Unklarer Bauch? - Zöliakie Labortests sind hilfreich bei Diagnosestellung, Differenzialdiagnostik und Monitoring

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1 Unklarer Bauch? - Zöliakie Labortests sind hilfreich bei Diagnosestellung, Differenzialdiagnostik und Monitoring Manuela Bolanz Thermo Fisher Scientific (Phadia GmbH)

2 Die Gastro-Story Wiederkehrende Magen-Darm-Beschwerden Ist ein sehr häufiges Symptom in der ärztlichen Praxis Min. 1/3 bis 1/2 aller Patienten einer allgemein medizinischen Praxis sind betroffen 2

3 3 Symptome.

4 Gastrointestinale Erkrankungen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Anhand der Symptomatik ist eine Diagnosestellung kaum möglich. Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Intoleranz Infektion Diverticulose Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 4

5 Gastrointestinale Erkrankungen (Übersicht) Morbus Crohn Colitis ulcerosa Intoleranz Infektion Diverticulose Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 5

11 Gastrointestinale Erkrankungen (Übersicht) Morbus Crohn Colitis ulcerosa Intoleranz Infektion Diverticulose Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) FODMAPS Andere? Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 11

12 Das wird Thema! 12

13 Die Gastro-Story Mit Labortests kann man in diesem Bereich einiges erreichen: Schnellere Diagnose Frühe diagnostische Hinweise Verbesserung des Patientenmanagements Gesundheitsökonomische Vorteile 13

14 Chron. entzündl. Darmerkrankungen (CED) Intoleranz Morbus Crohn Colitis ulcerosa Calprotectin im Stuhl Endoskopie Infektion Diverticulose Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 14

15 Auf welche Erkrankung weist das Calprotectin hin? Calprotectin im Stuhl ist ein spezifischer Marker für Entzündung im Darmbereich und ist bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen erhöht (CED = Chronisch entzündliche Darmerkrankung, engl.: IBD = Inflammatory Bowel Disease) Die häufigsten CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Morbus Crohn Colitis Ulcerosa Bei nicht-entzündlichen Darmerkrankungen, wie z.b. Reizdarmsyndrom (RDS) oder anderen funktionellen Darmerkrankungen (Laktoseintoleranz, Nahrungsmittelallergie u.a.) ist der Calprotectin-Spiegel im Stuhl normal. (engl.: IBS = Irritable Bowel Syndrome) 15

16 Chron. entzündl. Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn Colitis ulcerosa Intoleranz Infektion Diverticulose Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 16

17 Gastrointestinale Erkrankungen (Übersicht) Lactose-Intoleranz Morbus Crohn Colitis ulcerosa Fructose-Malabsorption Intoleranz Infektion Diverticulose Abklärung von Infektionen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Nahrungsmittelallergie Endoskopie Zöliakie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 17

18 Nahrungsmittelallergie Morbus Crohn Colitis ulcerosa Anamnese sige-testung Intoleranz Infektion Diverticulose Differerenzialdiagnose einer NMA u.a. mit MA-Tests Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 18

19 Nahrungsmittelallergien Anamnese inkl. detaillierter Auskunft zu Ernährungsgewohnheiten Ernährungstagebuch Bei bestätigter NMA führt eine Allergenvermeidung oder verringerung zur Symtomreduktion und erhöhten Lebensqualität 19

20 20 Serologische Diagnostik der NMA

21 Glutensensitivität (nicht Zöliakie, NCGS) - Ausschluss von Zöliakie - Besserung unter GFD (glutenfreie Morbus Crohn Diät) Colitis ulcerosa Intoleranz Infektion Diverticulose Noch unklares Krankheitsbild! Chronisch Wird Nahr- entzündliche derzeit eher unter ungs- Darmerkrankungen mittel- allergie Zöliakie Reizdarm (CED) Syndrom geführt Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 21

22 Reizdarmsyndrom Ausschluss von Morbus Crohn Colitis ulcerosa - CED - Zöliakie - NMA Chronisch entzündliche - und anderen Darmerkrankungen (CED) Ursachen Nahrungsmittelallergie Zöliakie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Intoleranz Infektion Diverticulose Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 22

23 Zöliakie (Glutensensitive Enteropathie) Morbus Crohn Gewebstransglutaminase IgA (ttg) Intoleranz Infektion Colitis Diverticulose ulcerosa Gliadin DP -AK Besserung unter GFD Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 23

24 Das Eisberg -Konzept Aktive, klassische Form der Z.??? 24

25 25 Serologische Diagnostik der Zöliakie

26 Wie häufig ist Zöliakie? Screening Studien zeigen eine Prävalenz von ~1 % 8 von 10 Zöliakiepatienten sind nicht diagnostiziert diagnostizierte Fälle nicht diagnostizierte Fälle 26

27 Was ist eigentlich Zöliakie? Glutensensitive Enteropathie Früher Sprue (mit Durchfällen verbundene Erkrankungen) Unverträglichkeit von Weizen, Roggen und Gerste Verantwortlich dafür ist das Gluten, eine Gruppe von Speicherproteinen in den Getreidekörnern Genauer gesagt sind es die Gliadine, der alkohollösliche Teil des Glutens 27

28 Was passiert bei Zöliakie? Die Dünndarmschleimhaut wird geschädigt Das betrifft hauptsächlich den proximalen Teil des Dünndarms, das Jejunum Dadurch können Nährstoffe schlechter ins Blut aufgenommen werden 28

29 Wie sehen die Schädigungen aus? Normale Mucosa stark gefaltet, große Oberfläche Pathologische Mucosa flach, kleine Oberfläche Endoskopie Mikroskop Histologie 29

30 Wie sehen die Schädigungen aus? Normale Mucosa große Oberfläche Pathologische Mucosa kleine Oberfläche 30

31 31 Modifizierter Marsh Score

32 Wer bekommt Zöliakie? Genetischen Voraussetzungen sind zwingend nötig: HLA DQ2/DQ8 Aber: diese genetische Disposition haben ca % der Menschen Bis vor nicht allzu langer Zeit wurde Zöliakie als reine Kinderkrankheit angesehen Heute sind die meisten Patienten Jugendliche oder Erwachsene (ältester Patient in Liestal, CH: 86 Jahre!) Gründe für die Verschiebung: Ernährung der Babies (Stillzeit, Zeitpunkt der Gabe von glutenhaltiger Nahrung) Wachsendes Bewusstsein für Zöliakie Einfache und verlässliche Screening-Tests 32

33 Welche Therapien gibt es? Strikte glutenfreie Diät Kein Brot, keine Nudeln, keine Pizza, kein Kuchen Kein Bier, keine Gummibärchen, keine Schokolade Gluten ist fast überall, vor allem in Fertigprodukten 33

34 34 Aktuelles

35 Wie äußert sich Zöliakie? - Typische Symptome Verdauungsbeschwerden Bauchschmerzen Blähungen Durchfall Verstopfung Erbrechen Appetitlosigkeit Daher der Name: koilia altgriechisch für Bauch, Unterleib, bauchige Krankheit 35

36 Klinisches Erscheinungsbild der Zöliakie Minderwuchs Vorgewölbtes Abdomen Minderwuchs verzögerte Pubertät 36

37 Wie äußert sich Zöliakie? - Das typische Bild bei Kindern Gedeihstörungen Gewichtsverlust Wachstumsretardierung 37

38 Wie äußert sich Zöliakie? - Atypische Symptome Stoffwechsel Anämie Ödeme Blutungen Spasmen Skelett und Muskeln Knochenschmerzen Arthritis Zahnschmelzschädigung Osteoporose Generelle Symptome Unwohlsein Schwäche Müdigkeit Übellaunigkeit Reizbarkeit Neuropsychiatrie Periphere Neuropathie Angstzustände Depression Epilepsie Fortpflanzung Menstruationsstörungen Verzögerte Pubertät Verringerte Fruchtbarkeit Untergewichtige Neugeborene Aborte 38

39 Aktuelles Ärzte Zeitung, Kommentieren (0) Zöliakie Eisenmangelanämie statt Diarrhö Bei der Zöliakie denkt man zunächst an chronische Durchfälle. Doch bei immer mehr Patienten manifestiert sie sich atypisch, etwa als Eisenmangelanämie. Von Peter Stiefelhagen AMSTERDAM. Das klinische Bild der Zöliakie hat sich in den letzten Jahrzehnten verändert. "Heute ist das atypische das typische", sagte Professor Peter Green, New York, bei einer Veranstaltung des Unternehmens Falk in Amsterdam. Die klassische Symptomatik, nämlich chronische Diarrhö, Meteorismus und Gewichtsverlust, finde sich vorwiegend bei Kindern. Bei Erwachsenen dominieren heute oligo- oder sogar monosymptomatische Verlaufsformen und extraintestinale Manifestationen. Dazu gehören uncharakteristische Abdominalbeschwerden, Eisenmangelanämie, Osteopenie, Transaminasenerhöhung, Dermatitis herpetiformis, Mundaphten und sekundäre Amenorrhö. Auch ist die Erkrankung häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis oder Autoimmunhepatitis assoziiert. Ursache der Erkrankung ist eine Überempfindlichkeit gegenüber Gluten, was zu einer Zottenatrophie im Dünndarm führt mit der Folge einer Malabsorption. Gesichert wird die Diagnose durch Dünndarmbiopsien und den Nachweis von Transglutaminase-IgA- Antikörpern. Die einzige sinnvolle Therapie ist eine strikt Gluten-freie Diät. Eine solche ist nicht nur im Hinblick auf die Symptome, sondern auch prognostisch von Bedeutung, da der anhaltende Entzündungsprozess das Risiko für die Entstehung eines malignen Lymphoms im Dünndarm erhöht. 39 Bei Patienten mit chronischer Diarrhö sollte man auch immer an eine mikroskopische Kolitis denken. Typisch sind anhaltende oder rezidivierende Durchfälle ohne Blutbeimengungen.

40 Wo sind all die Zöliakiepatienten? Klassische Zöliakie: typisches Bild mit schweren Verdauungsbeschwerden und geschädigter Schleimhaut % Symptomatische und subklinische Zöliakie mit sehr schwachen oder keinen Verdauungsbeschwerden, aber aytpischen Symptomen und geschädigter Schleimhaut % Refraktäre und potentielle Zöliakie ohne Symptome und ohne geschädigte Schleimhaut, aber mit positivem Antikörperbefund 40

41 Muß man alle Zöliakiepatienten finden? Alle Formen der Zöliakie, bis auf die potentielle gehen mit einer pathologisch veränderten Dünndarmschleimhaut einher. Die Langzeitfolgen unerkannter Zöliakie sind erheblich: Durch Malabsorption verursachte Mangelerscheinungen und deren Folgen Gedeihstörungen bei Kindern Erhöhtes Risiko für andere Autoimmunerkrankungen (v.a. Diabetes, Thyreoditis, PBC, Hepatitis, Rheumatoide Arthritis) Erhöhtes Krebsrisiko (v.a.mundhöhlen- und Speiseröhrenkarzinome, T-Zell Lymphome, non-hodgkin Lymphome, Adenokarzinome) Verminderte Lebensqualität Ja, all dies kann durch Früherkennung und glutenfreie Diät vermieden werden. 41

42 Was sind die Risikogruppen für Zöliakie? Gruppe Prävalenz für Zöliakie Verwandte 1. Grades 15% Diabetes mellitus 7-10% Autoimmune Thyreoditis 5% PBC / Autoimmune Hepatitis 5-10% Sjögren Syndrom 10% Morbus Crohn 18% Down Syndrom 10% Turner Syndrom 6% Eisenmangelanämie 15% Green und Jabri (2005). Celiac Disease. Annu Rev Med 57:

43 Die Pathogenese der Zöliakie Gliadin Gliadin Peptide Darmlumen Zonulin Schleimhautepithel Entzündung, Gewebeschädigung ttg Lamina propria Zytokine HLA DQ2/DQ8 Molekül Antigenpräsentierende Zelle B-Lymphozyt CD4 + T-Lymphozyt 43 Antikörper gegen ttg, Gliadin, DGP

44 Wie wird Zöliakie diagnostiziert? 1. Serologie Bestimmung zöliakiespezifischer Antikörper HLA Test 2. Dünndarmbiopsie Pathologische Veränderungen 3. Remission in Folge von glutenfreier Diät Abfall der Antikörpertiter Keine Symptomatik mehr Erholung der Dünndarmschleimhaut 44

45 Welche serologischen Tests gibt es für Zöliakie? HLA Test (DQ2/DQ8) PCR-basierter Test (mit Vollblut) Endomysium Antikörper (EMA) IgA, IgG Indirekte Immunofluoreszenz Gewebstransglutaminase Antikörper (ttg) IgA, IgG Identisches Antigen wie für EMA. Im besten Fall rekombinant hergestellte ttg. Enzym Immuno Assay (EIA). Gliadin Antikörper (AGA) IgA, IgG Antigen: aus Weizen gereinigtes Gliadin. Enzym Immuno Assay (EIA). Deamidierte Gliadin Peptid Antikörper (DGP) IgA, IgG Antigen: deamidierte Gliadin Peptide. Enzym Immuno Assay (EIA). 45

46 Wie werden die Tests angewendet? Algorithmen der ESPGHAN Kriterien Die diagnostischen Kriterien unterscheiden zwischen zwei Patientengruppen: 1. Symptomatische Individuen 2. Asymptomatische Individuen mit einem erhöhten Risiko für Zöliakie Für beide Gruppen wurde ein diagnostischer Algorithmus publiziert. Husby et al. (2012). European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012;54:

47 Algorithmus 1: Symptomatische Individuen ttg IgA + total IgA (oder DGP IgG oder ttg IgG) positiv negativ Überweisung an Gastroenterologen Diagnose: keine Z ttg IgA > 10 x Cutoff ttg IgA < 10 x Cutoff EMA + HLA beide pos Diagnose: Z EMA pos / HLA neg oder beide neg Falsch neg? Falsch pos? Wiederholen EMA neg / HLA pos Biopsie Diagnose: Z / keine Z Biopsie Diagnose: Z / keine Z 47

48 Algorithmus 2: Asymptomatische Risikoindividuen HLA (oder ttg IgA) positiv negativ ttg IgA + total IgA (oder DGP IgG) Diagnose: keine Z ttg IgA > 3 x Cutoff ttg IgA < 3 x Cutoff ttg IgA negativ Biopsie Diagnose: Z / keine Z positiv EMA negativ Diagnose: aktuell keine Z, Verlaufskontrolle zu Symptomatik angezeigt Biopsie Diagnose: Z / keine Z Falsch pos? ttg transient? Wiederholen 48

49 Neuerungen in den ESPGHAN Kriterien Die Dünndarmbiospie ist nicht mehr der Goldstandard für die Zöliakiediagnose! Die Bedeutung der Serologie ist enorm gewachsen. Das erste Mal ist eine Zöliakiediagnose nur aufgrund serologischer Resultate und ohne Biopsienahme möglich! 49

50 Was leisten die serologischen Tests? Sensitivität = Werden alle Patienten mit dem Test detektiert? Sensitivität: Genauigkeit eines Tests alle Erkankten zu finden. RP Anzahl der richtig Positiven (RP) Sensitivität = = RP + FN Gesamtzahl der erkrankten Patienten Beispiel: 95% Sensitivität 95 von 100 erkrankten Patienten werden richtig detektiert richtig positiv (RP) 5 Patienten werden fälschlicherweise verpasst falsch negativ (FN) 50

51 Was leisten die serologischen Tests? Spezifität = Werden alle Nicht-Erkrankten negativ getestet? Spezifität: Genauigkeit eines Tests alle Nicht-Erkankten negativ zu testen. RN Anzahl der richtig negativen (RN) Spezifität = = RN + FP Gesamtzahl der Nicht-Erkrankten Beispiel: 95% Spezifität 95 von 100 Nicht-Erkrankten werden negativ getestet richtig negativ (RN) 5 der Nicht-Erkrankten werden fälschlicherweise positiv getestet falsch positiv (FP) 51

52 Was soll ein Test leisten? Anzahl Proben Cut-off Sensitivität erhöhen Alle Kranke werden richtig erkannt Viele Gesunde werden krank gemacht Gesunde Kranke Gemessene Extinktion 52

53 Was soll ein Test leisten? Anzahl Proben Cut-off Spezifität erhöhen Alle Gesunde werden richtig erkannt Viele Gesunde werden krank gemacht Gesunde Kranke Gemessene Extinktion 53

54 Was soll ein Test leisten? Anzahl Proben Spezifität erhöhen Cut-off Sensitivität erhöhen?? Gesunde Kranke Gemessene Extinktion 54

55 Was leisten die serologischen Tests? HLA Test (DQ2/DQ8) Sensitivität 100% Spezifität 60-70% Grund: Normalbevölkerung hat zu 30-40% HLA DQ2/DQ8, aber nur 1% bekommt Zöliakie Test in Grenzfällen, um Zöliakie auszuschließen 55

56 Was leisten die serologischen Tests? Endomysium Antikörper (EMA) IgA Sensitivität bis zu 100% Spezifität bis zu 100% Indirekte Immunfluoreszenz: subjektiv, arbeitsaufwändig, nicht automatisierbar 56

57 Was leisten die serologischen Tests? Gewebstransglutaminase Antikörper (ttg) IgA Sensitivität bis zu 83,7% Spezifität bis zu 98,9% Objektiver Test, reproduzierbar, automatisierbar Sensitivität Spezifität EMA Aesku The Binding Site Eurospital Inova Orgentec Phadia Celikey 83,7 98,9 Wong et al. (2002). A comparison of 13 guinea pig and human anti-tissue transglutaminase antibody ELISA kits. J Clin Pathol 55:

58 Anzahl falsch Positiver Warum ist eine hohe Spezifität so wichtig? Untersuchte Gruppe: 1000 Individuen anti-ttg Test mit 97% Spezifität anti-ttg Test mit 98.9% Spezifität (z.b. Celikey ) Nur 1.9% weniger Spezifität verursachen 5-mal mehr unnötige Biopsien 58

59 59 Die neue S2k-Leitlinie Zöliakie

60 Die neue S2k-Leitlinie Zöliakie Neue Nomenklatur Diagnostikempfehlung 60

61 Warum noch Gliadin oder DGP testen? Die Prävalenz einer IgA-Defizienz ist bei Zöliakiepatienten ca. 5% (Normalbevölkerung: 0.04%). Ohne einen IgG Test oder die zusätzliche Bestimmung von total-iga kann das ttg IgA Testergebnis nicht korrekt bewertet werden Kleine Kinder haben häufig noch keine ttg-, wohl aber Gliadin- bzw. DGP-Antikörper n Alter DGPIgA DGP IgG ttg IgA 29 < 12 Monate Sensitivität in % Monate Monate Alle Kinder Interne Studie mit 122 Zöliakiepatenten (alle durch Biopsie bestätigt) Bestätigung mit konventionellem Gliadin-Test: Lagerqvist et al. (2008). J Pediatr Gastroenterol Nutr 47 (4):

62 Warum noch Gliadin oder DGP testen? DGP IgG spricht schneller auf die Diät an als ttg Naiyer et al. (2009). Comparison of commercially available serologic kits for the detection of celiac disease. J Clin Gastroenterol 43 (3):

63 Warum braucht man beides, ttg und DGP? Einige Patienten haben keine ttg Antikörper, aber solche gegen Gliadin. Darunter vermehrt Kinder, aber auch Erwachsene. Die Verwendung mindestens eines IgA und eines IgG Tests erfasst auch IgA-defiziente Patienten. Deshalb ergibt die Kombination von ttg und DGP Tests eine deutlich erhöhte Sensitivität. 63

64 Welche Testkombination ist die beste? Fokus auf Spezifität und Kosteneffizienz: EliA Celikey IgA / EliA Gliadin DP IgG Findet die Patienten mit ttg IgA Antikörpern Findet die IgA-defizienten Patienten mit ttg oder Gliadin IgG Antikörpern Findet Kinder ohne ttg aber mit Gliadin Antikörpern DGP IgG ttg IgA DGP IgG/tTG IgA (kombiniert) Sensitivität in % Spezifität in % Interne Studie mit 98 Zöliakiepatenten und 102 Kontrollen (alle durch Biopsie bestätigt), sowie 146 Kontrollen mit anderen Erkrankungen. 64

65 Zusammenfassung Zöliakie ist mit 1% Prävalenz eine häufige Erkrankung. Die Mehrzahl der Zöliakiepatienten sind noch nicht diagnostiziert. ttg Antikörpertests sind sensitiv und spezifisch und ersetzen die EMA. Gliadin/DGP Tests sind wichtig bei kleinen Kindern und IgA defizienten Patienten. EliA Celikey IgA ist sensitiv und vor allem hochspezifisch. EliA Gliadin DP IgA und IgG sind ähnlich verlässlich wie EliA Celikey IgA. Die Kombination von ttg IgA und DGP IgG ist die optimale Lösung und vereint erhöhte Sensitivität mit nahezu gleichbleibend hoher Spezifität. Die EliA Celikey IgA und Gliadin DP IgG Resultate haben eine hohe klinische Wertigkeit. ESPGHAN Kriterien: höhere Bedeutung der Serologie S2k Leitlinie: neue Nomenklatur, Diagnostikempfehlung 65

66 Gastrointestinale Erkrankungen (Übersicht) Morbus Crohn Colitis ulcerosa Labortests helfen bei der Diagnosestellung und bei der Differenzialdiagnostik! Intoleranz Infektion Diverticulose Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Zöliakie Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom NCGS (Non celiac gluten sensitivity) Andere Ursachen Gastrointestinale Symptome (ca % der hausärztl. Patienten) 66

67 67 Alles klar? Fragen?

68 68 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!