Semiologie epileptischer Anfälle

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1 Semiologie epileptischer Anfälle - vom Neugeborenen bis zum Säugling Gabriele Wohlrab Neurophysiologie / Epileptologie Universitäts-Kinderspital Zürich CH Semiologie epileptischer Anfälle - Hinweis auf Ätiologie? - Differentialdiagnose!

2 Reliable clinical recognition of neonatal seizures has proven to be a nearly unsolvable task even for trained personnel. Neonatale Anfälle Inzidenz* 3:1000 (Termingeborene) klinische / elektroklinische / elektrographische Anfälle Elektroklinische Anfälle klinische Anfallssymptome plus EEG-Anfallsmuster Symptome eindeutig zuzuordnen *Osmond E et al.,acta Paediatr 2014 TG, Alter 3 Tage

3 Anfallssemiologie / -klassifikation motorische Phänomene autonome Zeichen - Automatismen Neugeborene* subtil ( subtle seizures ) klonisch myoklonisch tonisch Spasmen Mischbilder - Sequenzen Säuglinge klonisch myoklonisch tonisch Spasmen fokal, sekundär generalisiert hypomotorisch / hypermotorisch *neue Anfallsklassifikation wird erarbeitet Schwerpunkt klinische Phänomenologie Ätiologien akute symptomatische neonatale Anfälle HIE 53.9% Intracranielle Blutung 9% Stroke 7.2% Corticale Malformationen 3.2% Metabolische Erkrankungen 2.3% Idiopathisch 1.8% Epilepsiesyndrome - 0.5% Hypoglycämie - 1.8% Intoxikation 0.5% HIE + Blutung 1.4% HIE + Stroke 0.5% Stroke + Blutung 0.5% TG, N = 315 Glass H, Clin Perinatology 2014; Loman A et al., Eur Pediatr Neurol 2014

4 Ätiologien Epilepsien mit neonatalem Beginn Genetik Glass H, Clin Perinatology 2014; Loman AMW et al., Eur Pediatr Neurol 2014 Anfallssemiologie neonatal subtile Anfälle ( subtle seizures ) paroxysmale Änderungen im Verhaltensmuster nicht tonisch, klonisch, myoklonisch motorische Automatismen komplexe Bewegungsstereotypien orale Automatismen Augenbewegungen (Starren, Bulbusdeviation, Nystagmus) autonome Phänomene Apnoen (Dauer Sek., selten isoliert, meist assoziiert mit Augen- und/oder Mundbewegungen oder anderen Anfallssymptomen!)

5 Anfallssemiologie neonatal subtile Anfälle ( subtle seizures ) - Ätiologien Akut symptomatisch HIE akute Infektionen metabolisch Neonatale Epilepsien corticale Malformationen intrauterine Infektionen genetisch - syndromal metabolische Erkrankungen. Anfallssemiologie neonatal klonische Anfälle rhythmische Muskelkontraktionen Wechsel in Frequenz und Intensität möglich unifokal, halbseitig, Jackson march sehr selten

6 Anfallssemiologie neonatal klonische Anfälle häufig keine Bewusstseinseinschränkung multifokal (alternierend, wandernd, synchron, asynchron) selten einem corticalen Muster folgend Anfallssemiologie neonatal klonische Anfälle - Ätiologien Akut symptomatisch* Infarkt / Blutung HIE T2 cor Corticale Malformationen DWI ax *Low E et al., PLOS ONE 2014 DWI ax

7 Anfallssemiologie neonatal Kloni DD Marcus Gunn Phänomen kongenitale oculofaziale Synkinesien kongenitale Ptose aberrante Verbindungen motorische Äste Trigeminus (V3) und Oculomotorius (III) Ko-Kontraktionen M. levator palpebrae und M. pterygoideus lateralis Anfallssemiologie Säuglinge klonische Anfälle - Ätiologien Akut symptomatisch Infarkt / Blutung HIE Corticale Malformationen T2 cor

8 Anfallssemiologie neonatal myoklonische Anfälle kurze (< 100 ms) unwillkürliche Muskelkontraktionen irregulär - fehlende Rhythmik fokal, multifokal, generalisiert isoliert, repetitiv Anfallssemiologie neonatal myoklonische Anfälle - Ätiologien Akut symptomatisch plus reduzierte Bewusstseinslage Frühe myoklonische Enzephalopathien (EME) Metabolische Enzephalopathien Nonketotische Hyperglyginämie Propionazidämie Molybdän Cofaktor-Mangel B6-abhängige Epilepsie Zellweger Syndrom Menkes Syndrom *Low E et al., PLOS ONE 2014

9 Anfallssemiologie neonatal myoklonische Anfälle - Ätiologien Akut symptomatisch plus reduzierte Bewusstseinslage Metabolische Enzephalopathien Nonketotische Hyperglyginämie Propionazidämie Molybdän Cofaktor-Mangel B6-abhängige Epilepsie Zellweger Syndrom Menkes Syndrom Epilepsiesyndrome EME (early myoclonic encephalopathy) erratische Myoklonien Beginn meist 1. Lebenswoche Verlauf: fokale Anfälle, exzessive Myoklonien, infantile Spasmen Verlauf: Microcephalie (Hirnatrophie), schwere Entwicklungsstörungen Ätiologie Variabel HIE Stoffwechselstörungen zerebrale Fehlbildungen oft nicht geklärt *Low E et al., PLOS ONE 2014 Anfallssemiologie neonatal Myoklonien DD Abnorme general movements Schlafmyoklonien höhere Migränedisposition* *Suzuki Y et al., Brain Dev 2014

10 Anfallssemiologie neonatal Myoklonien DD Tremor / Zittern Unterschied zu epileptischen Myoklonien höhere, gleichbleibende Frequenz ausgeprägte Rhythmik gleichbleibende Amplitude Aussparung des Gesichts keine iktalen Veränderungen im EEG Anfallssemiologie Säuglinge myoklonische Anfälle Dravet Syndrom (Benigne / idiopathische) myoklonische Epilepsie des Kleinkindalter (BMEI*) 31.5% Triggermechanismen taktil, Fotostimulation *Caraballo Ret al., Epilepsia 2013

11 Anfallssemiologie Säuglinge Myoklonien DD Vitamin B 12-Mangel Kombination aus Myoklonien und Tremor Gesicht, Zunge, Extremitäten bei Therapiebeginn* Özdemir O et al., J Child Neurol 2010; Incecik F et al., Turk J Pediatr 2010; Kumar N,Semin Neurpl 2011 *Carman K et al., Pediatr Emergency Care 2013 Anfallssemiologie Säuglinge Myoklonien DD Tay-Sachs provozierbare Myoklonien Shuddering attacks BM(E)I ( benign myoclonus of early infancy )

12 Anfallssemiologie Säuglinge - Myoklonien DD shuddering attacks BM(E)I ( benign myoclonus of early infancy ) Myoklonien keine Beeinträchtigung des Bewusstseins 1./2. Lebensjahr normale Entwicklung, keine Epilepsie im Wachen - bei emotionalen Stimuli (z.b. Essen) Myoklonien Shuddering Atonie oder negativer Myoklonus Mischbild Spasmen / kurze tonische Kontraktionen Tibussek D et al, Neurology 2008 Caraballo RH et al., Epilepsia 2009 Dalla Bernardina B, Epilepsia 2009 Anfallssemiologie neonatal Spasmen plötzliche unwillkürliche Flexions- / Extensionsbewegungen meist proximale Muskelgruppen rhythmisch, repetitiv

13 Anfallssemiologie neonatal Spasmen - Ätiologien Schwere Hirnfehlbildungen Frühe epileptische Enzephalopathien Ohtahara Syndrom (EIEE) Spasmen, tonische Anfälle, fokal motorische Anfälle EEG: Suppression burst Muster Beal JC et al., Pediatric Neurology 2012 Anfallssemiologie neonatal Spasmen - Ätiologien Schwere Hirnfehlbildungen Ohtahara Syndrom (EIEE) Genetische Ursachen Mutationen ARX ARHGEF9 CDKL5 ERB4 FOXG1 KCNQ2 KCNT1 PLCB1 SCN2A (BFNIS) SLC25A22 (MMPSI) SPTAN1 STXBP1 ST3GAL3 Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012; Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; Helbling I et al., Z Epileptologie 2014

14 Anfallssemiologie neonatal Spasmen - Ätiologien Schwere Hirnfehlbildungen Ohtahara Syndrom (EIEE) Genetische Ursachen Metabolische Ursachen Vitamin B6 -abhängige Epilepsien Mutationen im Antiquitin (ALDH7A1)-Gen, ar häufiger termingeborene Neonaten overlap Form (partiell) B6-responsibe, aber PNPO-Mutation Pyridoxalphosphat-abhängige Epilepsien Mutation im PNPO*-Gen autosomal rezessiv häufiger FG *Pyridoxamin 5 -Phosphat Oxidase Ville D et al., J Eur Paed Neurol 2013; Mills PB et al; Nature Med 2006; Plecko B et al. Hum Mutat 2006; Schmitt B et al, Epilepsy Res 2005; Gospe SM, Curr Opin Neurol 2006; Mills PB et al., Brain 2014; Pearl PL, Gospe SM, Neurology 2014; Plecko B et al., Neurology 2014 Anfallssemiologie infantil Spasmen (IS) plötzliche unwillkürliche Flexions- / Extensionsbewegungen meist proximale Muskelgruppen rhythmisch, repetitiv Auftreten meist in Serien Koppelung an Einschlaf- und Aufwachphase Symptomatik mitunter nur diskret

15 Anfallssemiologie infantil Spasmen (IS) Anfallssemiologie infantil Spasmen - Ätiologien Schwere Hirnfehlbildungen Genetische Ursachen Mutationen (28% bei whole exom sequencing*) ADSL ALG13 ARX ARHGEF9 CDKL5 CASK ERB4 FOXG1 KCNQ2, KCNT1 PLCB1 PNPO SCN2A (BFNIS) SLC25A22 (MMPSI) SPTAN1 STXBP1 ST3GAL3 *SMS (Xp21.3-p22.12; Spermine-Synthase; Snyder-Robinson Syndrom) T2 cor Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012; Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; *Peron A et al., Am J Med Genet 2013; **Michaud JL et al., Hum Mol Genet 2014; Helbling I et al., Z Epileptologie 2014

16 Anfallssemiologie infantil Spasmen - Ätiologien Schwere Hirnfehlbildungen Genetische Ursachen Metabolische Ursachen Biotinidasemangel Phenylketonurie Menkes Syndrom Atmungskettendefekte Nichtketotische Hyperglycinämie SCAD Defekt Primärer Carnitin-Mangel Tsao CY et al., Am J Med 2005; Bahi-Buisson N et al., Epilepsia 2010; El Sabbagh S et al., Epilepsia 2010; Alrifai MT et al., Pediatr Neurol 2014 Anfallssemiologie neonatal tonische Anfälle generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe fokal oder halbseitig tonisch tonische Haltungsmuster anhaltende horizontale tonische Augenbewegungen synchrone Anfallsaktivität im EEG

17 Anfallssemiologie Säuglinge tonische Anfälle generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe fokal oder halbseitig tonisch tonische Haltungsmuster anhaltende horizontale tonische Augenbewegungen synchrone Anfallsaktivität im EEG Anfallssemiologie tonische Anfälle - Ätiologien Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie Schwere Hirnfehlbildungen Metabolische Ursachen Genetische Ursachen Mutationen ARX ARHGEF9 CDKL5 ERB4 KCNQ2 KCNT1 PLCB1 SCN2A SLC25A22 (MMPSI) SPTAN1 STXBP1 ST3GAL3 ARX-Mutation Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012 Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; Hackenberg A et al., Neuropediatrics 2014

18 Anfallssemiologie neonatal tonische Anfälle - DD generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe Dezerebrationshaltung tonische Streckung obere und untere Extremitäten Dekortikationshaltung tonische Beugung der oberen und Streckung der unteren Extremitäten meist ohne autonome Phänomene Anfallssemiologie neonatal tonische Anfälle - DD Hyperekplexie Mutation im Glycin-Rezeptor Untereinheiten GLRA1 und GLRB (Chr 5q33.1); ar - ad Mutation im Glycin Transporter Becker K et al., Hum Mutat 2006; Siren A. et al, Neurology 2006; Coto et al., Mov Disord 2005; Eulenburg V et al., BBRC 2006 Hmami F et al., Epileptic Disorder 2014; Jung YI et al, JMD 2014

19 Anfallssemiologie neonatal tonische Anfälle - DD generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe Autostimulation gratification phenomenon Alter ab 3 Mo, w > m repetitiv, gehäuft in sitzenden Positionen (Autositz), bei Langeweile buntes Bild: body rocking, Flush, Schwitzen, Starren, Stöhnen Yang ML et al., Pediatrics 2005; Nechay et al. Arch Dis Child 2008; Phillips DF, Seshia SS, Can J Neurol Sci 2013 Anfallssemiologie / -klassifikation motorische Phänomene autonome Zeichen - Automatismen Neugeborene* subtil ( subtle seizures ) klonisch myoklonisch tonisch Spasmen Mischbilder - Sequenzen Säuglinge klonisch myoklonisch tonisch Spasmen fokal, sekundär generalisiert hypomotorisch / hypermotorisch

20 Anfallssemiologie Säuglinge motorische Phänomene - Ätiologie hypomotorisch Veränderung des Gesichtsausdrucks starrer Blick Kontaktverlust autonome Veränderungen Automatismen (Bewegung, oroalimentär) PRRT2, SCN2A Mutationen benigne fokale Epilepsie des Säuglingsalters (IC infantile convulsions ; Watanabe Syndrom) (plus) paroxysmale kinesiogene Dystonien Weber A et al., Neurogenetics 2013; Brueckner F et al., Eur J Paed Neurol 2014 Anfallssemiologie Säuglinge motorische Phänomene - Ätiologie hypermotorisch abrupte, unkontrolierte Bewegungen CDKL5 Mutation FLE / TLE / PLE Klein KM et al., Neurology 2011; Yu TA et al., Seizure 2013; Montavont A et al., Epil Behav 2013

21 Anfallssemiologie neonatal - Säuglinge Mischbilder Neugeborene / Säuglinge selten generalisiert tonisch-klonische Anfälle! Sequenz tonisch klonisch tonisch - klonisch Korff C, Nordli D; Neurology 2005 Anfallssemiologie neonatal - Säuglinge Mischbilder - Ätiologien Sequenz tonisch Sequenz tonisch klonisch oft gekoppelt mit Bulbusdeviation, Kopfversion, starren; Zyanose, Apnoe BFNIS benign familial neonatal-infantile seizures BFIS benign familial infantile seizures Epileptische Enzephalopathie pharmakoresistente Anfälle EEG: multofokale SW, Burst Suppression Muster MRI Veränderungen Basalganglien / Thalamus erhebliche neurologische Defizite (Motorik, Kognition) KCNQ-Mutationen (KCNQ2/3) Weckhuysen S et al., Ann Neurol 2012; Weckhuysen S et al., Neurology 2013; Allen NM et al., Epilepsia 2014

22 Anfallssemiologie neonatal - Säuglinge Mischbilder - Ätiologien Infantile Spasmen plus faziale Symptome plus Kloni rechter Arm Hypsarrhythmie plus fokale Muster Hemihypsarrhythmie Prognose variabel FCDs Hemimegalenzephalie Infarkt / Blutung Banne E et al., J Med gen 2013; Barkovich J et al., Brain 2011; Mastrangelo Met al., Ped Neurology 2012; Nonoda Y et al., Brain Dev 2013 Paciorkowski AR et al., Pediatr Neurol 2011; Writzl K et al., Epilepsia 2012 Anfallssemiologie neonatal - Säuglinge Mischbilder - Ätiologien Infantile Spasmen plus faziale Symptome plus Kloni rechter Arm Hypsarrhythmie plus fokale Muster Hemihypsarrhythmie Prognose variabel FCDs Hemimegalenzephalie Infarkt / Blutung Hypsarrhythmie plus neurologische Symptome Epileptische Enzephalopathie Prognose ungünstig Banne E et al., J Med gen 2013; Barkovich J et al., Brain 2011; Mastrangelo Met al., Ped Neurology 2012; Nonoda Y et al., Brain Dev 2013 Paciorkowski AR et al., Pediatr Neurol 2011; Writzl K et al., Epilepsia 2012 Strukturelle Läsion und / oder genetische Ursache ARFGEF2 ARX Xp22.13 CDKL5 Xp22 MAG12 PNKP SLC25AN1 STXBP1 SPTAN1 9q34 PLCß1 TSC1/2 Trisomie 21

23 Fazit Anfallssemiologie neonatal - Säuglinge klinisch grosse Variabilität isolierte Anfallsformen / Mischbilder Anfallsemiologie identische Anfallssemiologie Wegweiser für Ätiologie fokal motorische Anfälle IS plus fokale Anfälle Hypoxie cortikale Fehlbildungen metabolische Ursachen genetische Ursachen