Luzern unique Autoimmunerkrankung, weil:

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1 Kinderärztefortbildung vom Zöliakie Diarrhoe Wann ist die Nahrung schuld? Enteropathie mit Zottenatrophie Bei genetisch prädisponierten Personen DQ2 / DQ8 HLA Haplotyp notwendig Luzern unique Autoimmunerkrankung, weil: Umwelt-Trigger (Gluten) und Autoantigen (tissue Transglutaminase) sind bekannt Elimination von Gluten bewirkt Heilung Susanne Schibli Pädiatrische Gastroenterologie Toxicity Weizen Toxizität Roggen Gerste Hafer Prolamine Peptid Fraktionen ( Prolin und Glutamin-reiche Domänen) Gliadin Secalin Hordein Avenin NEJM, 2003 Histologische Befunde Normal 0 Infiltrative 1 Endoskopische Befunde Hyperplastic 2 Scalloping Normal Appearing Partial atrophy 3a Subtotal atrophy 3b Universitätskinderkliniken Bern Scalloping Nodularity Total atrophy 3c 1

2 Prävalenz Assoziierte Erkrankungen 20 Gesunde Bevölkerung: 1:133 Verwandte 1. Grad: 1:18-1:22 Verwandte 2. Grad: 1:24-1:39 Fasano, Arch of Intern Med, % Relatives IDDM Thyroiditis Down syndrome General Population Celiac Disease In The Year 2000: Exploring The Iceberg, Lancet 1994 Typische Zöliakie Diagnose Gliadinentzug Gedeihstörung Durchfälle Geblähtes Abdomen Inappetenz Erbrechen Anämie Müdigkeit Missmutigkeit Zöliakie bei älteren Kindern Zöliakie bei älteren Kindern GI Symptome Bauchschmerzen Durchfälle Blähungen Obstipation Untergewicht Appetitminderung Schlechter Esser Müdigkeit Non-GI Symptome Kleinwuchs Pupertätsverzögerung Eisenmangelanämie Osteopenie, Osteoporosis Zahnschmelzdefekte Dermatitis herpetiformis Hepatitis (erhöhte Leberenzyme) Arthritis Epilepsie mit Verkalkungen occipital Diagnose Universitätskinderkliniken Bern 2

3 Was sind unsere Erfahrungen? Häufigkeit und Medianes Alter Daten von Bern und Luzern Retrospektive Analyse Alle Kinder mit V.a. Zöliakie Serologische Testung Dünndarmbiopsie Diagnostische Kriterien Typische oder atypische klinische Zeichen Serologische Zöliakie-Marker Charakteristische Veränderungen in der Dünndarmbiopsie (Goldstandard) Vollständige Normalisierung der Symptome unter Diät Meilensteine in der Diagnostik AGA EMA TTG HLA DGP AGA DGP TTG HLA Anti-DGP Anti-TTG Villous atrophy Antigliadin Antikörper - AGA Antikörper (IgG und IgA) gegen das Gluten Protein in Weizen, Roggen, Gerste Vorteile Relativ billig und technisch einfach Nachteile Schlechte Sensitiviät und Spezifität Immune response Universitätskinderkliniken Bern 3

4 Endomysium Antikörper - EMA IgA Antikörper gegen Reticulin Immunofluoreszenz-Test Vorteile Hohe Sensitiviät und Spezifität Nachteile Falsch negativ in Kleinkindesalter Untersucher-abhängig Teuer und aufwändig Tissue Transglutaminase - TTG IgA Antikörper gegen Transglutaminase Vorteile Hohe Sensitiviät und Spezifität Untersucher-unabhängig (ELISA/RIA) Relativ billig Nachteile Falsch negativ in Kleinkindesalter Ev. weniger spezifisch als EMA Deamidierte Gliadinpeptide - DGP IgA und IgG Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide Vorteile: Hohe Sensitiviät und Spezifität Nachteile: Noch relativ wenig Untersuchungen Serologische Teste Sensitivität % Spezifität % AGA-IgG (82) (37) AGA-IgA (65) (79) EMA (IgA) (98) (86) TTG (IgA) (99) (75) (Daten Bern und Luzern) Farrell, Am J Gastroenterol 2001 Gentest Stellenwert HLA-Typisierung HLA-DQ2 in 95% der Pat. HLA-DQ8 in übrigen Pat. ABER: HLA-DQ2 in ~30% der Bevölkerung <2% aller DQ2 Träger entwickeln eine Zöliakie Hoher NPV Negativität für DQ2/DQ8 schliesst eine Zöliakie zu 99% aus! Potenzielle Anwendung für DQ2/DQ8 Diagnostische Dilemmas Asymptomatische Verwandte Down, Turner & Williams Syndrom Diabetes mellitus Universitätskinderkliniken Bern 4

5 Kinderärztefortbildung vom Ist die Biopsie zur Sicherung der Diagnose immer nötig? Diagnostische Algorithmen JA! Serologien: Spezifität <100% Lebenslange Behandlung setzt sorgfältige Diagnosestellung voraus Diätcompliance oft schwierig Reevaluation der Diagnose mit grossem Aufwand (IV-Anerkennung verlangt Biopsie) TTG IgA erhöht IgA normal TTG IgA normal IgA erniedrigt TTG IgG erhöht Zöliakie Symptome At Risk Asymptomatisch TTG IgA (oder EMA IgA) IgA total NASPGHAN Guidelines, JPGN 2006 IgA-tTG TTG IgA normal IgA normal TTG IgG normal Biopsie Typische Befunde Normalbefund Glutenfreie HLA Diät Re-Biospie Glutenfreie Diät Lebenslang Problem: Ungenügende Compliance Kleine Mengen in Fertiggerichten (Bindemittel) Ist Hafer erlaubt? Sind Malzprodukte erlaubt? Wie stehts mit Weizenstärke? Universitätskinderkliniken Bern Keine Zöliakie Toxicity Weizen Roggen Gerste Hafer Gliadin Secalin Hordein Avenin? 5

6 Hafer Toxizität kontrovers beurteilt 1953 Dicke toxisch Protein-Sequenzierung: Avenin enthält keine Prolin und Glutaminreiche Domäne Problem: Kontamination mit Weizen, Roggen und Gerste (Unklar ob Gehalt genügend für Toxizität) Malz - Weizen, Roggen, Gerste Partieller breakdown der Proteine eliminiert Toxizität meist nicht Malz Extrakte und andere Hydrolysate (auch Bier) können toxische Bestandteile enthalten Wenn in sehr kleinen Mengen gebraucht (flavouring) sehr geringer Gehalt von toxischen Peptiden, ws zu vernachlässigen Weizenstärke Reine Weizenstärke unbedenklich Kontamination mit Weizen-Protein, somit Prolaminen, jedoch häufig Unterschiedlich je nach Land In der Schweiz unbedenklich Summary Häufigkeit der Zöliakie wird unterschätzt An atypische Präsentationen denken! 1/3 der Pat. haben keine GI-Symptome Cave IgA-Mangel Nachweis histopathologischer Veränderung gilt als Goldstandard! Keine ex-juvantibus Diät auf Basis einer Serologie!! Lactose-Intoleranz Laktose Intoleranz Lactasemangel Im Bürstensaum lokalisiert Lactose: grosses Molekül, wird nicht aufgenommen, wirkt osmotisch Zersetzung durch Bakterien im Dickdarm (cave: bakterielle Überwucherung) Universitätskinderkliniken Bern 6

7 Laktose Laktase Dickdarm bakterien Laktose Symptome Diarrhoe (wässrig) Bauchschmerzen Flatulenz, übelriechend Geblähtes Abdomen Glucose Galactose Kurzkettige Fettsäuren H2 Methan CO2 Symptome in der Regel mild, nicht spezifisch, sehr individuell Auftreten 30min bis 3h nach Aufnahme Primär oder Sekundär? Primäre LI Häufig Physiologischer Prozess Abnahme Lactaseaktivität mit Beginn Beikost klinisch relevant meist erst in Pupertät, Adoleszenz Sehr unterschiedliche Prävalenz 15% Northern Europe (3% Denmark, Sweden) 80% Blacks, Latinos 100% Asians, American Indians Laktase-Persistenz, autosomal dominant vererbt Primär oder Sekundär? Sekundäre LI Gastroenteritis, meist transient Giardiasis Zöliakie Enteropathien (Crohn) Kongenitale LI sehr selten! LI keine etablierte DD zu Säuglingskoliken Diagnostik Empirischer Auslassversuch 2 Wochen konsequent, dann schrittweise Wiedereinführen (Toleranzschwelle) H2-Atemtest Lactose 2g/kgKG max 50g H2 Messungen: basal, alle 30 Dauer 3h Basalwert < 20 ppm Anstieg > 20 ppm Ab 5-6 Jahren Diagnostik Lactose-Resorptionstest (Blutglucose) Glucosemessung: basal, 30,60,120,180 Glucoseanstieg <1.1mmol/l hinweisend auf LI Stuhlprobe auf reduzierende Substanzen Dünndarmbiopsie (direkte Bestimmung der Laktase-Aktiviät) Universitätskinderkliniken Bern 7

8 Gentest Schnell, einfach, sicher erkennen Viollier Nachweis von Polymorphismen, Position TT, kein Hinweis auf PLI TC, Heterozygotie (keine PLI) CC, Genetische Disposition Gentest Stellenwert beim Kind Schnell, einfach, sicher zu erkennen? 95% der Adulten mit CC haben einen pathologischen H2 Atemtest Auftreten von Symptomen bei PLI selten im Kindesalter Bei Nachweis einer genetischen Prädisposition Risiko einer unnötigen Diät und somit Gefahr der Fehlernährung! Ev. sinnvoll, zum Ausschluss einer PLI Gentest Stellenwert beim Kind Schnell, einfach, sicher zu erkennen? 95% der Adulten mit CC haben einen pathologischen H2 Atemtest Auftreten Nicht von beim Symptomen Kind bei PLI! selten im Kindesalter Bei Nachweis einer genetischen Prädisposition Risiko einer unnötigen Diät und somit Gefahr der Fehlernährung! Ev. sinnvoll, zum Ausschluss einer PLI Therapie Lactosegehalt der Produkte Lactosearme (-freie) Ernährung Oft werden geringe Mengen toleriert Bessere Toleranz bei Jogurth Verzehr von Milchprodukten mit anderen Produkten Käse (verzögerte Magenentleerung) Kommerzielle Formen von Lactase (Lacdigest ) Sojamilch- und Milchprodukte Probiotika Stellenwert noch unklar! Kuhmilch Jogurth Rahm Hart/Halbhartkäse Weichkäse Frischkäse Butter 4.8 g / 100ml 3.4 g / 100ml 3.1 g / 100ml keine < 1 g / 100g bis 3 g / 100g 0.4 g / 100 g Quelle: EDV Universitätskinderkliniken Bern 8

9 Kinderärztefortbildung vom Summary DD Kuhmilchproteinallergie Häufigkeit der symptomatischen LI wird überschätzt! Plazeboeffekt der Diät 95% der Personen mit PLI (genetische Prädisposition haben einen pathologischen H2 Atemtest) Gefahr einer Fehlernährung (Osteoporose) Diätberatung wichtig! Fructose-Malabsorption Physiologischer Zustand, sehr häufig Im Kindesalter stärker ausgeprägt Limitierte Absorptionskapazität von Fruktose Fermentation von Fruktose durch Darmbakterien Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen = Hereditäre Fructose-Intoleranz! Transportprotein Fructose Diagnostik Glucose Sorbitol GLUT 5 Empirischer Auslassversuch 2 Wochen konsequent, dann schrittweise Wiedereinführen (Toleranzschwelle) H2-Atemtest Fructose 2g/kgKG max 50g H2 Messungen: basal, alle 30 Dauer 3h Basalwert < 20 ppm Anstieg > 20 ppm Ab 5-6 Jahren Fructose-Malabsorption Fructose, Saccharose, Fructans Lebensmittel mit ähnlichem Gehalt an Fructose und Glucose; meist gute Toleranz Pro 100g Apfel Apfelsaft Orangensaft Rosinen Haushaltzucker Honig g Fructose g Glucose Sorbit kann Symptome verstärken! Fructose-Malabsorption 25-50g Fructose >50% Symptome! USA: 1977 daily intake 37g 24g soft drinks 13g natural sources 1997 Free fructose 4x children (10y) Saccharose High fructose corn syrup (80%) added sweetener in food manufacturing Universitätskinderkliniken Bern 9

10 2 dl 20g high fructose corn syrup 2 dl 12g Fructose Zöliakie Enteropathie Symptome der Malabsorption Lactose-Intoleranz und Fructose- Malabsorption Normale Schleimhaut Symptome der Maldigestion Klinisch nicht unterscheidbar Universitätskinderkliniken Bern 10