksten, teuren ACE-Hemmer und Calciumantagonisten durch preisgünstigere Alternativen Tabelle 10 Substitution der 10 verordnungsstärksten ACE-Hemmern durch Captopril AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/Euro Kosten/Euro 10 verordnungsstärkste >0, ACE-Hemmer + Captopril AL , Einsparpotential Delix/prot., Xanef, Cibacen, Vesdil, Fosinorm, Acerbon, Accupro, Coversum, Quadropil, Dynacil Da die Umstellung von einem langwirkenden ACE-Hemmer auf ein kurzwirkendes Präparat nicht unumstritten ist (Schwabe und Paffrath 2002), erfolgt eine Alternativrechnung mit dem aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften geeigneten ebenfalls langwirkenden Präparat Enalapril. Der geschätzte Einspareffekt beträgt Euro. Tabelle 11 Substitution der 10 verordnungsstärksten ACE-Hemmern durch Enalapril AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro Kosten/ Euro 10 verordnungsstärkste >0, ACE-Hemmer + Enalapril AL , Einsparpotential Delix/prot., Xanef, Cibacen, Vesdil, Fosinorm, Acerbon, Accupro, Coversum, Quadropil, Dynacil Durch den Ersatz kurzwirkender über den durchschnittlichen Tageskosten von 0,37 Euro liegenden ACE-Hemmer durch Captopril AL ergibt sich ein weiteres Einsparpotential von 1,7 Millionen Euro. 15

16 Tabelle 12 Substitution kurzwirkender teurer ACE-Hemmer durch Captopril Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro (30%) Kosten/ Euro kurzwirkende , ACE-Hemmer + Captopril AL , Einsparpotential Lopirin, Acenorm, Capto-Isis, tensobon, Tensiomin, Mundil, Capto-BASF, Captowieb, Capto Sanorania, Captopril Agogepha, Epicordin, Captopress, Captopril AWD Norvasc war der am häufigsten verordnete Calciumantagonist und mit Tageskosten von 0,62 Euro für knapp ein Drittel der Ausgaben (32,2 Prozent) für Calciumantagonisten verantwortlich. Tabelle 13 zeigt die Kostensenkung durch den Ersatz mit Nitrendipin AL. Tabelle 13 Substitution des Calcium-Antagonisten Norvasc durch Nitrendipin AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro Kosten/ Euro Norvasc , Nitrendipin AL , Einsparpotential Würden die 10 verordnungsstärksten über den durchschnittlichen Tageskosten von 0,47 Euro liegenden langwirkenden Calciumantagonisten durch Nitrendipin AL ersetzt, läge das geschätzte Einsparpotential bei 23 Millionen Euro (Tabelle 14). Tabelle 14 Substitution der 10 verordnungsstärksten Calcium-Antagonisten durch Nitrendipin AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro Kosten/ Euro Calcium-Antagonisten >0, Nitrendipin AL , Einsparpotential Norvasc, Carmen, Baymycard, Bayotensin, Modip, Motens, Procorum, Munobal, Vascal, Escor 16

17 Abbildung 4 zeigt die Einsparpotentiale in der Übersicht. Abbildung 4 Einsparpotential bei Substitution teurer durch preisgünstigere Präparate gleicher Wirkstoffgruppe 30 Millionen Euro Einsparpotential Ausgaben für Substitutionspräparat Anmerkung: 1 Captopril AL statt 10 teurer langwirk. ACE-Hemmer 2 Enalapril statt 10 teurer langwirk. ACE-Hemmer 3 Captopril (für kurzw. ACE-Hemmer) 4 Nitrendipin AL statt Norvasc 5 Nitrendipin AL statt 10 teurer Ca-A Verordnung von preiswerteren ACE-Hemmern und Calciumantagonisten bei Patienten, die für eine Substitution durch Diuretika nicht geeignet sind Wären bei den 30 % der Patienten, die sich nicht für eine Umstellung der ACE-Hemmer bzw. Calciumantagonisten auf Thiaziddiuretika eignen, teure ACE-Hemmer bzw. Calciumantagonisten zumindest teilweise durch preisgünstigere ersetzt worden, ergäbe sich ein geschätzter Einspareffekt von 3 bis 5 Millionen Euro für ACE-Hemmer (Tabelle 15 und 16) und von bis zu 7 Millionen Euro für Calciumantagonisten (Tabelle 17 und 18), insgesamt also von 10 bis 12 Millionen Euro. Tabelle 15 Hemmer Substitution von 30 % der 10 verordnungsstärksten langwirkenden ACE- Präparat DDD (30%) Mittlere DDD- Umsatz/ Euro (30%) Kosten/ Euro 10 verordnungsstärkste >0, ACE-Hemmer + Captopril AL , Einsparpotential oder Enalapril AL Einsparpotential Delix/prot., Xanef, Cibacen, Vesdil, Fosinorm, Acerbon, Accupro, Coversum, Quadropil, Dynacil 17

18 Im Vergleich dazu verursachten die Verordnungen kurzwirkender ACE-Hemmer ( DDD) Kosten von Euro und der Ersatz durch kostengünstigere ergäbe ein zusätzliches Einsparpotential von Euro. Tabelle 16 Substitution von 30 % der kurzwirkenden ACE-Hemmer Präparat DDD (30%) Mittlere DDD- Umsatz/ Euro (30%) Kosten/ Euro kurzwirkende >0, ACE-Hemmer + Captopril AL , Einsparpotential Lopirin, Acenorm, Capto-Isis, tensobon, Tensiomin, Mundil, Capto-BASF, Captowieb, Capto Sanorania, Captopril Agogepha, Epicordin, Captopress, Captopril AWD Tabelle 17 Substitution von 30 % des verordnungsstärksten Calciumantagonisten durch Nitrendipin AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro Kosten/ Euro 30% der Norvasc DDD >0, Nitrendipin AL , Einsparpotential Würde man weitere Calciumantagonisten einbeziehen, würde sich das geschätzte Einsparpotential auf etwa 7 Millionen Euro erhöhen. Tabelle 18 Substitution von 30 % der verordnungsstärksten Calciumantagonisten durch Nitrendipin AL Präparat DDD Mittlere DDD- Umsatz/ Euro Kosten/ Euro 30% der Norvasc DDD , Nitrendipin AL , Einsparpotential oder 10 verordnungsstärkste >0, Calciumantagonisten + Nitrendipin AL 0, Einsparpotential Norvasc, Carmen, Baymycard, Bayotensin, Modip, Motens, Procorum, Munobal, Vascal, Escor 18

19 Abbildung 5 Einsparpotential bei Substitution von 30 % teurer durch preisgünstigere Präparate gleicher Wirkstoffgruppe Millionen Euro Einsparpotential Ausgaben für Substitutionspräparat Anmerkung: 1 Captopril AL statt 10 teurer langwirk. ACE-Hemmer 2 Enalapril statt 10 teurer langwirk. ACE-Hemmer 3 Captopril (für kurzw. ACE-Hemmer) 4 Nitrendipin AL statt Norvasc 5 Nitrendipin AL statt 10 teurer Ca-A. 3.3 Kombination der Strategien: Umsetzung der Ergebnisse der ALLHAT-Studie und teilweiser Einsatz preiswerterer ACE-Hemmer und Calciumantagonisten bei Patienten, die für eine Umstellung nicht geeignet sind Eine Kombination beider Strategien, d.h. die Behandlung entsprechend den Ergebnissen der ALLHAT-Studie für die Patienten, die dafür geeignet sind (Tabelle 9), und der Einsatz preiswerterer ACE-Hemmer und Calciumantagonisten bei den Patienten, die für eine solche Umstellung nicht geeignet sind (Tabelle 15 bis 18), ergäbe ein Einsparvolumen der Barmer Ersatzkasse von mehr als 78 Millionen Euro. 4 Fazit Thiaziddiuretika haben einen Anteil von weniger als 10 % aller blutdrucksenkenden Verordnungen in der Monotherapie von über 54-jährigen Versicherten der Barmer Ersatzkasse. Die Möglichkeit einer verstärkten Diuretikatherapie weist auf ein erhebliches Einsparpotential hin. Ein solcher verstärkter Einsatz der Diuretika würde nicht nur die Kosten der Behandlung des Bluthochdrucks für die Versicherten der Barmer Ersatzkasse reduzieren, sondern auf der Grundlage der Ergebnisse der ALLHAT-Studie wahrscheinlich zu einer Verbesserung der Qualität der Versorgung führen, obwohl dies vor der Reproduktion der Ergebnisse der ALLHAT-Studie nicht abschließend festgestellt werden kann. Es ist nicht das Anliegen der hier vorgelegten Analyse, Aussagen zur Qualität der Hochdrucktherapie der 19

20 Versicherten der Barmer Ersatzkasse zu machen. Vielmehr kann davon ausgegangen werden, dass eine zumindest qualitätsneutrale Umstellung der Therapie im Rahmen einer Umsetzung der Ergebnisse der ALLHAT-Studie zu erheblichen Verbesserungen der Wirtschaftlichkeit der Versorgung beitragen würde. Für die vorgelegte Analyse musste dabei die Annahme getroffen werden, dass 70 % der Patienten, die derzeit in der Monotherapie mit einem ACE- Hemmer oder mit einem Calciumantagonisten behandelt werden, auch durch Chlorthalidon oder ein Thiaziddiuretikum behandelt werden könnten. Außerdem wurde unterstellt, dass eine solche Umstellung bei 90 % der Patienten, die einen AT1-Blocker als Monotherapie erhalten, möglich ist. In dem Umfang, in dem diese Annahmen einer näheren Prüfung der Indikation bei den betroffenen Patienten nicht standhalten, mindert sich das errechnete Einsparpotential. Das Einsparpotential wurde ergänzt durch eine zumindest teilweise Umstellung der Therapie der Patienten, die für eine Behandlung mit Diuretika nicht geeignet sind, durch preiswertere ACE-Hemmer oder die Umstellung von Norvasc-Patienten in der Monotherapie auf Nitrendipin. Nicht beachtet wurden zusätzliche Einsparpotentiale durch den Ersatz aller ACE-Hemmer durch ihre preiswerteren Alternativen in der gleichen Wirkstoffgruppe den Ersatz anderer Calciumantagonisten als Norvasc durch ihrer preiswerteren Alternativen in der gleichen Wirkstoffgruppe den Ersatz von Beta-Blockern durch ihre preiswerteren Alternativen in der gleichen Wirkstoffgruppe den Ersatz von Kombinationspräparaten durch ihre preiswerteren Alternativen den Einsatz preiswerter Alternativen in der gleichen Wirkstoffgruppe im Rahmen einer Kombinationstherapie von Monopräparaten den teilweisen Ersatz von Calciumantagonisten oder ACE-Hemmern oder AT1- Blockern durch Diuretika oder ß-Blocker im Rahmen der Kombinationstherapie. Durch die Realisierung dieser Einsparpotentiale könnte im Rahmen der Bluthochdruckbehandlung der Versicherten der Barmer Ersatzkasse eine wahrscheinlich bestehende Unterversorgung zumindest teilweise behoben werden. Daten der MONICA- Studie zeigten, dass zwar jeder zweite der über 50-Jährigen hyperton ist, aber davon nur jeder zweite behandelt wird. (SVR 2001). Demnach hätte man erwarten müssen, dass in der Barmer Ersatzkasse etwa 1,27 Millionen Versicherte (über 54 Jahre) einen hohen Blutdruck haben und davon etwa Versicherte behandelt worden wären. Auch wenn davon auszugehen ist, dass bis zu 30 % der Patienten, die antihypertensive Arzneimittel bekommen, diese wegen 20

21 anderer Erkrankungen (vor allem Herzinsuffizienz, Koronare Herzkrankheit, Nephropathien) erhalten, läge der Anteil der behandelten Hypertoniker der Barmer höher als erwartet in Deutschland, aber trotzdem zu niedrig. Zum Versorgungsgrad kann aber insgesamt keine Aussage gemacht werden, weil nicht bekannt ist, ob die Prävalenz des Bluthochdrucks bei Versicherten der Barmer Ersatzkasse über oder unter dem Durchschnitt in Deutschland liegt. Das gleiche gilt für Aussagen zur Angemessenheit der Intensität der Therapie wie zum Beispiel der gewählten Dosis oder Therapiekombination, für deren Indikation sowohl Kenntnisse über Risikofaktoren als auch über die bei den Patienten erreichte Blutdruckkontrolle notwendig wären. Während zum Beispiel für Patienten der oben erwähnten australischen ANBP2 Studie in zwei Drittel der Fälle Monotherapien ausreichten, brauchten zwei Drittel der ALLHAT-Teilnehmer zwei oder mehr Medikamente. Die ALLHAT-Studie hat gezeigt, dass die Wirksamkeit der Thiaziddiuretika hinsichtlich der Vermeidung nichttödlicher Herzinfarkte oder tödlicher Folgen der Koronaren Herzkrankheit offensichtlich durch die negativen Auswirkungen auf die Stoffwechsellage (erhöhte Serum- Cholesterol- und Glucose-Spiegel, Diabetes-Inzidenz und Hypokaliämie) nicht vermindert wird. Neben den Ergebnissen der ALLHAT-Studie gibt es sogar Hinweise, dass Diabetiker stärker als Nicht-Diabetiker von der Diuretika-Therapie profitieren könnten (a-t 1997). Hier kann jedoch keine Diskussion zur Eignung der Diuretika für Subgruppen von Hypertonikern geführt werden. Auch zur Compliance wurde bislang nichts ausgeführt. Die Compliance bei einer Diuretika-Therapie gilt in der Praxis oft als zu gering. In der ALLHAT-Studie war sie aber mit der Compliance bei Therapie mit ACE-Hemmern und Calciumantagonisten vergleichbar. Wie groß das Einsparpotential bei der Bluthochdruckbehandlung von Versicherten wirklich ist, konnte auf der Grundlage der aufgeführten nicht berücksichtigten Einsparstrategien und der Unsicherheit der Annahmen der Umsetzung der Ergebnisse der ALLHAT-Studie nicht abschließend und vollständig untersucht werden. Die Kombination der Umsetzung der Ergebnisse der ALLHAT-Studie mit einem teilweisen Ersatz der ACE- Hemmer und Calciumantagonisten durch preiswertere Alternativen ergab ein gesamtes Einsparpotential von 78 Millionen Euro. Selbst dann, wenn man ganz von einer Umsetzung der Ergebnisse der ALLHAT-Studie absehen und auf eine Substitution von ACE-Hemmern und Calciumantagonisten sowie AT1-Blockern verzichten würde, wären beträchtliche Einsparpotentiale gegeben. Allein durch die Umstellung der 10 verordnungsstärksten langwirkenden ACE-Hemmer mit durchschnittlichen Tageskosten >0,37 Euro auf Captopril AL (Tabelle 10) oder alternativ auf Enalapril AL (Tabelle 11), durch Umstellung teurer kurzwirkender ACE-Hemmer auf Captopril AL (Tabelle 12), und durch die Umstellung des 21

22 verordnungsstärksten über den durchschnittlichen Tageskosten von 0,47 Euro liegenden Calciumantagonisten Norvasc auf Nitrendipin AL (Tabelle 13) könnte ein Gesamteinsparpotential von bis zu 31,7 Millionen Euro für die Patienten mit Bluthochdruck der Barmer Ersatzkasse erzielt werden. Literatur ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. (2002). Major Outcomes in High Risk Hypertensive Persons Randomized to Angiotensin- Converting-Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic.The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002-Vol 288 No 23: Arznei-telegramm (1997). Jg. 28, Nr.2 Arznei-telegramm (1999). Jg 30, Nr.2 und Nr. 10 Arznei-telegramm (2003) Jg 34, Nr.2 Schwabe U, Paffrath D (Hg.) (2000). Arzneiverordnungs-Report Springer Berlin, Heidelberg. Schwabe U, Paffrath D (Hg.) (2002). Arzneiverordnungs-Report Springer Berlin, Heidelberg. Staessen JA, Wang JG, Thijs L (2001). Cardiovascular protection and blood pressure reduction : a meta-analysis. Lancet 2001; 358: SVR Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen (2001). Gutachten 2000/2001: Bedarfsgerechtigkeit und Wirtschaftlichkeit Bd. III: Über-, Unter- und Fehlversorgung Wing, L.M.H et al. (2003). A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibitors and Diuretics for Hypertension in the Elderly. N Engl J Med 348;7: Kontakt Dr. med. Evelyn Plamper Institut für Gesundheitsökonomie Gleueler Str Köln evelyn.plamper@medizin.uni-koeln.de 22