Genetische Ursachen. Jugendalter. Was hilft für Diagnostik und Therapie? Einleitung

Transkript

1 II VON DEIMLING, M., I. HELBIG, U. STEPHANI und S. von SPICZAK: Genetische Ursachen von Epilepsien im Kindes- und Jugendalter. Was hilft für Diagnostik und Therapie? pädiat. prax. 82, (2014) Hans Marseille Verlag GmbH München Genetische Ursachen von Epilepsien im Kindesund Jugendalter Was hilft für Diagnostik und Therapie? M. VON DEIMLING, I. HELBIG, U. STEPHANI und S. VON SPICZAK Klinik für Neuropädiatrie des Universitätsklinikums Schleswig Holstein, Campus Kiel, und Norddeutsches Epilepsiezentrum für Kinder- und Jugendliche, Schwentinentai/OT Raisdorf Einleitung Epilepsien gehören zu den häufigsten chronisch-neurologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Betroffen sind etwa 5 von Kindern (Prävalenz etwa 0,5%) (1); pro Jahr erkranken etwa 60 von Kindern (lnzidenz 60/100000) (2). Epilepsien bilden eine heterogene Gruppe sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder mit einem Spektrum von selbstlimitierenden, gut behandelbaren Erkrankungen (etwa 70% aller Patienten) bis hin zu therapieschwierigen Formen (etwa 30% der Patienten). Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) teilt Epilepsien nach ihrer Genese in genetisch bedingte Epilepsien (früher idiopathisch) und Epilepsien mit strukturell-metabolischer Ursache (früher symptomatisch) ein; Epilepsien unbekannter Ursache bilden eine 3. Gruppe (3). InderGruppeder genetisch bedingten Epilepsien ist die Epilepsie das wesentliche Symptom einer genetisch oder vermutlich genetisch bedingten Erkrankung. Die Gruppe der strukturell-meta b o I i s c h e n Epilepsien fasst eine Reihe von Krankheitsbildern mit epileptischen Anfällen als einem Symptom der Erkrankung, verursacht durch zerebrale Läsionen, Fehlbildungen, metabolische Erkrankungen oder genetisch bedingte syndromale Erkrankungen, wie z. B. tuberöse Sklerose, zusammen. Die weitere Einteilung beruht auf charakteristischen elektroklinischen Merkmalen, Anfallsarten, dem Alter bei Beginn der Erkrankung und der Verlaufsform (Abb. 1 ). Unabhängig von der Epilepsieform werden die Anfallsarten unterschieden und benannt. Die Einteilung erfolgt nach Ursprungsort (z. B. frontal oder temporal), klinischer Ausprägung (tonisch, klonisch, myoklonisch u. a.) und Ausbreitungsverhalten von Anfällen (fokal oder generalisiert, sekundär generalisiert). Epilepsie- epileptische Enzephalopathie WEST-Syndrom- DRAVET-Syndrom- GLUT1 Der aktuelle Wissensstand über genetische Ursachen der Epilepsien des Kindesund Jugendalters erscheint zum Teil para- 37

2 dox, da seltene Erkrankungen genetisch oft gut verstanden und aufgeklärt sind, während die Ätiologie häufiger Krankheitsbilder der Wissenschaft noch große Rätsel aufgibt. Neue Erkenntnisse zeigen, dass das lange favorisierte Modell der lonenkanalerkran- kungen nur einen Teil des Spektrums widerspiegelt. Neben Mutationen in ionenkanalkodierenden Genen wurden auch Veränderungen in Genen gefunden, die z. 8. für Proteine der Zell-Zell-Adhäsion oder der Regulation von Genexpression kodieren. Methodische Konzepte umfassen heute epileptische Erkrankungen mit Abb.1 Darstellung der Komponenten einer Epilepsiediagnose. Diese setzt sich zusammen aus der Ursache der Erkrankung, elektroklinischen Merkmalen, Alter bei Erkrankungsbeginn und weiteren charakteristischen Parametern ~ Strukturell ~~. '_m_e_t_ab_o_l_is_c_h, Unbekannt EEG: Grundrhythmus, fokale und generalisierte epilepsietypische Aktivität, Lokalisation, Aktivierung durch Stimulation oder Schlaf Elektroklinische Merkmale: EEG, Anfallsformen Anfälle: Grundrhythmus, fokale und generalisierte epilepsietypische Aktivität, Lokalisation, Aktivierung durch Stimulation oder Schlaf Gegebenenfalls weitere Symptome z. B. WEST Syndrom: Entwicklungsverzögerung LANDAU-KLEFFNER-Syndrom: Aphasie Erkrankungsalter z. B. frühkindliche Absenceepilepsie: <4 Jahre; Absenceepilepsie des Kindesalters: < 10 Jahre; juvenile Absenceepilepsie: >10 Jahre z. B. mesiale Temporallappenepilepsie, laterale Temporallappenepilepsie z. B. DRAVET-Syndrom: Beginn mit fiebergebundenen Anfällen, Hemi-Grand-Mal, myoklonische Anfälle, Entwicklungsstopp, später Bewegungsstörungen 38

3 EOAE: CAE: JAE: JME: EGTCS: Beginn im Beginn im Beginn> 10. Beginn meist Beginn meist Lebensjahr Lebensjahr Lebensjahr > 12. Lebensjahr > 14. Lebensjahr Absencen, Absencen, Absencen, Myoklonische GTCS vor allem generalisierte Pyknolepsie häufig GTCS, Anfälle, GTCS, morgens nach dem spike waves, 3/s spike waves 3/s spike waves generalisierte Aufwachen, zum Teil spike waves, Provokation durch Entwicklungs- Photosensibilität Schlafentzug, generalisierte spike waves Jl II II II II v v v v v verzögerung 10% GLUT1 Risikofaktoren Risikofaktoren Risikofaktoren Risikofaktoren Testung (z. B. 15q13.3), (z. B. 15q 13.3), (z. B. 15q 13.3, (z. B. 15q13.3), gegebenenfalls keine genetische keine genetische EFHC1), keine genetische empfohlen Testung Testung keine genetische Testung Testung 0 > p Q-4 Jahre 5-8 CAE Jahre p 9-12Jahre p 13-16Jahre p > 17 Jahre > Abb.2 Übersicht über die idiopathisch (genetisch) generalisierten Epilepsien. Die Epilepsieformen sind nach dem Alter des typischen Auftretens geordnet, die Größe der Ovale zeigt die relative Häufigkeit der einzelnen Epilepsiesyndrome innerhalb des Spektrums der idiopathisch (genetisch) generalisierten Epilepsien EOAE = frühkindliche Absenceepilepsie CAE = Absenceepilepsie des Kindesalters JAE =juvenile Absenceepilepsie JME =juvenile myoklonische Epilepsie EGTCS = Epilepsie mit generalisiert tonischklonischen Anfällen GTCS =generalisiert tonisch-klonischer Anfall monogener Vererbung, bei denen genetische Veränderungen ursächlich für die - meist seltenen und häufiger schwer verlaufenden- Epilepsien sind (4) und Krankheitsgruppen mit oligo- oder polygenetischer Vererbung, bei denen Copy-Num- ber-variationen (CNV) oder Single-Nudeotide-Polymorphismen (SNP) als Risikofaktoren gefunden werden (5). Eine komplexe, polygenetische Vererbung findet sich wahrscheinlich bei häufigen Epilepsieformen. 39

4 Idiopathisch (genetisch) generalisierte Epilepsien Idiopathisch generalisierte Epilepsien (I GE, nach neuer Klassifikation genetisch generalisierte Epilepsien, GGE) (3) stellen eine Gruppe von altersabhängig auftretenden, meist gut therapierbaren Epilepsien dar, welche für 30% aller Epilepsien verantwortlich sind. Die Prä v a I e n z in der Gesamtbevölkerung beträgt etwa 0,3% (Abb. 2). Abb. 3 Übersicht über die phänotypische Heterogenität genetischer Veränderungen des für den zerebralen Glukosetransporter GLUT1 kodierenden Gens SLC2A 1. Dabei reicht das Spektrum von dem bekannten, schweren Krankheitsbild der GLUT1-Defizienz über Formen von idiopathisch generalisierten Epilepsien, Epilepsien mit Bewegungsstörungen hin zu Erkrankungen mit Bewegungsstörungen wie Dystonien und Dyskinesien als wesentlichem klinischem Merkmal G GLUT1- Defizienzsyndrom (Mutationen in 100%) EOAE (Mutationen in -10%) S1 Bewegungsstörung Epilepsie PED+ Hämolyse (Krankheitsbild sehr selten) MAE (Mutationen in -5%) Paroxysmale bewegungsinduzierte Dyskinesien ( = PED, selten) IGE +Bewegungsstörung (Mutationen selten) Sonstige IGE (Mutationen selten) 40

5 ---~-~~-~ ~ Monogen vererbte Formen sind innerhalb der Gruppe der IGE selten; genetische Veränderungen in verschiedenen Genen, wie z. 8. GAB RA 1, kodierend für die GABA-Rezeptor-Untereinheit a 1, konnten nur in einzelnen Familien identifiziert werden (6, 7). Eine Ausnahme bildet das für den Glukosetransporter der Blut-Hirn-Schranke (GLUT1) kodierende Gen SLC2A1. Bekannt und mit Veränderungen im SLC2A 1-Gen assoziiert war bisher vor allem das Krankheitsbild des deutlich schwerer verlaufenden GLUT1-Defizienz-Syndroms mit Epilepsie, schwerer Retardierung, erworbener Mikrozephalie und schweren Bewegungsstörungen (8). Bei Patienten mit frühkindlicher Absenceepilepsie (early-onset absence epilepsy, EOAE) werden in etwa 10% Mutationen und Deletionen im SLC2A1- Gen gefunden (9, 10). Auch bei bis zu 5% der Patienten mit myoklonisch-astatischer Epilepsie (MAE) können Mutationen im SLC2A 1-Gen identifiziert werden (11 ). Auch für andere, meist familiäre IGE-Formen sind Veränderungen im SLC2A 1-Gen beschrieben, allerdings finden diese sich wiederum nur bei wenigen Patienten und Familien (Abb. 3) (12). Besonders für therapieschwierige Verläufe ist die k e t o g e n e Diät eine spezifische Therapiemöglichkeit sodass eine genetische Testung bei diesen Patienten sinnvoll erscheint (13). Hinweisende Kriterien sind eine (therapieschwierige) frühkindliche Absenceepilepsie, eine autosomal-dominant vererbte I GE, die Kombination mit einer Bewegungsstörung (eventuell wird diese als Therapienebenwirkung missinterpretiert I), eine Zunahme der Anfälle nach Fasten und bei Nüchternheit sowie eine erniedrigte oder niedrig normale Blut-Liquor-Glukose-Ratio (normal >0,6, Lumbalpunktion nüchtern und Blutzuckerbestimmung vor der Lumbalpunktion). ln den vergangenen Jahren konnten Mikrodeletionen, also der Verlust von einigen hundert bis tausend Basen paaren, als prädisponierende Faktoren für IGE identifiziert werden. Besonders Mikrodeletionen der chromosomalen Region 15q13.3, die auch mit anderen neuropsychiatrischen Krankheitsbildern assoziiert sind, gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko für IGE einher (Odds-Ratio >50) (14, 15). Bei 1-2% der Patienten mit idiopathisch generalisierten Epilepsien finden sich diese Mikrodeletionen und sind damit der häufigste und stärkste bisher bekannte Risikofaktor. Als möglicher Pathomechanismus wird eine durch die Mikrodeletion hervorgerufene Haploinsuffizienz diskutiert ( 16). Weitere, allerdings schwächere genetische Risikofaktoren für IGE sind Deletionen der chromosomalen Abschnitte 15q 11.2 und 16p13.11 (17). Da es sich bei diesen Veränderungen um Risikofaktoren, nicht aber um kausale Veränderungen handelt, ist eine genetische Testung nicht sinnvoll, da keine klaren Risikoabschätzungen gegeben werden können (13). Fokale Epilepsien Für 2 seltene, autosomal-dominant vererbte und familiär auftretende Formen fokaler Epilepsien sind verantwortliche genetische Veränderungen bereits einige Jahre bekannt, während genetische Ursachen häufiger Epilepsiesyndrome erst kürzlich weiter aufgeklärt werden konnten. Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie mit hypermotorischen Anfällen Diese vor allem im Schlaf auftretenden Epilepsien, sind genetisch bedingt; in betroffenen Familien findet sich eine Penetranz des Krankheitsbildes in 75% der mutations-tragenden Familienmitglieder (18). Mutationen in verschiedenen Genen aus der Familie der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (nachr) konnten als ursächlich für diese Epilepsieform identifiziert werden (19). Genetische Untersuchungen auf Veränderungen der Gene werden seitens der Internationalen Liga für Epilepsie für betroffene Familien befürwortet, da nach einem positiven Testergebnis weitere belastende und kostenintensive Untersuchungen vermieden werden können und eine genetische Beratung der Familien ermöglicht wird (13). 41

6 G St I Beweg störu Autosomal-dominante laterale Temporallappenepilepsien (ADLTLE) Sie imponieren durch eine auditarische Aura. Mutationen im LGI1-Gen konnten als Auslöser bestimmt werden (20). Ein Mutationsscreening ist seitens der Internationalen Liga für Epilepsie nicht empfohlen (13), da bei meist gutartigem Verlauf der Epilepsie bei auffälligem Testergebnis keine therapeutischen Konsequenzen folgen. Im Kontext einer genetischen Beratung sowie zur Vermeidung weiterer diagnostischer Maßnahmen kann die Untersuchung jedoch sinnvoll sein. Idiopathisch fokale Epilepsien der Kindheit (I FE) Der altersabhängige Krankheitsbeginn und eine große klinische Bandbreite sind nur 2 Charakteristika, die bezeichnend für die Gruppe der idiopathisch fokalen Epilepsien (IFE) sind, zu denen u. a. die benigne Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes (RoLANDo-Epilepsie, BECTS), die atypische benigne Partialepilepsie (Pseudo-LENNox Syndrom, ABPE), das LANDAU-KLEFFNER Syndrom und der elektrische Status im Schlaf (Continuous Spikes-and-Waves during Sleep, CSWS) zählen. Diese Epilepsien können damit als Kontinuum von häufigen Formen mit leichterem Verlauf zu I FE Entitäten, die mit schweren klinischen Manifestationen einhergehen, betrachtet werden. Gemeinsames Merkmal ist das typische EEG-Muster der gut strukturierten, fokalen, meist zentrotemporalen Spikes oder Sharp-Siow-Waves mit Aktivierung im Schlaf (CTS, sog. RoLANoo-Fokus). Bisherige Untersuchungen konnten genetische Veränderungen nur bei wenigen Patienten und für einzelne Familien identifizieren (21-24). Nach ersten Berichten über Veränderungen bei Patienten mit CTS (25, 26) und CSWS (27) konnten kürzlich 3 Forschungsgruppen gleichzeitig Mutationen und Deletionen des Gens GRIN2A, kodierend für die a2-untereinheit des ionotropen N-Methyi-D-Aspartat(N M DA)-Giutamatrezeptors als ursächliche Veränderung bei 5-20% aller Patienten mit IFE identifizieren (28-30). Mutationen treten I häufiger bei den schweren Phänotypen! des Spektrums auf (Mutationen bzw. Deie-I tionen bei etwa 5% aller Patienten mitl BECTS, etwa 20% bei CSWS). Verände-l rungen des Gens GRIN2A sind damit diel häufigste bisher bekannte Ursache häufh gerepilepsieformen des Kindesalters. Die! klinische Bedeutung bleibt zunächst un-i klar; Empfehlungen zur genetischen Tes-1 tung von Patienten oder zu therapeuti-l sehen lmplikationen können aktuell noch! nicht gegeben werden. Epileptische Enzephalopathien I Epileptische Enzephalopathien umfassen! ein breites Spektrum schwerwiegende1 Krankheitsbilder, deren Ursachen noch! weitgehend unbekannt sind. Zu einem! Teil lassen sich epileptische Enzephalo-j pathien klar definierten Syndromen, wiej dem DRAVET-Syndrom, zuordnen, derenl genetische Ursachen bekannt sind. Dane-I bengibt es eine heterogene Gruppe nich1 klassifizierter Epilepsien, deren Patho~ genese weitgehend unbekannt ist. Neuel Techniken, wie die exom- oder genom~ weite Sequenzierung mittels Next Gene-l ration Sequencing, lassen zukünftig auch! für diese Gruppe neue Erkenntnisse er-f hoffen (31).! j: Im Folgenden gehen wir auf einige aus-l gewählte Formen epileptischer Enzepha-! lopathien, nach dem jeweiligen durch-! schnittliehen Erkrankungsalter gelistet,i ein. Für eine ausführliche Übersicht ver-! weisen wir beispielhaft auf eine Arbei~ von VON SPICZAK et al. (4). ÜHTAHARA Syndrom Das ÜHTAHARA-Syndrom ist eine seltenej Epilepsieform, die bereits im Neugeboi renenalter beginnt und mit»suppression~ burst«-mustern im EEG und einer schiech-. ten Prognose einhergeht. Eine Transformation in ein WEST-Syndrom mit anschlie-, ßendem Übergang zum LENNoX-GASTAUT~ Syndrom ist bei Betroffenen beobachtet; worden (32). Die Ätiologie präsentiert sich vielfältig, da Mutationen in verschiedenen ' I 1 42

7 Genen (u. a. STXBP1, ARX und KCN02) sowie zahlreiche andere Ursachen, wie z. B. zerebrale Fehlbildungen, beschrieben worden sind (33-35). Genetische Veränderungen des X-chromosomal lokalisierten ARX-Gens führen zu einem Krankheitsspektrum, das von Formen syndromaler und nicht syndromaler mentaler Retardierung über Krankheitsbilder mit Fehlbildungen des Hirns und des Genitales bis hin zu Lissenzephalie und Erkrankungsformen mit isolierter Epilepsie (early infantile epileptic encephalopathy, EIEE1, OMIM #308350) reicht (34, 36). Genetische Untersuchungen sind bei Patienten mit diesen Krankheitsbildern sinnvoll. Veränderungen im STXBP1-Gen präsentieren sich klinisch sehr heterogen. Sowohl bei Patienten mit OHTAHARA- als auch bei Patienten mit WEST-Syndrom oder nicht syndromaler frühkindlicher epileptischer Enzephalopathie (EIEE4, OMIM #612164) sind Mutationen beschrieben (33, 37, 38). Veränderungen von STXBP1 als genetische Ursache eines LENNOX-GASTAUT-Syndroms sind unwahrscheinlich (38). Des Weiteren sind Mutationen im KCN02- Gen, das einen spannungsabhängigen Kaliumkanal kodiert, bei Patienten mit ÜHTA HARA-Syndrom identifiziert worden (EIEE7, OMIM #613720). Das Gen war zuvor bereits im Zusammenhang mit benignen familiären Epilepsien des Neugeborenenalters gut untersucht (39, 40). Charakteristisch für Patienten mit Veränderungen des KCN02-Gens ist der Beginn der Epilepsie in den ersten Lebenstagen, das Vorherrschen tonischer Anfälle, ein relativ gutes Ansprechen der Therapie bei allerdings bleibender schwerer Retardierung und charakteristische, aber nur intermittierend nachweisbare Hyperintensitäten der Basalganglien und des Thalamus in der MRT (35, 41). Die Internationale Liga gegen Epilepsie erachtet die Untersuchung der Gene ARXund STXBP1 als diagnostisch sehr hilfreich. Ein positives Testergebnis im adäquaten klinischen Zusammenhang erspart den Patienten weitere diagnostische Eingriffe, wirkt somit kostenreduzierend und ist für eine humangenetische Beratung sehr hilfreich (13). Gleiches gilt aus unserer Sicht bei klinischem Verdacht für genetische Untersuchungen des KCNQ2- Gens, das in der Publikation der Internationalen Liga gegen Epilepsie noch nicht bewertet wurde. WEST-Syndrom BuTz-NiCK-SALAAM-Anfälle, das EEG-Muster der Hypsarrhythmie und eine meist mit Beginn der Epilepsie einsetzende mentale Retardierung sind kennzeichnend für das WEsT-Syndrom, das zu den häufig schwer verlaufenden Epilepsien des frühen Kindesalters mit Beginn im Lebensmonat gehört. Neben genetischen Ursachen kommen auch zerebrale Fehlbildungen, prä- und perinatale Hirnschädigungen, metabolische oder syndromale Erkrankungen, wie z. B. die tuberöse Sklerose, als zugrunde liegende Ursache infrage. Besonders schwere Verläufe sind mit genetischen Veränderungen des X-chromosomal lokalisierten CDKL5-Gens assoziiert (EIEE2, OMIM #300672) (42). Die in der Mehrzahl weiblichen Patienten zeigen häufig einen frühen Beginn der Epilepsie, teilweise mit generalisiert tonisch-klonischen oder fokalen Anfällen zu Beginn und erst später Übergang in ein WEST Syndrom (43, 44). Die Epilepsie ist häufig sehr therapieschwierig mit hoher Anfallsfrequenz und schwerer globaler Entwicklungsverzögerung sowie muskulärer Hypotonie. Teilweise sind Stereotypien der Hände im Sinne des dem REn-Syndrom ähnlichen Krankheitsbildes zu beobachten (45). FEHR et al. (46) beschreiben zusätzlich milde dysmorphe Stigmata. 0RAVET-Syndrom Das DRAVET-Syndrom (früher: schwere myoklonische Epilepsie des Kleinkindalters, SMEI; EIEE6, OMIM ) manifes- 43

8 Gen tragen (49). Mutationen in anderen Genen sind deutlich seltener und für die klinische Diagnostik weitgehend irrelevant. BERKOVIC et al. (50) konnten zeigen, dass sog.»lmpfenzephalopathien«häufig klinisch und genetisch dem DRAvET-Syndrom entsprechen. Die Impfung ist damit Trigger der ersten Anfälle (eventuell als Fieberkrampf), aber nicht Auslöser der Epilepsie (51, 52). Bei klinischem Verdacht ist eine frühzeitige genetische Untersuchung des SCN1A-Gens dringend empfohlen. Aus einem positiven Testergebnis können Therapiestrategien abgeleitet werden und Fehlbehandlung und Aggravation des Krankheitsbildes durch Natriumkanalblocker vermieden werden. Mit Stiripentol (Diacomit) steht ein speziell zugelassenes Medikament zur Behandlung des DRAVET Syndroms zur Verfügung. Bei dem DRAvEr-Syndrom ähnlichen Krankheitsbildern wurden bei Mädchen Veränderungen des X-chromosmal vererbten Gens PCDH19 gefunden (53, 54). Ursächlich sind Mutationen in diesem Gen auch für Epilepsien mit mentaler Retardierung ausschließlich bei Frauen (epilepsy and mental retardation limited to females, EFMR) (55) sowie fokale Epilepsien bei Mädchen (56). LENNOX-GASTAUT-Syndrom Das LENNOX-GASTAUT-Syndrom ist eine der klassischen epileptischen Enzephalopathien und gekennzeichnet durch tonische Anfälle, atypische Absencen und Umdämmerungsstaten. Patienten mit LENNOX GASTAUT-Syndrom weisen unterschiedliche Grade einer geistigen Behinderung auf, die epileptischen Anfälle sind in der Regel therapierefraktär. Häufig entwickelt es sich nach einem WEST-Syndrom, die Ätiologie kann dabei ähnlich vielfältig sein. Das isolierte, nicht symptomatische LENNOX-GASTAur-Syndrom ist selten. Genetische Faktoren oder Gene, die spezifisch an der Genese beteiligt sein könnten und nicht mit anderen epileptischen En- zephalopathien überlappen, sind bisher nicht bekannt. Fazit für die Praxis o Die Identifikation genetischer Ursachen von Epilepsien in der klinischen Diagnostik kann vor weiteren, unnötigen und häufig belastenden diagnostischen Maßnahmen schützen, eine genetische Beratung ermöglichen, zur Therapieoptimierung dienen und eine gewisse prognostische Einordnung erlauben. o Wichtig ist, dass für die meisten Gene sowohl Mutationen als auch Deletionen beschrieben sind, sodass nach beidem gezielt gesucht werden sollte. o Bei komplexen Krankheitsbildern mit zusätzlichen Fehlbildungen, Entwicklungsproblemen und/oder dysmorphen Stigmata sollte die Diagnostik um eine Chromosomenanalyse und eine Array-CGH zum Ausschluss chromosomaler Veränderungen ergänzt werden. o Eine auch für die klinische Praxis interessante Entwicklung ist die Anwendung von Gen-Panels, bei denen mithilfe neuer Sequenzierungstechnologien (Next Generation Sequencing) zahlreiche Gene gleichzeitig untersucht werden können. Vor allem für die Gruppe der epileptischen Enzephalopathien mit zahlreichen genetischen Ursachen und großer phänotypischer Heterogenität sowie klinischen Überlappungen zwischen den einzelnen Krankheitsformen sind diese eine effektive und kostengünstige Alternative zu sequenziellen Untersuchungen mehrerer einzelner Gene (57) (Abb. 4). o Eine Übersicht zu Indikationen genetischer Diagnostik bei Epilepsien geben WEBER und LERCHE (58). o Auch Patienten, für die eine genetische Testung nicht infrage kommt, sollten einer genetischen Beratung zugeführt werden, da Untersuchungen zeigen konnten, dass das Risiko einer Vererbung der Epilepsie an die Nachkommen deutlich zu hoch ein- 46

9 geschätzt wird. Etwa ein Drittel aller betroffenen Paare ändert vor diesem Hintergrund ihre Familienplanung (59). Daher sollen Patienten oder Patienteneitern spätestens bei bestehendem Kinderwunsch über das Wiederholungsrisiko aufklärend beraten werden und Klarheit über das tatsächliche Risiko erhalten (Tab. 1). Zusammenfassung Epilepsien gehören zu den häufigsten chronisch-neurologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Neben Formen, die gut behandelbar sind (etwa 70%), gibt es schwer verlaufende, zum Teil therapieresistente Formen (etwa 30%). Im Hinblick auf genetische Ursachen von Epilepsien erscheint der Wissensstand paradox, da seltene Erkrankungen besser verstanden sind als häufige Formen. Während der Fokus der Forscher zunächst auf Veränderungen in Ionenkanalgenen lag, hat man sich aufgrund neuer Erkenntnisse von diesem Konzept gelöst. Besonders die Methodik der Hochdurchsatzsequenzierung lässt in der Zukunft auf neue Ergebnisse hoffen. Genetische Ursachen ausgewählter Krankheitsbilder werden erläutert und verfügbare genetische Untersuchungen im Hinblick auf diagnostische Bedeutung und therapeutische Optionen bewertet. VON DEIMLING, M., I. HELBIG, U. STEPHANI and S. von SPICZAK: Genetic causes of epilepsies in childhood and adolescence. What's useful for diagnosis and therapy? Summary: Epilepsies are among the most common disorders effecting children throughout infancy, childhood and adolescence. Severe forms that might be therapy-resistant account for approximately 30% whereas common forms (70%) usually go along with several treatment options. The research success regarding genetic causes of rare, devastating forms is in cantrast to little knowledge on the genetic basis of frequent disorders. The formerly well-established concept of channelopathies has been questioned by recent findings. Especially high-throughput sequencing will allow!arge scale studies and provide promising findings. We discuss genetic findings in different forms of childhood epilepsies and provide an evaluation of available genetic tests with regard to diagnostic use and therapeutic options. K e y wo r d s: Epilepsy- epileptic encephalopathy- WESTsyndrome- DRAVET syndrome GLUT1 Literatur 1. Waaler PE, et al. Prevalence, classification, and severity of epilepsy in children in western Norway. Epilepsia 2000; 41: Freitag CM, et al. lncidence of epilepsies and epileptic syndromes in children and adolescents: a population-based prospective study in Germany. Epilepsia 2001;42: Berg AT, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, Epilepsia 2010; 51: von Spiczak S, et al. Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien. Z Epileptol 2011; 24: Jähn J, Helbig I. Structural genomic variants in pediatric seizure disorders. J Pediatr Epilepsy 2012; 1: Cossette P, et al. Mutation of GAB RA 1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet 2002; 31: Maljevic S, et al. A mutation in the GABA(A) receptor alpha(1)-subunit is associated with absence epilepsy. Ann Neurol2006; 59: De Vivo DC, et al. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Eng! J Med 1991; 325: Arsov T, et al. Early onset absence epilepsy: 1 in 10 cases is caused by GLUT1 deficiency. Epilepsia 2012; 53: e Muhle H, et al. The role of SLC2A 1 in early onset and childhood absence epilepsies. Epilepsy Res 2013; 105: r 1 47

10 11. Mullen SA, et al. Glucosetransporter 1 deficiency as a treatable cause of myoclonic astatic epilepsy. Arch Neuro12011; 68: Mullen SA, et al. Absence epilepsies with widely variable onset are a key feature of familial GLUT1 deficiency. Neurology 2010; 75: Ottman R, et al. Genetic testing in the epilepsiesreport of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia 2010;51: Dibbens LM, et al. Familial and sporadic 15q 13.3 microdeletions in idiopathic generalized epilepsy: precedent for disorders with complex inheritance. Hum Mol Genet 2009; 18: Helbig I, et al. 15q13.3 microdeletions increase risk of idiopathic generalized epilepsy. Nat Genet 2009; 41: Baulac S, Baulac M. Advances on the genetics of mendelian idiopathic epilepsies. Neural Clin 2009; 27: de Kovel CG, et al. Recurrent microdeletions at 15q11.2 and 16p13.11 predispose to idiopathic generalized epilepsies. Brain 2009; 133: Scheffer IE, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A distinctive clinical disorder. Brain 1995; 118: Steinlein OK, et al. Amissensemutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 1995; 11: Kalachikov S, et al. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features. Nat Genet 2002; 30: Neubauer BA, et al. Centrotemporal spikes in families with rolandic epilepsy: linkage to chromosome 15q14. Neurology 1998; 51: Neubauer BA, et al. KCN02 and KCN03 mutations contribute to different idiopathic epilepsy syndromes. Neurology 2008; 71: Roll P, et al. SRPX2 mutations in disorders of lan- guage cortex and cognition. Hum Mol Genet 2006; 15: Strug LJ, et al. Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Camplex 4 (ELP4). Eur J Hum Genet 2009; 17: Endeie S, et al. Mutations in GRIN2A and GRIN2B encoding regulatory subunits of NMDA receptors cause variable neurodevelopmental phenotypes. Nat Genet 2010; 42: Reutlinger C, et al. Deletions in 16p13 including GRIN2A in patients with intellectual disability, various dysmorphic features, and seizure disorders of the rolandic region. Epilepsia 2010; 51: Lesca G, et al. Epileptic encephalopathies of the Landau-Kieffner and continuous spike and waves du- ring slow-wave sleep types: Genomic dissection makes the link with autism. Epilepsia 2012; 53: Carvill GL, et al. GRIN2A mutations cause epilepsyaphasia spectrum disorders. Nat Genet 2013; 45: Lemke JR, et al. Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet 2013;45: Lesca G, et al. GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet 2013; 5: Carvill GL, et al. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet 2013; 45: Ohtahara S, Yamatogi Y. Epileptic encephalopathies in early infancy with suppression-burst. J Clin Neurophysiol 2003; 20: Saitsu H, et al. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet 2008; 40: Shoubridge C. Fullston T, Gecz J. ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology. Hum Mutat 2010; 31: Weckhuysen S, et al. KCN02 encephalopathy: ernerging phenotype of a neonatal epileptic encephalopathy. Ann Neuro12012; 71: Kato M, et al. A Ionger polyalanine expansion mutation in the ARX gene causes early infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst pattern (Ohtahara syndrome). Am J Hum Genet 2007; 81: Milh M, et al. Epileptic and nonepileptic features in patients with early onset epileptic encephalopathy and STXBP1 mutations. Epilepsia 2011; 52: Weckhuysen S, et al. Reduction of seizure frequency after epilepsy surgery in a patient with STXBP1 encephalopathy and clinical description of six novel mutation carriers. Epilepsia 2013; 54: e Biervert C, et al. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998; 279: Singh NA, et al. A novel potassium channel gene, KCN02, is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 1998; 1: Kato M, et al. Clinical spectrum of early onset epileptic encephalopathies caused by KCN02 mutation. Epilepsia 2013; 54: Kaischeuer VM, et al. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2003;72: Jähn J, et al. CDKL5 mutations as a cause of severe epilepsy in infancy: clinical and electroencephalographic Iang-term course in 4 patients. J Child Neural 2013;28:

11 44. Klein KM, et al. A distinctive seizure type in patients with CDKL5 mutations: Hypermotor-tonic-spasms sequence. Neurology 2011; 76: Evans JC, et al. Early onset seizures and Rett-like features associated with mutations in CDKL5. Eur J Hum Genet2005; 13: Fehr S, et al. The CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy. Eur J Hum Genet 2013; 21: Dravet C, et al. Severe myoclonic epilepsy in infancy: Dravet syndrome. Adv Neurol2005; 95: Jansen FE, et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrome): recognition and diagnosis in adults. Neurology 2006; 67: Claes L, et al. Oe novo mutations in the sodiumchannel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001; 68: Berkovic SF, et al. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neuro! 2006; 5: Tro-Baumann B, et al. A retrospective study of the relation between vaccination and occurrence of seizures in Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52: von Spiczak S, et al. A retrospective populationbased study on seizures related to childhood Vaccination. Epilepsia 2011; 52: Depienne C, et al. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females. PLoS Genet 2009; 5: e Dibbens LM, et al. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nat Genet 2008; 40: Scheffer IE, et al. Epilepsy and mental retardation limited to females: an under-recognized disorder. Brain 2008;131: Marini C, et al. Protocadherin 19 mutations in girls with infantile-onset epilepsy. Neurology 2010; 75: Lemke JR, et al. Targeted next generation sequencing as a diagnostic tool in epileptic disorders. Epilepsia 2012;53: Weber Y, Lerche H. Indikationen zur genetischen Diagnostik bei Epilepsie. Z Epileptol2011; 24: Helbig KL, et al. Genetic risk perception and reproductive decision making among people with epilepsy. Epilepsia 2010; 51: Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. lncidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: Epilepsia 1993; 34: Vestergaard M, et al. The long-term risk of epilepsy after febrile seizures in susceptible subgroups. Am J Epidemiol2007; 165: Winawer MR, Shinnar S. Genetic epidemiology of epilepsy or what do we teil families? Epilepsia 2005; 46: Interessen k o n f I i k t: Herr Prof. STEPHANI erklärt, dass zur Firma UCB ( Vimpat, Lacosamid) eine Verbindung in Form von Finanzierung eines Registers und zur Firma Desitin (Antiepileptika) in Form von Fortbildungsseminaren besteht. Er ist Mitglied im Advisory Board von ViroPharma (Buccolam). Die weiteren Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden. Dr. SARAH VON SPICZAK Norddeutsches Epilepsiezentrum für Kinder und Jugendliche Henry-Dunant-Straße Schwentinentai/OT Raisdorf s.spiczak@drk-sutz.de Frage - Antwort Urheber-Nutzungsrechte von Schaubildern aus einem Buch Frage Bei einer Ernährungsberatung (Veranstaltung gegen Entgelt) werden Schaubilder aus einem Buch verwendet; einzelne Seiten wurden eingescannt und auf einer Leinwand abgebildet. Der Name des Verfassers und der Titel des Buches sind angeführt, Z. 8.:»Aus: A. WOHLGESCHMACK, Gesunde Ernährung«. Die Teilnehmer erhalten dies nicht ausgehändigt. 49

12 Im Impressum des Buches steht:»alle Rechte vorbehalten. Nachdruck, auch auszugsweise, sowie Verbreitung durch Film, Funk und Fernsehen, durch fotomechanische Wiedergabe, Tonträger und Datenverarbeitungssysteme jeglicher Art nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlages.«Muss der Verlag vor Verwendung der Schaubilder gefragt werden? Antwort Das Buch»Gesunde Ernährung«von WoHL GESCHMACK genießt urheberrechtliehen Schutz, da es sich um ein wissenschaftliches Werk hinreichender geistiger Schöpfungshöhe handelt; dies gilt gleichermaßen für die enthaltenen Schaubilder, somit sind auch diese nicht gemeinfrei. Urheberrechte entstehen mit Schaffung des Werks, und zwar unabhängig davon, ob ein entsprechender Vermerk( - Copyright) angebracht ist. Es handelt sich um einen lpso-iure-rechtserwerb (Vonselbsterwerb); zur Entstehung des Rechts muss kein weiterer rechtssetzender Akt hinzutreten, etwa eine behördliche Registrierung. Der Copyright-Vermerk hat grundsätzlich nur deklaratorische (rechtslagendarstellende, rechtsbeschreibende) Natur und wirkt selbst nicht konstitutiv (rechtsbegründend). Ebenso nur deklaratorisch war der Vermerk auf den ehemaligen DM Banknoten: >>Wer Banknoten nachmacht oder verfälscht(... ), wird mit(... ) bestraft.<< Inwieweit die Urheber-Nutzungsrechte an dem Buch und den Schaubildern vom Verfasser auf den Verlag zur weiteren Verwertung übertragen wurden, kann bei diesem erfragt werden. Es kann auch vorkommen, dass die Wahrung der Urheber-Nutzungsrechte durch eine Verwertungsgesellschaft vorgenommen wird; dies sind Einrichtungen in den einzelnen Ländern, die für eine Vielzahl von Urhebern tätig sind, gegenüber einer Vielzahl von Verwertern im Namen der Urheber auftreten und die Werknutzungen abrechnen; hinsichtlich der wirtschaftlichen Betätigung sind die Verwertungsgesellschaften mit den privatärztlichen Abrechnungsgesellschaften vergleichbar. 50 Die Nutzung der Schaubilder geht über den genehmigungsfreien Privatgebrauch hinaus. Ein solcher läge beispielsweise vor, wenn ein Leser eine Seite ablichtet, um auf dieser handschriftliche Anmerkungen anzubringen oder zu Studienzwecken einzelne Stellen farbig hervorhebt. Des Weiteren können die Projektionen nicht mehr als genehmigungsfreie Kurzzitate eingestuft werden, dies wären beispielsweise einzelne Sätze aus dem Text eines Werks. Es müssen somit die Urheber-Nutzungsrechte vom Vortragenden bzw. vom Veranstalter als Rechtsträger der Veranstaltungen vor Gebrauch der Schaubilder im Rahmen der Ernährungsberatung eingeholt werden. Die in der Frage dargestellte Nutzung ohne vorhergehende Einholung der Rechte könnte strafbar sein (Frage des Einzelfalls unter Berücksichtigung aller Umstände). Darüber hinaus kann der Rechteinhaber (Urheber oder Verlag) ein Nutzungsentgelt als Entschädigung fordern und Unterlassung verlangen. Diese Ansprüche sind gerichtlich durchsetzbar. Erfahrungsgemäß sind Verlage dann bereit, Nutzungsrechte ohne Berechnung zur Verfügung zu stellen, wenn sich der Umfang der genutzten Stellen in Grenzen hält, die Quelle in einer vereinbarten, kurzen Form benannt wird und sich der Verlag hiervon eine absatzfördernde Wirkung verspricht. Hier ist die Rechtslage für Deutschland dargestellt; hinsichtlich Österreich und der Schweiz bestehen kleinere Abweichungen, von deren Darstellung abgesehen wird. Auch für diese Länder bleibt das Ergebnis gleich: Vor Nutzung der Schaubilder sind die entsprechenden Urheber-Nutzungsrechte einzuholen, aus Gründen der Beweissicherung tunliehst in schriftlicher Form. Ass. iur. RALF-WERNER FRANZ Luisenstraße München office@r-w-franz.de pädiat. prax. 82, (2014)