Basierend auf Präsentationen anlässlich des 26. Internationalen Epilepsie Kongresses in Paris vom 28. August bis 1. September 2005

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1 Basierend auf Präsentationen anlässlich des 26. Internationalen Epilepsie Kongresses in Paris vom 28. August bis 1. September 2005 Idiopathisch generalisierte Epilepsien: Behandlung der juvenilen myoklonischen Epilepsien Berichterstatter: Prof. Dr. John M. Pellock Leiter der Abteilung Neuropädiatrie Stellvertretender Leiter der Abteilung Neurologie an der Virginia Commonwealth University Medical College of Virginia Richmond, Virginia Einführung: Bei der Epilepsie sind idiopathische Anfälle oft genetisch bedingt und haben keinen offensichtlichen strukturellen Ursprung, so dass die Anfälle die einzige Manifestation des Krankheitszustands sind. Die Ergebnisse aus neurologischen Untersuchungen sowie Studien zur neurologischen Bildgebung bleiben ohne Befunde, und im Gegensatz zu den epileptiformen Abnormalitäten sind die Ergebnisse des EEG ebenfalls ohne Befund. Unter den verschiedenen Formen der idiopathisch generalisierten Epilepsien ist die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) eine der häufigsten und macht schätzungsweise bis zu 10 % aller Epilepsien aus. Es ist heute anerkannt, dass JME oft falsch diagnostiziert wird bzw. unterdiagnostiziert ist, und das aus unterschiedlichen Gründen: So berichten Patienten z. B. selten über myoklonische Zuckungen, das Hauptmerkmal der Krankheit. Eine sorgfältige Diagnose der JME ist trotzdem wichtig, da die Patienten gut auf geeignete Therapien mit Antiepileptika (AED) ansprechen, insbesondere mit breit wirksamen Substanzen wie Valproat. Hinweise häufen sich, dass neuere breit wirksame AED, insbesondere Levetiracetam, Lamotrigin und Topiramat, eine klinisch relevante Aktivität sowohl in der Zusatztherapie als auch in einigen Fällen einer alleinigen Therapie besitzen. Da gerade fokal wirkende ältere AED bei dieser Patientengruppe die Anfallshäufigkeit steigern können, ist eine sorgfältige Auswahl der Therapiemedikation von großer Bedeutung, denn um die Anfallskontrolle optimieren zu können, wird für die Mehrheit der Patienten eine lebenslange Behandlung benötigt. Die idiopathisch generalisierte Epilepsien Idiopathische generalisierte Epilepsien (IGE) sind durch generalisierte tonisch-klonische und myoklonische Anfälle sowie Absencen gekennzeichnet. Unter den Schlüsselsyndromen sind die juvenile myoklonische Epilepsie, die juvenile Absence-Epilepsie sowie die Absence-Epilepsie des Kindesalters ebenso wie die im Erwachsenenalter beginnende IGE zu nennen. Benigne myoklonische Epilepsien in der Kindheit sind charakterisiert durch myoklonische Anfälle im ersten oder zweiten Lebensjahr, während eine generalisierte Epilepsie und Fieberkrämpfe während der gesamten Kindheit auftreten können und häufig im Alter von etwa 11 Jahren remittieren. Die JME tritt typischerweise während oder kurz nach der Pubertät mit einem durchschnittlichen Erstmanifestationsalter von 14,6 Jahren auf. Die myoklonischen Anfälle werden bei bis zu 90 % der JME-Patienten durch generalisierte tonisch-klonische Episoden und ungefähr bei 40 % mit Absencen überlagert. Gleichzeitig ist JME eine der photosensitiv empfindlichsten Epilepsien. Aus einer Vielzahl von Gründen wird JME häufig falsch diagnostiziert, was aus den Ergebnissen einer Studie von Vojvodic et al. hervorgeht. In der retrospektiven Gruppen-Analyse von 97 JME- Manuela Katzer Seite 1

2 Patienten zwischen 14 und 52 Jahren wurde die Diagnose um etwa 5,8 Jahren verspätet gestellt, und in einer Gruppe von 37 Patienten wurde eine anfängliche Fehldiagnose beobachtet, die fokale Anfälle bei 27 und nicht-epileptische Ereignisse bei 10 Patienten als Ursache des Anfallsleidens aufführte. Die Autoren stellten auch fest, dass unter jenen entweder fokale oder asymmetrische EEG-Ergebnisse hatten, während nur 7 Patienten (26 %) Asymmetrien bei myoklonischen Zuckungen oder motorische Anfälle aufwiesen. Bei den übrigen zwei Patienten wurden die Absencen als komplex fokale Anfälle behandelt. So gesehen stellen irreführende EEG-Befunde den häufigsten Grund für eine Fehldiagnose von JME-Patienten dar. Ein Grund für eine Unterdiagnostizierung von JME liegt darin, dass entweder die Ärzte es versäumen, ihre Patienten nach myoklonischen Zuckungen zu fragen, oder die Patienten es den Ärzten einfach nicht berichten. Wie kürzlich berichtet wurde (Renganathan R, Delanty N. Postgrad Med J 2003; 79(928):78-80), machen JME tatsächlich bis zu 10 % aller Epilepsien aus. Da myoklonische Zuckungen nur kurzzeitig oder unregelmäßig auftreten können und Patienten nicht sofort darüber zu berichten pflegen, kommt es zur Unterdiagnostizierung aufgrund von Fehldiagnosen. Die Fehldiagnose der IGE unterliegt im Allgemeinen dem gängigen Glauben, dass IGE nur auf Kinder beschränkt sind, wie dies in der Präsentation von Dr. Selim Benbadis, Professor für Neurologie an der Universität von South Florida, Tampa, hervorgehoben wird. IGE neigen dazu, im jungen Alter zu beginnen, stimmte er zu, aber sie können auch in einem späteren Lebensabschnitt auftreten oder sogar erst beginnen. Benbadis zitierte, dass in einer kürzlich durchgeführten Untersuchung 35 % der IGE-Patienten einen ersten Anfall im Alter von 18, 28 % im Alter von 20 und 25 % im Alter von 31 Jahren erlebten. In einer weiteren Studie von Marini et a. (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:192-6) erlebten 28 % der 121 Patienten mit einer frisch diagnostizierten IGE einen ersten Anfall im Erwachsenenalter, was vermuten lässt, so wie es die Autoren auch taten, dass IGE ein relativ häufiges Krankheitsbild bei Erwachsenen ist. Akkurate Diagnose der IGE Die akkurate Diagnose der IGE ist wichtig, da sich die Anfallssemiologie im Normalfall nicht verändert, nicht mit neurologischen Defiziten assoziiert ist und sich sogar bei bis zu 50 % der Patienten auswachsen kann. Wie Benbadis ausführte, ergab ein Review von 58 durch EEGs abgesicherte IGE-Patienten, der von den Kollegen des General Hospitals der University of South Florida, Tampa, durchgeführt wurde, dass von Anfang an nur bei 17 Patienten eine Therapie mit einem adäquaten breit wirksamen Antiepileptikum (AED) zu finden war, während 28 Patienten nur mit mangelhaft wirksamen Antiepileptika behandelt wurden (Neurology 200;61:1793-5). Die übrigen 13 Patienten erhielten eine Kombinationen aus beidem. Somit schlossen Bendadis und Co-Autoren, dass die Mehrheit der IGE-Patienten anfangs eine nicht für sie geeignete antiepileptische Therapie erhielten, die die Anfälle nicht kontrollieren konnte. Dies ist eine besonders beunruhigende Tatsache, da 80 bis 90 % aller IGE-Patienten auf ein geeignetes breit wirksames AED erfolgreich ansprechen würden. Die Prüfer beobachteten zudem, dass die Therapie etlicher IGE-Patienten, die in ihre Klinik überwiesen wurden, entweder aus Carbamazepin oder Phenytoin bestand. Beide Wirkstoffe können potenziell idiopathisch generalisierte Anfälle verschlimmern und sind deswegen nicht als Antiepileptika der ersten Wahl für IGE-Patienten geeignet (Epilepsia 2003;44:27-32). Sie hielten außerdem fest, dass weitere, offensichtliche falsche Medikationen bei der gleichen Patientengruppe Oxcarbazepin, Gabapentin und Tiagabin sind. Antiepileptika mit breitem Wirkspektrum Tatsächlich haben die gegenwärtigen Untersuchungen gezeigt, wie es Bourgeos et. al Manuela Katzer Seite 2

3 hervorgehoben (Epilepsia 2003;44:27-32), dass nur eine geringe Anzahl an Medikationsoptionen die IGE unter Kontrolle bringen können, ohne dabei eine potenzielle Verschlechterung der Anfälle hervorzurufen. Im Gegensatz dazu haben alle breit wirksamen AEDs, inklusive Valproat, Levetiracetam, Lamotrigin und Topiramat, einen äußerst wirksamen und kontrollierenden Effekt auf die Vielzahl von generalisierten Anfalllstypen gezeigt, ohne eine übermäßige Anfallsprovokation hervorzurufen. Unter diesen Medikamenten sind die Erfahrungen mit Valproat, das heute zuallererst bei eine Therapie von JME berücksichtigt wird, die Umfangreichsten. Einem Bericht von Nicholson et al. (J neurol Neurosorg psychiatry 2004:75(1:75-9) zufolge, scheint es wirksamer als Topiramat oder Lamotrigin bei IGE zu sein. Darüber hinaus werden gegenwärtig die neueren breit wirksamen AEDs, inklusive Levetiracetam und Zonisamid, bei der Behandlung der IGE sowohl als Zusatz- als auch alleinige Therapie für IGE-Patienten, insbesondere mit refraktärer JME, untersucht. Eine Reihe kürzlich erschienener und von Benbadis zitierter Studien, in denen Levetiracetam als Zusatztherapie bei IGE-Patienten evaluiert wurde die Mehrheit von ihnen hatte JME -, hat zweifelsfrei die breit Wirksamkeit von Levetiracetam bei IGE unter Beweis gestellt. Gepoolte Ergebnisse aus einigen dieser Studien zeigen, dass bis zu 60 % der JME-Patienten nach Zusatzherapie mit Levetiracetam anfallsfrei sind, während bei weiteren 25 % eine klinisch relevante Verringerung der Anfallshäufigkeit erreicht wird (siehe Tabelle 1). Zusatztherapie mit Levetiracetam bei generalisierten Epilepsien: Erste Hinweise auf eine Wirksamkeit Evidenzklasse III oder IV N Kein Ansprechen Anfallsreduktion Anfallsfrei Literatur JME % 25 % 59 % IGE mit Absencen % 32 % 52 % Fattouch et al., 2004; Giliand et al., 2002; Greenhill et al., 2001; Hirsch et al., 2002; Husain et al., 2002 Krauss et al., 2001; Meencke et al., 2002; Mohanraj et al., 2002 Fattouch et al., 2004; Gilland et al., 2002; Hirsch et al., 2002; Husain et al., 2002; Krauss et al., 2001; Meencke et al., 2002 Benbadis S. Siehe Präsentation auf dem Internationalen Epilepsie-Kongress 2005 Studienergebnisse, die anlässlich des Kongresses von O'Rourke et al. präsentiert wurden, lassen auch vermuten, dass Zonisamid ein Potenzial bei refraktärer JME haben könnte. Zwischen Oktober 2001 und September 2004 wurden sieben weibliche Patienten mir refraktärer Epilepsie und vorbestehender Therapie mit weiteren breit wirksamen AEDs, wie Zonisamid, in einer Dosierung von 200 bis 600 mg/tag behandelt. Bei einer abschließenden Untersuchung nach 17 Monaten zeigten fünf der sieben Patientinnen eine signifikante Verringerung der Häufigkeit der generalisierten tonisch-klonischen Anfälle, während die beiden anderen eine Reduktion der Myokloni aufwiesen. Drei Patientinnen klagten anfangs über Nebenwirkungen, insbesondere über Müdigkeit, Schwindel und Parästhesien, die meist im Laufe der Zeit verschwanden. Diese retrospektive beobachtende Studie lässt daher die Vermutung zu, dass Zonisamid bei Patienten mit refraktärer JME ein sowohl wirksames als auch gut verträgliches adjuvantes Antiepileptikum sein könnte. Manuela Katzer Seite 3

4 Alleinige Therapie bei refraktärer myoklonischer Epilepsiechirurgie Eine Studie, die von Dr. Miguel Carignani von der Universidad Nacional de Rosario, Santa Fe, Argentinien, vorgestellt wurde, deutet ebenfalls darauf hin, dass eine alleinige Therapie mit Levetiracetam einen wichtigen Beitrag zur Therapie der refraktären JME leisten kann. Wie die Prüfer beobachtet haben, scheint die Therapie nur wenige unerwünschte Ereignisse hervorzurufen, wie z. B. Schwindel, Sedierung oder Schläfrigkeit. Außerdem stellte Levetiracetam seine Wirksamkeit auch bei fokalen, photosensitiven und generalisierten Anfällen unter Beweis. Carignani und Mitarbeiter versuchten die Antiepileptika, die sich bei der Kontrolle myoklonischer Anfälle als unwirksam erwiesen haben, durch Levetiracetam bei einer 46-köpfigen Patientengruppe zu ersetzen. Als Kriterium diente, dass bei zwei oder mehr vorangehenden Antiepileptika, eines davon war Valproat, eine Anfallsremission auftrat. Die Patienten hatten mindestens drei Anfälle pro Woche und eine Krankheitsdauer von fünf Jahren. Bei der Add-on- Behandlung mit Levetiracetam erfolgte eine Initialgabe von 250 mg/tag, die über einen Zeitraum von ein bis zwei Monaten jeden fünften Tag um 250 mg erhöht wurde, bis eine Erhaltungsdosis von 1000 bis 3000 mg/tag erreicht wurde. Bei Erreichen der Erhaltungsdosis wurden die anderen Antiepileptika abgesetzt und die Patienten für drei oder mehr Jahre engmaschig kontrolliert. Bei 23 Patienten aus der Originalgruppe von 46 Patienten wurden die anderen Antiepileptika während der Add-on-Therapie mit Levetiracetam abgesetzt, was einer Gesamtzahl von 23 Patienten entspricht, die auf eine alleinige Therapie mit Levetiracetam konvertiert werden konnten. Bei einer mittleren Dosis von 2000 mg/tag erzielten nein von 23 Patienten (oder 39,1 % der Gruppe mit alleiniger Levetiracetam-Therapie) während des Untersuchungszeitraums eine Verringerung der Anfallshäufigkeit von 50 %, während drei der 23 Patienten (oder 13 %) gänzlich anfallsfrei über einen Zeitraum von sechs oder mehr Monaten wurden. Den Berichten zufolge verbesserten sich bei 15 Patienten auch psychiatrische Probleme und Verhaltsauffälligkeiten, obwohl zum Zeitpunkt der Präsentation keine spezifischen Daten über die Art und Weise dieser Verbesserung vortragen. Auch der Schlaf verbesserte sich bei einem Drittel der Patienten. Unerwünschte Ereignisse traten auf: 9 von 23 Patienten berichteten über Schläfrigkeit und drei Patienten über Müdigkeit; nach Aussage der Prüfer schien sich beides dennoch im Laufe der Zeit zu bessern. Zwei Patienten berichteten über starken Schwindel und bei zwei weiteren entwickelten sich gelegentliche psychiatrische Symptome während der Therapie, aber allgemein traten keine ernsthaften Ereignisse in der Behandlungsgruppe auf. Wie Carignani und Mitarbeiter aufzeigten, erhielten die Patienten, deren vorherige Medikation während der Add-on-Therapie mit Levetiracetam abgesetzt worden war, zum Zeitpunkt des Absetzens eine Kombination aus verschiedenen Antiepileptika und jede der berichteten Ereignisse, die für das Absetzen des Basistherapeutikums ursächlich waren, könnten auf eines der eingenommenen Basisantiepileptika zurückzuführen sein. Angesichts dieser Tatsache empfanden die Prüfer, das Levetiracetam in der folgenden Phase ohne diese abgesetzten AEDs sowohl gut verträglich als auch wirksam bei der Behandlung der stark refraktären JME war ein Zeichen, dass die alleinige Therapie mit diesem Wirkstoff in der Behandlung der refraktären JME möglicherweise zur First-line-Therapie werden könnte. JME- Ergebnisse der Zusatztherapie Ergebnisse aus der ersten doppeblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit des Antiepileptikums Levetiracetam bei heranwachsenden und erwachsenen Patienten mit refraktärer IGE und myoklonischen Anfällen wurden anlässlich des Kongresses ebenfalls vorgestellt. Nach Dr. Soheyl Noachtar, Leiter des Epilepsie-Zentrums der Universität München, umfasste die Studie 121 IGE-Patienten mit myoklonischen Anfällen an mindestens acht verschiedenen Tagen während einer achtwöchigen Baselineperiode. Wie Noachtar erläuterte, wurde das Kriterium Anfallstage statt wie üblich Manuela Katzer Seite 4

5 absolute Anfallszahlen deswegen gewählt, weil die Patienten häufig Probleme beim Zählen der myoklonischen Zuckungen haben oder die Myokloni gar nicht zählen, da sie diese oft gar nicht bemerken, sich nicht darum kümmern oder sich nicht an ihnen stören. Ungefähr zwei Drittel der Patienten hatten zusätzlich primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle; etwa ein Drittel hatte Absencen. Patientenstatistiken in der Placebo- wie der Verum- Gruppe der Studie waren vergleichbar und typisch für IGE-Patienten mit myoklonischen Anfällen, mit einer mittleren Anfallshäufigkeit von einem oder zwei myoklonischen Anfällen pro Woche. (Die Anfallshäufigkeit der Studienpopulation kann als relativ hoch angesehen werden, da die meisten Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf sowie die gut eingestellten Patienten gewöhnlich nicht so viele Anfälle haben, vorausgesetzt, sie meiden Alkohol, leiden nicht unter Schlafentzug und sind keinem Blitzlicht ausgesetzt.) Die Patienten mussten mit mindestens einem weiteren Antiepileptikum stabil während der Baseline-Periode vorbehandelt sein. Dann wurden sie in die Verum- oder Placebogruppe randomisiert, mit Levetiracetam auf bis zu 3000 mg/tag aufdosiert (n = 61) oder auf ein Placebo eingestellt (n = 60) und für 12 Wochen beobachtet. 52 Patienten der Placebogruppe und 55 des aktiven Behandlungsteils beendeten die Studie. Der primäre Endpunkt in Hinblick auf die Wirksamkeit war der Prozentsatz an Patienten mit einer Verringerung um mindestens 50 % der Tage mit myoklonischen Anfällen während der Behandlung im Vergleich zur Baseline. Von den 121 Patienten, die in die Analyse eingeschlossen wurden, sprachen 58,3 % auf eine zusätzliche Behandlung mit Levetiracetam an, verglichen mit den 23,3 % der Placebo-Patienten (p = 0,0002). Die entsprechende Odds-ratio in Bezug auf ein Ansprechen auf die Behandlung betrug 4.77 zugunsten der aktiven Behandlung. Über 21 % der Verum-Gruppe erreichten eine vollständige Anfallsfreiheit, verglichen mit 3 % in der Placebogruppe (p = 0,0043). Für Noachtar sind jene JME-Patienten mit einem bis zwei myoklonischen Anfällen pro Woche schwere Fälle. Die Tatsache, dass über 20 % von ihnen vollkommen anfallsfrei wurden, ist für ihn von großer klinischer Bedeutung. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählten Kopfschmerzen, welche jeweils zu über 20 % sowohl in der Verum- wie der Placebogruppe auftraten, gefolgt von Müdigkeit und Schläfrigkeit. Es wurden weder eine Verschlechterung der Absencen noch generalisierte tonisch-klonische Anfälle unter den Non-Respondern beobachtet, was bedeutet, dass eine Behandlung dieser Anfallsarten mit Levetiracetam wahrscheinlich nicht zu einem Anstieg der Anfallsfrequenz der juvenilen Anfälle führt. Verhaltensauffälligkeiten waren in beiden Gruppen kaum zu beobachten und häufiger in der Placebogruppe. Zusammenfassung Epilepsie ist eine herausfordernde Krankheit und geht mit einer verringerten Lebensqualität einher. Glücklicherweise besitzen breit wirksame Antiepileptika, auf die sowohl IGE als auch JME ansprechen, eine besonders gute antiepileptische Wirksamkeit. Dies gilt im Übrigen auch für die neueren Antiepileptika, insbesondere Levetiracetam, Lamotrigin und Topiramat, welche alle ein Potenzial als Alternativen zur Valproat in der Behandlung der IGE und im Besonderen der JME, ja sogar der refraktären JME, darstellen. Im Hinblick auf eine lebenslange Therapie für JME-Patienten sind die einfachere Handhabung, die geringe Toxizität und des Sicherheitsprofil Schlüsselbedingungen in der Behandlung dieser Anfallserkrankung im Kindesalter. Es werden noch weitere Untersuchungen benötigt, in denen neuere Wirkstoffe in größeren randomisierten, vergleichenden Studien evaluiert werden. Trotzdem, gerade wenn die vorläufigen ermutigenden Ergebnisse sich bestätigen, erwachsen neue therapeutische Optionen für Kinder, Manuela Katzer Seite 5

6 heranwachsende und erwachsene IGE-Patienten. Seizures in Patients with Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infecktion Anfälle bei Patienten mit HIV-Infektion F. Moretti et al.... (ausgelassen)... Zielsetzung: Neurologische Störungen und Krampfanfälle sind bei Patienten mit einer HIV-Infektion und AIDS relativ häufig. Die Einführung der HAART (highly active antieretroviral therapy) resultierte in einer Reduktion der Häufigkeit der meisten opportunistischen Infektionen und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Viele neurologische Störungen sind inzwischen dank der HAART verschwunden. Die Studie befasst sich mit neuen Anfällen bei HIV-Patienten und analysiert die Anfallshäufigkeit, die Ätiologie und die klinischen Aspekte. Methode: Eine retrospektive Kohortenstudie mit 1800* HIV-Patienten einer Station für Infektionskrankheiten. Die HIV-Patienten mit Anfällen wurden in die Untersuchung aufgenommen und nach Anfallstyp klassifiziert. Diese Patienten erhielten antiepileptische Medikamente und eine antiretrovirale Therapie. Spezielle Therapien kamen bei opportunistischen Infektionen hinzu. Ergebnisse: 90* Patienten mit Krampfanfällen und einer antiepileptischen Therapie wurden in die Studie eingeschlossen. 13,3 % der Patienten erhielten die antiepileptische Therapie vor der HIV- Diagnose, 86,7 % im Anschluss an die HIV-Diagnose. 73,1 % der Patienten, die ein Antiepileptikum nach der HIV-Diagnose erhielten, erlitten neu auftretende Anfälle, die sich als motorische, sensorische oder psychische Störungen manifestierten. Die Häufigkeit der neu aufgetretenen Anfälle in der gesamten HIV-Population lag bei 3,2 %. Der häufigste Grund für die Verordnung von Antiepileptika bei den HIV-Patienten waren psychische Störungen (37,2 %) und der AIDS-Demenz-Komplex (20,5 %). Die häufigsten Gründe für neu aufgetretenen Anfälle waren der AIDS-Demenz-Komplex (35,1 %) und Neurotoxoplasmose (21,1 %). zur Anfallskontrolle wurden Levetiracetam, Phenobarbital, Carbamazepin, Clonazepam und Oxcarbazepin verabreicht. Fazit: Bei der Mehrheit der Patienten mit HIV (s63,2 %) war die Ursache für die neu aufgetretenen Anfälle eine sekundäre cerebrale Infektion. Cerebrale Infektionen und psychische Störungen waren der Hauptgrund für die Verschreibung von Antiepileptika. *Die Daten der deutschen Zusammenfassung folgen den aktuellen Daten der Posterpräsentation. Manuela Katzer Seite 6