Schlüsselwörter: polyzystisches Ovarialsyndrom, Hirsutismus, Infertilität, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Metformin. Summary

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1 Christof Schöfl 1 Thilo Schill 2 Franz Geisthövel 3 Georg Brabant 1 Polyzystisches Ovarialsyndrom und Insulinresistenz Zusammenfassung Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist mit einer geschätzten Prävalenz von fünf bis zwölf Prozent eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau. Das PCOS ist durch Hyperandrogenismus und chronische Anovulation mit Zyklus- und Fertilitätsstörungen gekennzeichnet. Häufig ist bei den meist übergewichtigen Frauen ein Insulinresistenzsyndrom nachzuweisen, das pathogenetisch ein wichtiger Amplifikator für die Entwicklung des PCOS zu sein scheint. Neben Hyperandrogenismus und Anovulation ist das PCOS mit einem mehrfach erhöhten Diabetesrisiko und wahrscheinlich auch einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Patientinnen mit einem PCOS können daher als Hochrisikogruppe angesehen werden und sollten bereits frühzeitig hinsichtlich metabolischer Störungen untersucht und gegebenenfalls auch behandelt werden. Aufgrund der klinischen Symptomatik (Zyklusstörungen und Hirsutismus) sind PCOS-Patientinnen einfach zu identifizieren, wodurch sich die Möglichkeit ergibt, rechtzeitig im Sinne der Primärprävention eines Typ-2-Diabetes-mellitus und seiner Folgen zu intervenieren. Dies erfordert eine enge interdisziplinäre Kooperation zwischen Gynäkologen, Endokrinologen beziehungsweise Internisten und Allgemeinärzten. Schlüsselwörter: polyzystisches Ovarialsyndrom, Hirsutismus, Infertilität, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Metformin Summary Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrinopathies in women with an estimated prevalence of four to twelve per cent. PCOS is characterized by hyperandrogenism and by chronic anovulation causing menstrual disorders and anovulatory infertility. In recent years, it has become apparent that many PCOS women, who are often overweight, suffer from the insulin resistance syndrome, which appears to be an important amplifier of mechanisms involved in the pathogenesis of PCOS. In addition to anovulation and hyperandrogenism PCOS is associated with a severalfold increase in the risk to develop type 2 diabetes mellitus and most likely cardiovascular disease. In that respect, PCOS patients should be regarded as a high risk population and therefore should be investigated for metabolic disturbances of the insulin resistance syndrome early on, and if necessary treatment should be initiated. As most PCOS women are easily identified (menstrual disorders and hirsutism) an interdisciplinary approach involving gynecologists, endocrinologists, internists and general practitioners may provide an excellent opportunity for early intervention and primary prevention of type 2 diabetes mellitus and its complications in a substantial part of the female population. Key words: polycystic ovary syndrome, hirsutism, infertility, insulin resistance, diabetes mellitus, metformin Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), das erstmals von Stein und Leventhal 1935 beschrieben wurde (81), ist die häufigste Ursache von erhöhten Androgenspiegeln, Zyklusstörungen und Infertilität bei der Frau. Je nach Definition werden für Frauen im gebärfähigen Alter Prävalenzen zwischen vier und zwölf Prozent angegeben (2, 19, 30, 51). Somit ist das PCOS eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau. Definition In einer NIH- (National Institutes of Health-)Konsensuskonferenz wurden 1990 die in Textkasten 1 zusammengefassten diagnostischen Minimalkriterien für das PCOS aufgestellt (88). Diese umfassen Zyklusstörungen im Sinne von Oligo- beziehungsweise Anovulation, klinische und/oder biochemische Zeichen eines Hyperandrogenismus sowie den Ausschluss anderer Ursachen von Zyklusstörungen und Hyperandrogenismus (Textkasten 1). Ein Nachweis polyzystischer Ovarien ist nach diesen Kriterien für die Diagnose nicht erforderlich. Hintergrund ist, dass bei bis zu 23 Prozent aller normal zyklisierenden Frauen polyzystische Ovarien nachweisbar sind (74). Die NIH-Konsensusdefinition ist nicht unumstritten. Entsprechend können in den Leitlinien nationaler Fachgesellschaften auch andere Definitionen des PCOS gefunden werden. Die Autoren beziehen sich in diesem Artikel jedoch bewusst auf die NIH-Konsensusdefinition, da diese Grundlage fast aller wissenschaftlichen Studien der letzten Jahre ist. 1 Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. med. Michael P. Manns), Medizinische Hochschule, Hannover 2 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Hans W. Schlößer), Medizinische Hochschule, Hannover 3 Centrum für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Freiburg Klinische und endokrine Befunde Die Ausprägung der klinischen Symptome ist individuell variabel. Zyklusstörungen sind ein frühes klinisches Symptom und bestehen häufig bereits direkt nach der zum normalen Zeitpunkt auftretenden Menarche. Die häufigsten Zyklusstörungen beim PCOS sind Oligomenorrhoe (weniger als neun Zyklusblutungen pro Jahr) oder sekundäre Amenorrhoe (keine Zyklusblutung für mehr als drei Monate). Umgekehrt leiden etwa 80 bis 90 Prozent der Frauen mit einer Oligomenorrhoe an einem PCOS. Ursache der pathologischen Zyklusverlängerungen ist eine follikuläre Selektionsstörung mit der Folge, dass aus einer größeren Zahl an rekrutierten, klein-antralen Zysten nicht wie in einem physiologischen Zyklus ein dominanter Follikel zur weiteren Maturation und Ovulation ausgewählt wird. Daraus resultiert ein typischerweise prolongierter Zyklus, A 346 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004

2 der wegen des Ausbleibens der Ovulation (Anovulation) monophasisch verläuft. Dadurch besteht eine relative Hyperöstrogenämie, deren Folge ein erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko bei PCOS ist (13). Aufgrund der chronischen Anovulation resultieren häufig Fertilitätsprobleme, wobei das PCOS die häufigste Ursache einer anovulatorischen Infertilität darstellt. Auch die Rate an Fehlgeburten ist erhöht, sodass noch weitere Faktoren an der Sub- beziehungsweise Infertilität bei PCOS beteiligt zu sein scheinen (4). In ihrer ursprünglichen Beschreibung berichten Stein und Leventhal über vergrößerte polyzystische Ovarien mit verdickter weißlich schimmernder Kapsel und vermehrtem Stroma. Nach den heute üblichen Ultraschallkriterien ist ein polyzystisches Ovar durch acht und mehr subkapsuläre Zysten mit einem maximalen Querschnitt von 10 mm und durch eine relative Vermehrung des Stromagewebes definiert (22). Ein weiteres Kriterium ist die Ovarvergrößerung (35). Je nach Definition haben 80 bis 100 Prozent der PCOS-Patientinnen polyzystische Ovarien (22), wobei es sich bei den Zysten um funktionstüchtige Follikel handelt. Entsprechend besteht bei einer Gonadotropinstimulation die Gefahr der ovariellen Überstimulation und der Mehrlingsschwangerschaft (35, 47). Das zweite zentrale Merkmal des PCOS ist der Hyperandrogenismus, wobei bei den meisten Frauen sowohl eine kutane androgenisierende Symptomatik, als auch eine Hyperandrogenämie nachweisbar ist. Die häufigste kutane Manifestation ist der Hirsutismus, der durch vermehrtes Terminalhaar mit männlichem Verteilungsmuster insbesondere im Gesichtsbereich, perimammillär, entlang der Linea alba und perianogenital definiert und charakterisiert ist (Abbildung a, b).weitere klinische Zeichen sind Akne und ein meist diffuser Haarausfall mit Betonung der Schläfen und des Hinterhaupts. Eine eigentliche Virilisierung, die durch schwerste kutane Androgenisierung (Hirsutismus Grad 3, Glatzenbildung), Muskelhypertrophie, Mammaatrophie, Stimmvertiefung und Klitorishypertrophie gekennzeichnet ist, findet man meist nur bei androgenproduzierendem Tumor oder bei Androgen-Anabolikum-Missbrauch. Das klinische Ausmaß der kutanen Androgenisierung ist offenbar aufgrund einer individuell variablen Androgensensitivität der Zielgewebe nicht direkt mit den zirkulierenden Androgenspiegeln korreliert. Grundlage der Hyperandrogenämie, die bei 50 bis 90 Prozent der PCOS-Patientinnen nachweisbar ist (16), ist eine Mehrsekretion ovarieller (Testosteron, Androstendion) und/oder adrenaler (Dehydroepiandrosteron/-sulfat [DHEA/DHEAS], Testosteron, Androstendion) Androgene. Aufgrund einer bei vielen Patientinnen nachweisbaren Verminderung des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) wird die Bioverfügbarkeit insbesondere des Testosterons erhöht und der Androgeneffekt amplifiziert. Als kutane Manifestation einer Insulinresistenz ist häufig eine Hyperpigmentierung (Acanthosis nigricans) im Nacken-, Achsel- und Perianogenital-Bereich sichtbar. Insbesondere bei Textkasten 1 Diagnostische Kriterien für das Vorliegen eines PCOS gemäß NIH-Konsensus 1990 Zyklusstörungen aufgrund von Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenismus klinische Zeichen (Hirsutismus, Akne, Haarausfall vom männlichen Typ et cetera) und/oder biochemischer Nachweis (Testosteron, Androstendion, Dehydroepiandrosteronsulfat [DHEAS]) Ausschluss von Cushing-Syndrom, adrenogenitalem Syndrom (AGS), androgenproduzierendem Tumor Textkasten 2 Differenzialdiagnose des PCOS Idiopathischer Hirsutismus late-onset -adrenogenitales Syndrom (am häufigsten 21-Hydroxylase-Mangel) Ovarielle Tumoren (Sertoli-Leydig-, Granulosa- Theka- und Hilus-Zelltumoren) Nebennierentumoren Cushing-Syndrom Medikamente (z. B. Sexualsteroide mit androgener Partialwirkung, androgene Anabolika) adipösen Patientinnen sollte nach diesen typischen Hautveränderungen gefahndet werden (Abbildung c). Viele, aber nicht alle Patientinnen mit einem PCOS zeigen Hinweise für eine gestörte Gonadotropinsekretion. Eine erhöhte LH-Sekretion (LH, luteinisierendes Hormon) mit einem angehobenen LH/FSH-Quotienten (FSH, follikelstimulierendes Hormon) in der frühen Follikelphase war die erste endokrine Störung, über die bei PCOS berichtet wurde (22). Neben Dysfunktionen des Neurotransmitter- und Opiatstoffwechsels werden als Ursache eine Hyperandrogenämie-assoziierte Störung der Freisetzung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) mit der Folge einer Zunahme der Frequenz und Amplitude der pulsatilen LH- Sekretion diskutiert (34, 35, 56, 84). Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch ist das PCOS von bislang ungeklärten, idiopathischen Formen einer kutanen androgenisierenden Symptomatik wie Akne, Hirsutismus und Alopezie abzugrenzen. Wahrscheinlich liegt hier eine Störung der intrakutanen Androgensensivität vor (29). Weiterhin müssen andere seltenere Ursachen wie androgenproduzierende Tumoren der Nebennieren oder der Ovarien in Erwägung gezogen werden (Textkasten 2). Eine rasch progrediente Symptomatik, Zeichen der Virilisierung und Amenorrhoe, Testosteronspiegel über 1,5 ng/ml beziehungsweise DHEAS-Spiegel über ng/ml weisen auf eine tumoröse Genese hin. Ein late-onset -adrenogenitales Syndrom (AGS) ist am häufigsten durch eine Aktivitätseinbuße der 21- OH-Hydroxylase (Cyp21B-Enzym) erklärt. Der Nachweis erfolgt über einen ACTH-Kurztest (ACTH, adrenokortikotropes Hormon) mit Bestimmung von 17-OH-Progesteron basal und nach 60 min. In Zweifelsfällen kann eine CYP21B-Mutationsanalyse hilfreich sein. Auch ein Cushing-Syndrom kann mit Zyklusstörungen und klinischen Zeichen einer Hyperandrogenämie einhergehen. Ein Dexamethason-Hemmtest mit Einnahme von 1 beziehungsweise 2 mg abends Uhr dient als Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004 A 347

3 Screeningtest und schließt bei Suppression der Cortisolspiegel am nächsten Morgen unter 3 µg/dl ein Cushing-Syndrom aus. Nach Einnahme von Medikamenten wie zum Beispiel Sexualsteroiden mit androgener Partialwirkung oder von Anabolika sollte gezielt gefragt werden. Ein Programm zur Diagnostik und Differenzialdiagnostik des PCOS ist im Textkasten 3 zusammengefasst. Polyzystisches Ovarialsyndrom und Insulinresistenz a b c Abbildung: Hirsutismus und Acanthosis nigricans bei polyzystischem Ovarialsyndrom. a) Hirsutismus im Gesichtsbereich, b) Hirsutismus im Genitalbereich, c) Acanthosis nigricans Es wird geschätzt, dass mehr als 50 Prozent der PCOS-Patientinnen übergewichtig sind, obwohl kontrollierte Studien zur Prävalenz einer Adipositas bei PCOS fehlen (33). In den letzten Jahren wurde zunehmend klar, dass ein Großteil auch schlanker Patientinnen bereits frühzeitig Veränderungen ihres Stoffwechsels mit Insulinresistenz bis hin zu einem Diabetes mellitus Typ 2 aufweisen (6, 20, 22, 36). Die Ursachen der Insulinresistenz bei Patientinnen mit PCOS sind bislang nicht bekannt. Unwahrscheinlich ist, dass ein einzelner Defekt für die Entwicklung einer Insulinresistenz bei PCOS verantwortlich ist. Vielmehr muss davon ausgegangen werden, dass die Entwicklung einer Insulinresistenz in der Regel die gemeinsame Endstrecke von Umweltfaktoren (zum Beispiel Adipositas, Bewegungsmangel) und einer individuellen genetischen Prädisposition darstellt. Aufgrund positiver Korrelationen zwischen Insulin- und Androgenspiegeln wurde bereits früh ein Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und der Manifestation eines PCOS vermutet (Grafik). Eine Hyperinsulinämie kann sowohl die ovarielle als auch die adrenale Produktion von Androgenen direkt und indirekt über einer Verstärkung der Wirkung physiologischer Stimuli erhöhen (58, 62, 63). Zudem stimuliert Insulin direkt und selektiv die LH- Sekretion (21, 22). Des Weiteren wird die hepatische SHBG-Synthese durch eine Hyperinsulinämie gehemmt, wodurch die bioverfügbare Androgenaktivität erhöht wird (65). Eine Erklärung für diese Insulinwirkungen bei Vorliegen einer Insulinresistenz wäre die Annahme einer selektiven Insulinresistenz mit Aussparung der für die Entwicklung eines PCOS relevanten Zielorgane beziehungsweise Prozesse. In der Tat weist steroidhormonproduzierendes Gewebe im Gegensatz zur Insulinresistenz von Fett- und Muskelgewebe eine erhaltene Insulinsensitivität auf (7, 87). Als alternative oder zusätzliche Erklärung werden insulinvermittelte Effekte über den IGF-1-Rezeptor diskutiert. Welche Rolle die Hyperandrogenämie für die Entwicklung einer Insulinresistenz bei PCOS spielt, ist derzeit noch nicht geklärt. Ein Androgenexzess kann zwar zu einer leichten Abnahme der Insulinsensitivität führen, erklärt aber nicht das Ausmaß der Insulinresistenz bei PCOS (58, 80). Die Datenlage, die für eine pathogenetische Rolle einer Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie bei PCOS spricht, ist umfangreich. Unklar ist, ob Insulinresistenz beziehungsweise Hyperinsulinämie einen primär kausalen oder einen permissiven pathogenetischen Faktor darstellen. Eine Hyperinsulinämie führt nicht notwendigerweise zu einer Hyperandrogenämie oder zu einem PCOS. Bei entsprechend prädisponierten Frauen allerdings können unterschwellige Veränderungen verstärkt und zur klinischen Manifestation gebracht werden (77). Dies entspricht der klinischen Beobachtung, dass nicht alle Frauen mit einer Insulinresistenz unter einem PCOS leiden und nicht alle Frauen mit einem PCOS insulinresistent sind. Daraus folgt, dass es weitere Faktoren geben muss, die für die Entwicklung eines PCOS prädestinieren. Familienuntersuchungen legen nahe, dass es eine genetische Komponente bei der Entwicklung des PCOS gibt. Der Vererbungsmodus ist allerdings unklar. Trotz intensiver Suche konnten bisher keine eindeutigen Kandidatengene identifiziert werden. Diskutiert wurden unter anderem eine Assoziation mit Polymorphismen im Gen der Cysteinprotease Calpain-10, im Proinsulin- und Insulinrezeptorgen beziehungsweise im IRS-1- und IRS-2- Gen (83). Früher Marker eines Diabetes mellitus Erstmals wurde 1921 eine Assoziation zwischen einer Hyperandrogenämie und einem Diabetes mellitus beschrieben (1). Adipositas, Insulinresistenz und eine in Relation zur Insulinresistenz A 348 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004

4 verminderte Betazellfunktion (23, 26) bedingen ein erhöhtes Risiko für PCOS- Patientinnen, eine gestörte Glucosetoleranz beziehungsweise einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln (24). Bei positiver Familienanamnese steigt das Diabetesrisiko bei PCOS um einen Faktor von 2 bis 3 (27, 54). Ursache hierfür ist vermutlich ein erblicher Defekt der Insulinsekretion (10). In Querschnittsuntersuchungen konnte bei bis zu 40 Prozent der PCOS-Patientinnen im reproduktiven Alter eine gestörte Glucosetoleranz und bei bis zu 10 Prozent ein manifester Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen werden (27, 54, 78). Die Prävalenz eines unerkannten Typ-2-Diabetes liegt nach solchen Studien bei PCOS etwa 7fach höher als in Kontrollkollektiven (54). Besonders wichtig ist, dass bereits ein Drittel der Jugendlichen mit PCOS im Alter zwischen 13 und 19 Jahren Hinweise für eine gestörte Glucosetoleranz zeigen (68). Entsprechend sind im Falle einer Schwangerschaft bis zu 23 Prozent der Patientinnen mit PCOS von einem Gestationsdiabetes betroffen (39, 57, 75). Nach Ergebnissen der Nurses Health Study II tragen Frauen mit einer Zykluslänge von 40 und mehr Tagen beziehungsweise mit einer sekundären Amenorrhoe ein etwa doppelt so hohes Diabetesrisiko wie Frauen mit regelmäßigen Zyklen (78). Aufgrund dieser Daten kann das PCOS als früher Risikomarker für das Vorliegen einer Insulinresistenz oder die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 dienen. Dies wird weiter gestützt durch Untersuchungen bei jüngeren Frauen mit einem Typ-2-Diabetes-mellitus, die in einzelnen, zahlenmäßig kleinen Beobachtungsserien eine hohe Prävalenz von Zyklusirregularitäten und Hirsutismus aufweisen (11, 72). Kardiovaskuläres Risiko Bei PCOS-Patientinnen findet man häufig metabolische Störungen, wie zum Beispiel niedriges HDL-Cholesterin, erhöhtes LDL-Cholesterin und eine Hypertriglyzeridämie (36, 59), die bei anderen Patientengruppen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einhergehen (15, 42). Entsprechend findet man auch Anzeichen Textkasten 3 Diagnostik des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) Anamnese Zyklusstörungen, klinische Zeichen einer Hyperandrogenämie, Schwangerschaften,Aborte, Familienanamnese bzgl. PCOS und Diabetes mellitus Typ 2 Untersuchung Behaarung,Akne,Acanthosis nigrans, Größe, Gewicht, Fettverteilung (Taille/Hüfte), Blutdruck Hormone luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Östradiol, Progesteron Gesamt(freies) Testosteron,Androstendion, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), kurzer Dexamethason- (DXM-)Hemmtest (Ausschluss Cushing-Syndrom) ACTH-Test (ACTH, adrenokortikotropes Hormon) mit Bestimmung von Cortisol, 17-OH- Progesteron, ggf. zusätzlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und 11-Deoxycortisol (11-DOC) (Ausschluss late-onset -adrenogenitales Syndrom) gegebenenfalls DXM-GnRH-Analogon-Test (Differenzierung der ovariellen adrenalen Hyperandorgenämie) Metabolisches Screening bei Diagnosestellung sowie alle 3 bis 5 Jahre Nüchtern-Blutzucker und Insulin (Quotient Blutzucker mg/dl/insulin µle/ml < 4,5 Insulinresistenz wahrscheinlich) oraler Glucosetoleranztest (OGTT) (75 g Glucose) mit Bestimmung von Blutzucker und Insulin Lipidprofil (Gesamtcholesterin, HDL- und LDL- Cholesterin,Triglyzeride) bei positiver Familienanamnese (Typ-2-Diabetes),Adipositas (BMI > 25 kg/m 2 ), Hinweisen für Insulinresistenz (Quotient Blutzucker/Insulin bzw. SHBG vermindert) und gestörter Glucosetoleranz ggf. kürzere Kontrollintervalle Apparative Diagnostik Sonographie der Nebennieren bzw. Ovarien ggf. CT/MRT der Nebennieren bzw. Ovarien einer frühen vaskulären Dysfunktion, wie zum Beispiel erhöhte CRP- (CRP, C-reaktives Protein) (48) und Endothelin-1-Spiegel (18, 44, 53, 76). Schätzungen aufgrund des kardiovaskulären Risikoprofils gehen davon aus, dass PCOS-Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren ein etwa 7fach erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt aufweisen (14). Gegenwärtig ist die Datenlage allerdings kontrovers (5, 73, 85, 86). Eine Analyse der Nurses Health Study unterstützt die Annahme, dass Frauen mit Zyklusirregularitäten eine erhöhtes relatives Risiko (1,53; 95-Prozent-Konfidenzintervall: 1,24 1,90) für eine koronare Herzkrankheit (KHK) haben (79). Inwiefern all diese Frauen an einem PCOS litten, ist unklar. Die bisherigen Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass zumindest für insulinresistente PCOS-Patientinnen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht. Inwiefern auch unabhängig vom Vorliegen eines Insulinresistenzsyndroms ein PCOS-assoziiertes kardiovaskuläres Risiko besteht, muss in prospektiven Untersuchungen geklärt werden. Metabolische Kontrolle Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 bei PCOS-Patientinnen ist eine Frühdiagnostik beziehungsweise eine frühe metabolische Evaluation sinnvoll. Zur Abschätzung einer Insulinresistenz kann ein Quotient aus Nüchtern-Blutzucker (mg/dl) und Nüchterninsulin (µie/ml) gebildet werden, der bei Vorliegen einer Insulinresistenz Werte unter 4,5 annimmt (55).Allerdings ist dieser in der Literatur genannte cut-off -Wert von dem verwandten Insulin-Assay abhängig und sollte daher Assay-spezifisch evaluiert werden. Trotz normaler Nüchternblutzuckerwerte kann die Glucosetoleranz im oralen Glucosetoleranztest (OGTT) bis hin zu einem Typ-2-Diabetes-mellitus gestört sein. Es erscheint daher gerechtfertigt als Screeningverfahren, einen OGTT mit 75 g Glucose durchzuführen. Dieser ist in regelmäßigen zum Beispiel 3- bis 5-jährigen Abständen zu wiederholen, da die Prävalenz einer Glucosestoffwechselstörung mit zunehmendem Alter ansteigt und prospektive Untersuchungen gezeigt haben, dass gut 7 Prozent der PCOS-Patientinnen mit einer initial normalen Glucosetoleranz und 54 Prozent der PCOS-Patientinnen mit einer zu Beginn der Studie gestörten Glucosetoleranz (IGT, Impaired Glucose Tolerance) innerhalb von 6,2 Jahren einen Typ-2-Diabetes entwickeln können (66). Im Textkasten 3 ist ein Vorschlag zur metabolischen Diagnostik bei PCOS vorgestellt, der allerdings noch weiterer prospektiver Evaluation bedarf. Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004 A 349

5 Insulinresistenz und Therapie Grafik ATCH, adrenokortikotropes Hormon; LH, luteinisierendes Hormon; SHBG, sexualhormonbindendes Globulin Mögliche Mechanismen, über die durch Insulin die Sekretion beziehungsweise die Wirkung von Androgenen bei polyzystischem Ovarialsyndrom erhöht wird. Bei der Therapie des PCOS sind aktuell therapeutische und präventive Aspekte zu unterscheiden. Ziele der Behandlung sind einerseits Beseitigung oder Reduzierung der dermatologisch gynäkologisch reproduktiven Probleme (Hirsutismus, Zyklusstörungen, Sub-/ Infertilität) sowie andererseits die mittel- bis langfristige Normalisierung der metabolischen Veränderungen, um das Risiko für die Entwicklung eines Typ-2- Diabetes oder einer kardiovaskulären Erkrankung zu minimieren. Einzelne Behandlungsziele können je nach individueller Situation besonders vorrangig oder auch unerwünscht sein, wie zum Beispiel eine Verbesserung der Fertilität. Die verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten und ihr Einfluss auf einzelne Therapieziele beim PCOS sind in der Tabelle aufgeführt. Therapeutische Ansätze, mit dem Ziel einer Verbesserung der Insulinresistenz und damit einer Reduktion der Hyperinsulinämie, können sich sowohl bei übergewichtigen als auch bei schlanken insulinresistenten Patientinnen mit PCOS günstig auswirken. Eine Verbesserung der Insulinsensitivität kann in einer Reduktion der Hyperandrogenämie beziehungsweise der androgenetischen Symptomatik, einer Verbesserung der dysmorphologischen Komponente der Ovarien sowie in einer Regularisierung oder Normalisierung des Zyklus und der Fertilität resultieren. Eine Änderung des Lebensstils mit Gewichtsreduktion bei adipösen Patientinnen und mit vermehrter körperlicher Bewegung kann bereits bei einer Reduktion des Körpergewichts um fünf Prozent Zyklusverhalten, Fertilität und Hirsutismus günstig beeinflussen (45, 50, 69, 70). Gewichtsabnahme und körperliche Aktivität sind darüber hinaus effektive Maßnahmen zur Primärprävention des Typ-2-Diabetes (17, 82), sodass bei insulinresistenten PCOS-Patientinnen vordringlich auf eine Änderung der Lebensführung hingewirkt werden muss. Medikamentöse Strategien zur Reduktion von Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie bei PCOS beinhalten die Gabe von oralen Antidiabetika wie Metformin (12, 41, 43), Thiazolidindionen (3, 25, 28, 38) oder Acarbose (9, 37). Acarbose reduziert die enterale Glucoseaufnahme und damit vornehmlich die postprandiale Hyperinsulinämie, während die Insulinsensitivität durch Metformin und Thiazolidindione verbessert werden kann. In kontrollierten Studien konnten für die Gruppe der Thiazolidindione günstige Effekte auf Stoffwechsel, Hyperandrogenämie, Zyklusverhalten und nachfolgende Schwangerschaften gezeigt werden (3, 25, 28, 38). Die meisten Untersuchungen liegen allerdings zu Therapie mit Metformin vor (12, 32, 41, 43, 60). Metformin führt in randomisierten und placebo-kontrollierten Studien zu einer Abnahme der Insulinresistenz und der Hyperinsulinämie, zu einem Anstieg der HDL-Cholesterinwerte, zu einem Abfall der freien Testosteronspiegel sowie bei mehr als der Hälfte der behandelten Frauen zu einer Regulierung des Zyklus (12, 32, 41, 43, 60). Eine placebokontrollierte Studie konnte auch eine Abnahme des Hirsutismus unter Metformintherapie zeigen (49). Metformin in Kombination mit Clomiphen induziert in einem hohen Prozentsatz bei PCOS-assoziierter Sub- beziehungsweise Infertilität Ovulationen mit nachfolgender Schwangerschaft (12, 64). Inwieweit auch die alleinige Gabe von Metformin die Schwangerschaftsrate verbessert, ist derzeit ungeklärt (12). Erste Studien zur Gabe von Metformin bei PCOS in der Schwangerschaft zeigen, dass die Abortrate (40, 46) und das Risiko eines Gestationsdiabetes reduziert werden können (39). Metformin ist allerdings entsprechend seiner Zulassung in Deutschland in der Schwangerschaft kontraindiziert. Metformin sollte daher nur unter strenger Zyklus- und Ovulationskontrolle beziehungsweise unter Kontrazeption im reproduktiven Alter der Frau verordnet werden. Wenn Metformin alleine oder begleitend bei fortpflanzungsmedizinischen Maßnahmen eingesetzt wird, sollte es mit dem Ovulationszeitpunkt abgesetzt werden. Dies gilt auch für die anderen eventuell eingesetzten oralen Antidiabetika. In zahlreichen Studien wurden weltweit mehr als 300 PCOS-Patientinnen mit Metformin in Dosen bis zu mg/tag behandelt (12, 41, 43). Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen liegen bisher nicht vor. Aufgrund der aktuellen Studienlage ist eine Therapie vorzugsweise mit Metformin, bei insulinresistenten PCOS- Patientinnen nach entsprechender Aufklärung und mit Einwilligung, eine im Einzelfall erwägenswerte Behandlungsoption. Dies gilt insbesondere dann, wenn Änderungen des Lebenstils nicht umgesetzt werden konnten oder keinen ausreichenden Erfolg gezeigt haben, zumal jüngste Daten auch einen Einsatz von Metformin in der Primärprävention des Typ-2-Diabetes stützen (17). Einschränkend muss allerdings gesagt werden, dass es nur wenige gut kontrollierte Studien zum Einsatz von Metformin bei PCOS gibt. Dies gilt insbesondere für den längerfristigen Nutzen einer solchen Therapie, sodass vor einem generellen und breiten Einsatz von Metformin oder anderen oralen Antidiabetika in der Therapie des PCOS unbedingt weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien abgewartet werden sollten. Für Patientinnen, bei denen eine Verbesserung der Insulinresistenz zu keiner ausreichenden Besserung der A 350 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004

6 klinischen Symptomatik geführt hat, für nicht insulinresistente PCOS-Patientinnen und für Patientinnen mit gezielter Problematik stehen nach wie vor die klassischen Therapieansätze zur Verfügung. Orale Antikonzeptiva insbesondere solche mit einem antiandrogenen Progestagen werden häufig zur Kontrolle der Zyklusstörungen, zum Schutz des Endometriums und zur Besserung der klinischen Symptome der Hyperandrogenämie eingesetzt. Unter einer solchen Therapie kann es allerdings zu einer Verschlechterung der Stoffwechselsituation kommen (8, 52, 61, 71). Zur Therapie des Hirsutismus können gegebenenfalls neben Epilation, Rasur oder Laserbehandlung auch Cyproteronacetat, Spironolacton, Flutamid oder Finasterid eingesetzt werden (35). Im Rahmen einer Fertilitätsbehandlung stehen Clomiphen und FSH zur Verfügung. Medikament der ersten Wahl ist Clomiphen, da hierbei meistens eine monofollikuläre Stimulation möglich ist. Bei Clomiphenresistenz ist gegebenenfalls eine FSH-Therapie notwendig, wobei es hierbei häufig zu polyfollikulären Reaktionen oder auch zu einem schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen Hyperstimulationssyndrom kommen kann, das einen Abbruch der Therapie erforderlich macht (47, 67). Neben diesen medikamentösen Verfahren führt auch eine laparoskopische Diathermie der Ovarien in gleicher Weise zu biphasischen ovulatorischen Zyklen (31). Die Fertilitätsbehandlung von PCOS-Patientinnen gehört aufgrund der erforderlichen Expertise sicherlich in die Hände eines auf diesem Gebiet erfahrenen und endokrinologisch bewanderten Reproduktionsmediziners. Resümee Tabelle Therapeutische Ansätze und erreichbare Therapieziele bei PCOS Das PCOS ist mit anovulatorischen Zyklen, Hyperandrogenämie und potenziell schwerwiegenden metabolischen Veränderungen bis hin zu einem Typ-2- Diabetes-mellitus assoziiert. Eine Insulinresistenz, die bei einer großen Anzahl der betroffenen Patientinnen nachzuweisen ist, scheint pathogenetisch ein wichtiger Amplifikator für die Entwicklung der reproduktiven Störungen zu sein. Umgekehrt kann die Diagnose eines PCOS als Indikator für metabolische Veränderungen gesehen werden, die entscheidende Risikofaktoren für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetesmellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Longitudinal betrachtet manifestieren sich die klinischen Zeichen eines PCOS zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Während in der Pubertät, Adoleszenz und der reproduktiven Phase dermatologisch gynäkologische Symptome im Vordergrund stehen, werden die internistischen Folgen der metabolischen Veränderungen sehr viel später manifest. Präventive diagnostische und therapeutische Maßnahmen zur Abschätzung der metabolischen Probleme sollten früh eingeleitet werden. Insbesondere bei Bestehen einer Adipositas sollte auf das Vorliegen einer Insulinresistenz beziehungsweise einer Glucosestoffwechselstörung und prospektiv auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 hin untersucht werden. Therapeutisch ist bei insulinresistenten PCOS-Patientinnen auch im Sinne der Primärprävention auf eine Änderung des Lebensstils mit Gewichtsabnahme und vermehrter körperlicher Bewegung hinzuwirken. Wie in einigen Studien gezeigt, kann die zusätzliche Gabe von Metformin, den Stoffwechsel verbessern und es bestehen deutliche Hinweise, dass es unter dieser Therapie zu einer Zyklusnormalisierung und verbesserten Fertilität kommen kann. Vor einem generellen Einsatz von Metformin oder anderen oralen Antidiabetika in Androgenämie Ovulation Stoffwechsel Gewichtsabnahme Metformin Glitazone Ovulationshemmer plus antiandrogenes Gestagen + ( ) Laparoskopische Ovaroberflächenbehandlung + + Ø +, positive Wirkung auf Therapieziel; Ø, keine Wirkung auf Therapieziel;, negative Wirkung auf Therapieziel der Therapie des PCOS sollten jedoch unbedingt weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien abgewartet werden. Aufgrund ihrer dermatologisch gynäkologischen Symptomatik sind PCOS-Patientinnen einfach und frühzeitig zu identifizieren, sodass sich hier eine günstige Chance bietet durch eine enge Kooperation zwischen Gynäkologen, Endokrinologen und Internisten beziehungsweise Allgemeinmedizinern rechtzeitig im Sinne der Primärprävention eines Typ-2-Diabetes-mellitus und seiner Folgen zu intervenieren. Da das PCOS eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau im reproduktiven Alter ist, erscheint dies mit Hinblick auf die steigende Zahl an Typ-2-Diabetikern und der damit assozierten kardiovaskulären Folgen auch von gesundheitsökonomischer Relevanz. Manuskript eingereicht: 16. Mai 2003; revidierte Fassung angenommen: 26. September 2003 Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A [Heft 6] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Christof Schöfl Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße Hannover schoefl.christof@mh-hannover.de Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft 6 6. Februar 2004 A 351