From Bench to Bedside Was ist heißin Hepatologie?

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1 From Bench to Bedside Was ist heißin Hepatologie? Univ. Prof. Dr. Peter Fickert Klin. Abt. F. Gastroenterologie und Hepatologie

2 Translationelle Forschung Warum und Wozu? Entwicklung der Fragestellung am Bett Entwicklung eines Tiermodells Erprobung neuer Therapien from mice to men and back again

3 Farnesoid X Rezeptor (FXR) Gallensäuren Medikamente Zytoplasma Inaktiver FXR GS-Homöostase Lipidstoffwechsel Entzündung Fibrose Co-Faktoren Zellkern FXR RXR Hepatobiliäre Transporter Extrazelluläre Matrix Zytokine Lipogenese

4 FXR und Metabolismus Calkin Nat Rev 2012

5 FXR und Metabolismus Calkin Nat Rev 2012

6 FXR und Metabolismus Calkin Nat Rev 2012

7 Neuartiger FXR- Agonist: Obeticholic acid (OCA) untreated INT-747 3mg/kg INT-747/OCA Porcine serum CO 2 H Fiorucci et al, Gastroenterology 2004 HO OH Obeticholic acid Zucker (fa/fa) rats Cipriani et al, JLR 2010

8 FXR- Liganden: Mögliche Klinische Implikationen Anti-cholestatisch Antiinflammatorisch Anti-fibrotisch hepatischer Fettgehalt Serum TG und Glukose Cholestase NAFLD Diabetes Fettstoffwechselstörungen Karzinogenese hepatischer Glykogengehalt Tumorentwicklung

9 Klinische Studien - FXR-Agonisten Medikament Krankheit Phase Benefit Neben= wirkungen OCA/INT- 747 PBC Phase II (Kombination mit UDCA) Reduktion ALP, γgt und ALT PBC Phase III Reduktion of ALP and GGT Juckreiz Juckreiz Bariatric surgery/ gallstones Phase II NASH (FLINT trial), Type 2 Diabetes Phase II INT-767 PSC preklinisch NAFLD, Diabetes,Adipositas preklinisch Erhöhtes Nüchterninsulin, Gewichtsverlust, Reduktion ALT and γgt (50% bei 25 mg) Verstopfung, geringere Reduktion von ALT/γGT bei 50 mg

10 Das könnte auch die Chirurgen betreffen! Sleeve Gastrectomy führt zur Vergrößerung der Gallensäurepools Verändert Microbiota Verbessert Glucosetoleranz FXR abhängig Kein Effekt bei FXR KO Mäusen Wirkt nicht über Magenvolumenreduktion??? sleeve gastrectomy

11 Das könnte auch die Chirurgen betreffen! Sleeve Gastrectomy führt zur Vergrößerung der Gallensäurepools Verändert Microbiota Verbessert Glucosetoleranz FXR abhängig Kein Effekt bei FXR KO Mäusen Wirkt nicht über Magenvolumenreduktion???

12 Gallensäuren als therapeutische Moleküle: Rückblick Traditionelle Chinesische Medizin Schiff M. Therapie d. Gallensteine durch GS Hammarsten O. Shoda M J. Biochem Vlahcevic et al. Diminished bile acid pool size in patients with gallstones. Gastroenterology Danzinger et al. Dissolution of cholesterol gallstones by CDCA N. Eng. J. Med. Bachrach WH, Hofmann AF. UDCA acid in the treatment of cholesterol cholelithiasis. Dig Dis Sci

13 Nor-Ursodeoxycholsäure (norudca) COOH UDCA HO norudca OH X Konjugation mit Taurine/Glycin Konjugation mit Taurine/Glycin X Durchlässig für Zellmembranen

14 norudca bei sklerosierender Cholangitis Translationelle Grundlagenforschung From bench to bedside 24-nor-UDCA bei Lebererkrankungen Europa Patent EP US Patent Mdr2 -/- Mdr2 -/- norudca Partner: Dr. Falk Pharma GmbH Phase 1a und 1b Phase 2 in PSC läuft pv bd pv bd Fickert et.al., Gastroenterology 2002 Fickert et.al., Gastroenterology 2004 Fickert et al., Gastroenterology 2006

15 Primary sclerosing cholangitis the arteriosclerosis of the bile duct? Fickert et al. Lipids Health Dis ;6:3 PSC Arteriosklerose

16 norudca bei Arteriosklerose und Fettleber CON % Plaque en face in aorta * CON ALT (U/L) * * AST (U/L) Nor-UDCA 0 1 Nor-UDCA 0 0 Nor-bile acids in arteriosclerosis Europa Patent EP US Patent

17 Cholemische Nephropathie 8w Sham 8w CBDL 8w Sham 8w CBDL Urea (mg/dl) Cortex Serum urea levels * 8w Sham 8w CBDL Renal hydroxyproline content µg HP/g kidney * * * Control 3w CBDL 6w CBDL 8w CBDL Medulla Fickert P. et al., Hepatology 2013

18 AG f. Molekulare u. Experimentelle Hepatologie

19 Leber α1 Antitrypsinmangel Proteinaggregate PAS

20 norudca bei α1-antitrypsinmangel norudca induziert Autophagie Moustafa et al. JOURNAL OF HEPATOLOGY; 2007

21 norudca bei α1-antitrypsinmangel norudca induziert Autophagie norudca bei PiZ Mäusen Kontrolle norudca Moustafa et al. JOURNAL OF HEPATOLOGY; 2007 Teckman et al. HEPATOLOGY; 2013

22 norudca : mögliche klinische Implikationen Anti-cholestatisch Antiinflammatorisch Anti-fibrotisch Hepatischer Fettgehalt PSC PBC SSC-CIP NAFLD/NASH Leberfibrose Diabetes Fettstoffwechselstörungen α1 Antitrypsinmangel Cholemische Nephropathie

23 Zusammenfassung from mice to men and back again P. Fickert

24 Wir sind wo vorne ist!