Kombinationstherapien bei Hypertonie. Dr. med. Thilo Burkard, Medizinische Poliklinik und Kardiologie

Transkript

1 Kombinationstherapien bei Hypertonie Dr. med. Thilo Burkard, Medizinische Poliklinik und Kardiologie

2 Prinzipien der Hypertoniebehandlung

3 Häufigkeit hoher Blutdruckwerte Populationsdaten Lausanne, 6182 Teilnehmer, Jahre alt, BD >140/90 mmhg oder Medikation Danon Hersch N et al, EJCPR 2009

4 Häufigkeit hoher Blutdruckwerte 64 Normal Populationsdaten Lausanne, 6182 Teilnehmer, Jahre alt, BD >140/90 mmhg oder Medikation Danon Hersch N et al, EJCPR 2009

5 Häufigkeit hoher Blutdruckwerte 64 Normal Populationsdaten Lausanne, 6182 Teilnehmer, Jahre alt, BD >140/90 mmhg oder Medikation Danon Hersch N et al, EJCPR zu hoch oder unter Medikation

6 Häufigkeit hoher Blutdruckwerte 39% nicht diagnostiziert 61% diagnostiziert Populationsdaten Lausanne, 6182 Teilnehmer, Jahre alt, BD >140/90 mmhg oder Medikation Danon Hersch N et al, EJCPR 2009

7 Häufigkeit hoher Blutdruckwerte 50% im Zielbereich! (30% von allen mit Hypertonie) Populationsdaten Lausanne, 6182 Teilnehmer, Jahre alt, BD >140/90 mmhg oder Medikation Danon Hersch N et al, EJCPR 2009

8 Wie diagnostizieren? ABPM=ambulatory blood pressure measurement HBPM=home blood pressure measurement NHS, BHS, NICE clinical guideline 127; August 2011

9 Womit behandeln ESH 2013? ASH/ISH und JNC8 Class III recommendation Mancia et al ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013

10 Womit behandeln? NHS, BHS, NICE clinical guideline 127; August 2011

11 Wie beginnen? Mancia et al ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013

12 Warum Kombinationstherapie?

13 Mono- oder Kombinationstherapie Barkis G et al, Am J Kidney Dis 2000; Lewis EJ et al, NEJM 2001; Cushman WC et al; J Clin Hypertens 2002

14 Initial Mono vs. Combination Therapy N=1762 Patieten, retrospektive matched-cohort Studie, mean Follow-up 1000 Tage Gradman AH, Hypertension 2013

15 Initial Mono vs. Combination Therapy Gradman AH, Hypertension 2013

16 Adherence Zeller A et al, Hypertens Res 2008

17 Adherence bei Fix-Dosis Kombinationen Wanovich R et al, Am J Hypertension 2004

18 Wald et al., Am J Med, 2009 Kombinationstherapie additiver Effekt

19 Systolische Blutdrucksenkung verschiedener Kombinationen: 0 Azilsartan Chlorthalidon Azil/CTD 20/12.5 Amlodipin 5 10 Blutdrucksenkung gegen BL Olmesartan Olme/Amlo 20/ Chrysant et al, Clin Ther 2008; Sica et al, J Clin Hypertens 2012

20 Pathophysiologie der Hypertonie Kaplan NM, Clinical Hypertension, 5th edition. Baltimore: Williams&Wilkins, 1990:57.

21 Dosisabhängigkeit der Nebenwirkungen: Standard dose z.b.: - HCT 25 mg - Chlorthalidone 25 mg - Indapamid 2.5 mg - Perindopril 5 mg - Ramipril 2.5 mg - Olmesartan 20 - Valsartan 80 - Amlodipin 5 mg Law MR et al, BMJ 2003

22 Welche Kombinationen?

23 ASH/ISH und JNC8 Class III recommendation

24 Fix-Dosis Kombinationspräparate in der Schweiz RAAS Blocker Ca-Antagonist Diuretikum Fix Dosis (2er und) 3er Kombinationen Perindopril Amlodipin Indapamid Olmesartan Amlodipin Hydrochlorothiazid Valsartan Amlodipin Hydrochlorothiazid (Aliskiren) (Amlodipin) (Hydrochlorothiazid) Fix Dosis 2er Kombinationen Azilsartan Chlorthalidon Enalapril Lercanidipin ACE Hemmer ARB ARB (Telmisartan) Betablocker Amlodipin Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid

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26 ACE Hemmer oder Angiotensin Rezeptor Blocker? NNT 67 (53-92) NNT 80 (65-105) Brugts JJ et al, International Journal of Cardiology 2015

27 Woher der Unterschied? Abbildung modifiziert nach Mentz et al, Int J Cardiol 2013

28 Fix-Dosis Kombinationspräparate in der Schweiz RAAS Blocker Ca-Antagonist Diuretikum Fix Dosis (2er und) 3er Kombinationen Perindopril Amlodipin Indapamid Olmesartan Amlodipin Hydrochlorothiazid Valsartan Amlodipin Hydrochlorothiazid (Aliskiren) (Amlodipin) (Hydrochlorothiazid) Fix Dosis 2er Kombinationen Azilsartan Chlorthalidon Enalapril Lercanidipin ACE Hemmer ARB ARB (Telmisartan) Betablocker Amlodipin Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid

29 Welcher Angiotensin Rezeptor Blocker? Cochrane Review on ARB 2009

30 Und Azilsartan? WhiteBW et al, Hypertension 2011

31 Fix-Dosis Kombinationspräparate in der Schweiz RAAS Blocker Ca-Antagonist Diuretikum Fix Dosis (2er und) 3er Kombinationen Fix Dosis 2er Kombinationen Perindopril (bis 10 mg) Amlodipin Indapamid Olmesartan (bis 40 mg) Amlodipin Hydrochlorothiazid Valsartan (bis 160 mg) Amlodipin Hydrochlorothiazid (Aliskiren) (Amlodipin) (Hydrochlorothiazid) Azilsartan (bis 40 mg) Chlorthalidon Enalapril Lercanidipin ACE Hemmer ARB ARB (Telmisartan) Betablocker Amlodipin Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid

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33 Amlodipin in der Kombination ACOT-BPLA Amlodipine 5 10 mg ± perindopril 4 8 mg prn Atenolol mg ± bendroflumethiazide mg/potassium prn Dahlöf B et al; ASCOT Investigators, Lancet, 2005

34 Amlodipin in der Kombination ACOT-BPLA Amlodipine-based* (n = 9639) Atenolol-based (n = 9618) Rate/1000 patient years Rate/1000 patient years Secondary endpoints Nonfatal MI (excluding silent) 7.4 Amlodipine-based better fatal CHD Total coronary endpoint Total CV events and procedures All-cause mortality CV mortality Fatal/nonfatal stroke Fatal/nonfatal HF Tertiary endpoints Development of diabetes Development of renal impairment Atenolol-based better P <0.05 <0.01 < < <0.001 NS < <0.05 *Amlodipine 5 10 mg ± perindopril 4 8 mg prn Atenolol mg ± bendroflumethiazide mg/potassium prn Unadjusted risk reduction Dahlöf B et al; ASCOT Investigators, Lancet, 2005

35 Ödeme unter Calciumantagonisten Afferente Arteriole Kapillarsystem Efferente Venule

36 Ödeme unter Calciumantagonisten Afferente Arteriole Kapillarsystem Efferente Venule Amlodipin: - Periphere arterielle Vasodilatation - Senkung des präkapillären Widerstandes Sympathikus vermittelte Konstriktion - Baroreflex auf Vasodilatation - Baroreflex beim Stehen Erhöhter Druckgradient = Ödementwicklung 1 Gustafsson D et al, J Cardiovasc Pharmacol 1987, 2 Fogari R et al, J Hum Hypertens 2007

37 Kombination Ca Antagonisten und RAAS Inhibitoren Afferente Arteriole Kapillarsystem Efferente Venule Amlodipin: - Periphere arterielle Vasodilatation - Senkung des präkapillären Widerstandes RAAS - Inhibitoren - Venöse Dilatation Reduzierter Druckgradient = weniger Ödeme Reduktion der Inzidenz um 30-75% 1,2 1 Gradman AH et al, Am J Cardiol 1997, 2 Messerli et al, Am J Cardiol 2000

39 ASH/ISH und JNC8 Class III recommendation

40 Thiazide und Thiazid-like Diuretika: Hydrochlorothiazid vs. Chlorthalidon vs. Indapamid

41 Metaanalyse Hydrochlorothiazid vs. Indapamid Indapamid ist bei Dosisäquivalenz -5.1 mmhg potenter als Hydrochlorothiazid Keine signifikanten Unterschiede bzgl. der metabolischen Veränderungen Roush et al. Hypertension 2015

42 Metaanalyse Chlorthalidon vs. Hydrochlorothiazid CTD ist bei Dosisäquivalenz -3.6 mmhg (p=0.052) potenter als Hydrochlorothiazid Keine signifikanten Unterschiede bzgl. der metabolischen Veränderungen Kaliumabfall bei CTD ca. 0.1 mmol/l grösser bei Dosierung 12.5 mg Roush et al. Hypertension 2015

43 Thiazide und Thiazid-like Diuretika: Was heisst Dosisäquivalenz: Hydrochlorothiazid vs. Chlorthalidon vs. Indapamid Roush et al. Hypertension 2015

44 Outcomestudien - Chlorthalidon Studie Patientenpopulation Dauer der Studien Vergleichssubstanzen Ergebnisse HDFP Erwachsene mit Hypertonie Über 5 Jahre CTD Standard- Therapie CTD reduzierte die Mortalität um 17% vs. Standard-Therapie Re-Analyse der MRFIT Hochrisiko-Männer mit Hypertonie Über 7 Jahre CTD HCT CTD reduzierte die Mortalitätsrate vs. HCT CTD reduzierte das Risiko für CV Ereignisse um 21% vs. HCT SHEP Erwachsene >60 Jahre mit isolierter systolischer Hypertonie Über 5 Jahre CTD Placebo CTD reduzierte das Risiko für CVE um 32% vs. Placebo ALLHAT Hochrisiko-Erwachsene mit Hypertonie Über 4.9 Jahre CTD Amlodipin Lisinopril CTD war Lisinopril und Amlodipin überlegen in der Prävention von 1 oder mehreren Formen kardiovaskulärer Erkrankungen 1 HDFPC, JAMA 1979, 2 Dorsch MP et al, Hypertension 2011, 3 SHEP Cooperative Research Group, JAMA 1991, 4 ALLHAT Cooperative Research Group, JAMA 2002

45 HYVET - Indapamid Indapamid 1.5 mg +/- Perindopril 2 or 4 mg Inclusion criteria: Age > 80y BP >160 mmhg Target < 150/80 mmhg Beckett et al, NEJM 2008

47 Womit behandeln? NHS, BHS, NICE clinical guideline 127; August 2011

48 Was kann man erreichen oder das Hypertension Program der KPNC 100% 90% 80% 70% Beginn 2001 im Kaiser Permanente Northern California health care delivery system 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% KPNC Control rates 87% Rückmeldung der Hypertonie-Kontrollraten an die Leitung der KPNC-Medizinischen Zentren alle 3 Monate Erfahrungsaustausch mit Zentren mit hohen Kontrollraten Einfacher alle 2 Jahre aktualisierter Algorithmus zur med. Therapie (2005 SPC) Strukturierte Nachkontrollen 2 Wo nach Therapieanpassung durch Nurses (2007) NCQA Control rates KPNC= Kaiser Permanente Northern California NCQA= National Commitee for Quality Assurance Implemention eines Hypertonie Programms mit: Identifikation aller hypertensiven Patienten und Einschluss in ein Register Eingeschlossene Patienten: 2001 n = (15.4% aller KPNC Pat.) 2009 n = (27.5% aller KPNC Pat.) Jaffe MG et al. JAMA 2013

49 Take Home Message Bei Blutdruck > 20 mmhg über Zielwert Beginn mit einer Kombinationstherapie Kombination von 2 Medikamenten in mittlerer Dosierung ist deutlich potenter als eine Monotherapie in voller Dosierung Das Auftreten von Beinödemen unter Ca-Antagonisten kann durch Kombination mit RAAS Blockern in etwa halbiert werden Bei der Auswahl der Medikamente steht die Blutdrucksenkung, das Erreichen des Zielwertes und die langfristige Verträglichkeit/Adherence im Vordergrund wenn möglich Bevorzugung von Medikamenten mit Outcomedaten aus grossen Studien

50 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit