1.1. Bedeutung axillärer Lymphknoten beim Mammakarzinom

Transkript

1 1. Einleitung 1.1. Bedeutung axillärer Lymphknoten beim Mammakarzinom Der axilläre Lymphknotenbefall, die Tumorgröße und die systemische Metastasierung zählen zu den wichtigsten Prognosekriterien bei bekanntem Mammakarzinom.[12;16;17;33;36;45;54;67] Anhand des Tumorstatus der axillären LK während der axillären LK Dissektion lassen sich die sichersten Voraussagen zum Überleben der Patienten mit einem invasiven Mamma Karzinom treffen; mit ansteigender Zahl der LK Metastasen sinkt die Überlebensrate. Zurückgelassene Tumoranteile erhöhen nicht nur die Anzahl regionärer Rezidive. Nach Untersuchungen von Cabanes [10] führen sie auch zu einem Anstieg der Fernmetastasenrate. In verschiedenen Studien wurde zusätzlich nachgewiesen, dass das Vorhandensein, die Größe und die Anzahl von Mikrometastasen in den axillären Lymphknoten ebenfalls einen entscheidenden Einfluss auf die Überlebenszeit haben. [28;38]Als Mikrometastasen bezeichnet werden von Rosen et al. Metastasen mit einer Größe von unter 2mm und von Black et al. Metastasen, die weniger als 20% des Sektionsgebietes besetzen.[6;47] Das Vorhandensein von LK Metastasen entscheidet häufig über die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie, speziell bei Patienten mit einem kleinen Primärtumor. Weiterhin beeinflusst die Anzahl der Metastasen die Art der adjuvanten Therapie Allerdings wird die Rolle der axillären LK Dissektion als ein Teil des therapeutischen Vorgehens noch kontrovers diskutiert. Silverstein und Cady. [6;11;47;51] zweifeln an der Indikation zur Axilladissektion bei kleinen, invasiven Karzinomen. Moore wiederum sieht, dass eine routinemäßig durchgeführte axilläre LK Dissektion die Überlebensrate durch die Gewährleistung einer regionalen Kontrolle steigern kann. [41;42] Durch den Anstieg der Screening-Mammographie Untersuchungen kommt es mittlerweile zu einer früheren Detektion und damit in zunehmenden Fällen zu kleinen Tumorgrößen des invasiven Mamma Karzinoms. Dieser Anstieg wirft die Frage auf, ob eine axilläre LK Dissektion wirklich in allen Fällen notwendig ist. Die Inzidenz der axillären Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit einem T1-Tumor variiert in 1

2 verschiedenen Studien von 3% bis zu 37%. [44] Sie ist damit relativ niedrig, aber noch vertretbar hoch genug, um eine axilläre LK Dissektion in Erwägung zu ziehen. [19;49] Ein sicheres Mittel zur Identifizierung der Patienten mit einem niedrigen Risiko für axilläre Metastasen würde eine Routine Dissektion in dieser Gruppe ausschließen, da die LK Dissektion eine erhebliche Morbidität aufweist. Zu den Komplikationen nach Axilladissektion zählen z.b. Lymphozelen, Hämatome, Lymphödem des Armes, verzögerte Wundheilung, funktionelle Einschränkungen, Parästhesien und eine ästhetische Beeinträchtigung. [8] 1.2. Untersuchungsmethoden Ein rein klinisches Staging der Axilla ist mit einer hohen Fehlerquote verbunden. Eine weitere Möglichkeit der Detektion von LK-Metastasen in der Axilla bietet der Ultraschall. Hier wurde in verschiedenen Studien eine Sensitivität von 53-90% mit einer Spezifität von % erreicht. Als morphologische Kriterien zur Lymphknotenbeurteilung gelten Größe und Durchmesser des Lymphknotens; Volumen; Lymphknotenkonfiguration; Konturen sowie die Gesamtechogenität (echoreicher oder homogener Aspekt bei benignen LK und echoarmer oder inhomogener Aspekt bei malignen LK) und infiltratives Verhalten.[40] In einer Untersuchung der axillären LK mittels Farbdoppler ergab sich eine Sensitivität für die Diagnostizierung der LK Metastasen von 70% und eine Spezifität von 98%.[62] Noch bessere Ergebnisse in der Differenzierung zwischen reaktiv vergrößerten und metastatisch befallenen LK wurden durch Ultraschall Untersuchungen vor und nach Verabreichung eines US Signal aufnehmenden Mittels, bestehend aus D- galactose microbubbles erzielt. Hierdurch erhielt man zusätzliche Informationen über die Vaskularisation der reaktiven bzw. der metastatisch befallenen LK.[37] Der Signal- aufnehmende Doppler der Metastasen zeigt ein relativ charakteristisches Muster der Vaskularisation, was die Differentialdiagnose ermöglicht und eine bessere Abgrenzung vom umgebenden Gewebe erlaubt. 2

3 Tab. 1 Genauigkeit der Vorhersage der Lymphknotenmetastasierung mittels klinischer Untersuchung, Sonographie und Feinnadelbiopsie, CT, MRT und PET Autoren [Anzahl der untersuchten Patienten] 1.Hergan[26] [74] 2.Haid [22] [122] 3.Strauß [53] [78] 4. Walsh [62] [75] 5. De Freitas [15] [115] 6. Bonnema [7] [81] 7. Kemp [29] [64] 8. Adams [1] [60] 9. Van den Brekel [58] 11.Lorenzen [35] [99] Klinik Sonographie CT MRT PET Sens: 40,9% Spez: 96,2% Sens: 43% Spez: 93% Sens: 33,3% Spez: 95,8% Sens: 56% Spez: 89% Sens: 68,2% Spez: 100% Sens: 53% Spez: 95% Sens: 90% Spez: 91,7% Sens: 70%* Spez: 98%* Sens: 68% Spez: 68% Sens: 80% a Spez:100% a Sens: 72% Spez: 70% Sens: 58% Spez: 75% Sens: 73% a Spez: 100% a Sens: 65% Spez: 79% Sens: 82% Spez: 85% Sens: 69% Spez: 66% Sens: 86% b Spez: 82% b Sens: 70% Spez: 86% Sens: 80% Spez: 79% Sens: 83% Spez: 55% Sens: 70% Spez: 77% Sens: 90% Spez: 94% Patienten mit bekanntem Mammakarzinom 7. Mediastinale Lymphknoten bei bekanntem Bronchialkarzinom Cervicale Lymphknoten bei Malignom im Kopf Halsbereich 10. Bekannte gynäkologische Malignome * Farbdoppler Sonographie a Ultraschall mit Feinnadelbiopsie b MRT mit Combidex (superparamagnetisches eisenhaltiges Kontrastmittel) 3

4 Die Treffsicherheit der CT und der MRT beim LK Staging gynäkologischer Malignome belief sich in einer Studie von Lorenzen et al. [35] auf 73% und 74%, in Untersuchungen des LK Befalls bei Malignomen im Kopf-Hals-Bereich ergab sich für die CT eine Sensitivität von 82% bei einer Spezifität von 85% und für die MRI eine Sensitivität von 80 bis 83% bei einer Spezifität von 55-79%. Die geringe Sensitivität der MRT und CT ist vorrangig durch das häufige Vorliegen von Mikrometastasen bedingt.[30] Die Positronen Emissions Tomographie (PET) erreichte in verschiedenen Studien in der Bewertung des metastatischen Lymphknotenbefalls eine Sensitivität von 70-90% bei einer Spezifität von 86-94%.[1;29] 1.3. Abklärung des Sentinel-Lymphknotens als Alternative zur Axilladissektion Seit kurzem wird diskutiert, ob durch Analyse des sogenannten Sentinel- Lymphknotens (SLN) auf eine Axilladissektion verzichtet werden kann. Laut Definition ist der Sentinel Lymphknoten der erste Lymphknoten, welcher okkulte Tumormetastasen beherbergen könnte. In den letzten 5 Jahren wurden vier verschiedene Methoden bzw. Kombinationen für die Darstellung des ersten tumordrainierenden Lymphknotens verwendet. Hierzu zählen: 1. Die peritumorale Farbstoffinjektion (meist Isosulfanblau).Die Lymphbahnen werden intraoperativ zum ersten angefärbten Lymphknoten verfolgt.[1;20] 2. Mit 99m Technetium markierte Trägersubstanzen (Albumin, Nanocoll, Dextran) mit intraoperativer Detektion fokaler Aktivitätsanreicherungen unter Verwendung steril einsetzbarer Szintillationssonden.[31] 3. Die Kombination beider Methoden, bei der Farbstoff und Radiopharmakon injiziert werden.[14] 4. Die Lymphabstromszintigraphie in Kombination mit intraoperativer Detektion der durch die Szintillationskamera zuvor in Projektion auf die Thoraxwand bzw. Axilla lokalisierten Lymphknoten. [60] Es lassen sich mit den oben genannten Methoden der genaue Lymphabfluss und die Lokalisation des SLN darstellen, dabei sagt die radioaktive Anreicherung bzw. die Anfärbung eines Lymphknotens aber noch nichts über einen Tumorbefall aus. Die SLN werden gezielt entfernt. Ein SLN kann bei ca % der Patienten detektiert 4

5 werden, wobei eine Abhängigkeit von der Tumorgröße besteht Bei Tumoren jenseits einer Größe von 3cm ist die Wahrscheinlichkeit einer axillären Lymphknotenmetastasierung relativ groß und die Trefferquote der SLN-gesteuerten Lymphadenektomie geringer als bei Tumoren unter 2cm. [9;14;27]. Die diagnostische Übereinstimmung zwischen dem histologischen Befund des SLN und der durch Axilladissektion gewonnenen Lymphknoten beträgt ca. 95%.[14;27]. Insbesondere die Tumorfreiheit des SLN ist repräsentativ für alle anderen axillären LK. Einschränkend sollte hier erwähnt werden, dass die Methode der SLN-Detektion relativ aufwendig ist. Nach Berichten aus der Literatur sollte davon ausgegangen werden, dass frühestens nach 100 von einem Operateur durchgeführten SLNorientierten Axilladissektionen das Plateau der Lernkurve erreicht ist. [20] Zusätzlich unterliegt der Nuklearmediziner hinsichtlich der korrekten Interpretation und Applikation der Radiopharmaka und der Operationsplanung einer Lernkurve. Es besteht weiterhin ein Restrisiko von 5% einer Nichtdetektion von LK Metastasen, wodurch dem Patienten ein entscheidender Baustein der Tumortherapie vorenthalten werden würde Die Bildgebung bei axillären Lymphknoten Die Bildgebung hatte bislang für das weitere Vorgehen bei bekanntem Mammakarzinom keine Bedeutung, da bei positivem Befund eine Axilladissektion auch aus therapeutischen Gründen nötig war. Bei negativem Befund konnte mit Hilfe der zur Verfügung stehenden Möglichkeiten der Bildgebung der prognostisch wichtige sogenannte mikroskopische Befall nicht mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Unter den derzeitigen Voraussetzungen ist ein sinnvoller Einsatz von Bildgebung denkbar, wenn: a) Eine Methode gefunden würde, mit deren Hilfe mit annähernd 100%iger Sicherheit alle, auch kleine, Metastasen gefunden werden und 5

6 b) Wenn mit einer Methode mit sehr hoher Sicherheit ein Lymphknotenbefall vorhergesagt werden kann. In diesem Fall könnte dann bei mit Bildgebung nachgewiesenem Befall auf die aufwendige sentinel node Operation verzichtet werden und stattdessen die therapeutische Axilladissektion durchgeführt werden. Für die gesamten diagnostischen Ansätze zeigten sich die bisherigen Methoden (im Falle des Ansatz a) nicht geeignet oder (im Falle des Ansatz b) noch unzureichend erforscht. Metastatisch befallene Lymphknoten variieren in ihrer Größe und können durchaus kleiner sein als 5mm USPIO-haltige Kontrastmittel In der Erforschung ist jetzt eine neue Klasse von MR Kontrastmitteln, die sogenannten Ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (USPIO). Diese enthalten superparamagnetische Eisenoxid Partikel und wurden speziell für die intravenöse MR-Lymphographie entwickelt. [2;3;5;21;34;55;65] Sie sind spezifisch für das Retikulo-endotheliale-System (RES) und verschaffen uns Informationen über die Lymphknotenmorphologie-und funktion. Sie werden genutzt, um die Detektion von Lymphknotenmetastasen zu verbessern und befinden sich noch in einer experimentellen Phase. Lymphknoten an sich sind solitäre Strukturen, umgeben von einer bindegewebigen Kapsel. Verschiedene afferente lymphatische Gefäße durchdringen die Kapsel und drainieren in den Randsinus. Die Hauptbestandteile des Lymphknotens sind das retikuläre Bindegewebe mit eingelagerten freien Zellen (Lymphozyten, Plasmazellen) und die charakteristischen Hohlräume (Sinus). Das retikuläre Bindegwebe wird unterteilt in die peripher gelegene Rinde (Cortex) und das zentral gelegene Mark (Medulla). Die dem Mark zugewandte Zone der Rinde wird als paracorticale Zone bezeichnet. In der Rinde sind die Lymphozyten in Form von Follikeln und im Mark sind die freien Zellen in Form von Marksträngen eingelagert. Es finden sich verschiedene Arten von Retikulumzellen. 6

7 Die zuführenden Lymphgefäße ergießen ihren Inhalt in den Randsinus. Von hier strömt die Lymphe radiär zum Zentrum in die Marksinus. Letztendlich sammelt sich die Lymphe in einem Terminalsinus, bevor sie das Vas efferens erreicht. Metastasen besiedeln vorrangig den Rand- und den Marksinus. Die Lymphknotenmacrophagen befinden sich an den Wänden der Sinus und bilden einen endothelartigen Belag.[61] Bild 1: Schematische Darstellung eines normalen Lymphknotens [61] Intravenös injizierte Eisenoxid Partikel verteilen sich zunächst im Intravasalraum und im Interstitium. In der Leber, der Milz und den Lymphknoten, also den Organen, welche über ein Retikulo-endotheliales-System verfügen, werden sie von den Zellen des RES phagozytiert. 7

8 Die Eisenoxid Partikel zählen unterhalb einer kritischen Größe von >350 A zu den sogenannten Eindomänenpartikeln mit superparamagnetischen Eigenschaften. Im externen magnetischen Feld lassen sich diese Partikel schon bei schwachen Feldstärken vollständig magnetisieren und behalten nach Entfernung des Feldes keine Restmagnetisierung. Die magnetischen Dipolmomente einzelner superparamagnetischer Partikel sind im Raum frei beweglich und ordnen sich zufällig an. Die Einzelmagnetisierungen heben sich dadurch gegenseitig auf. Da keine Restmagnetisierung vorliegt, kommt es auch nicht zu einem Verklumpen oder zu einer Aggregation der Partikel, die durch gegenseitige Anziehung entstehen können. Insgesamt entspricht die magnetische Suszeptibilität von superparamagnetischen Verbindungen der von paramagnetischen Verbindungen, allerdings ist die durch ein äußeres Feld induzierte Magnetisierung wesentlich stärker. Die Magnetisierung von superparamagnetischen Verbindungen steigt mit wachsender Feldstärke im Bereich von 0,3-1,5 Tesla nicht linear an. Superparamagnetische KM verkürzen selektiv die T2 Zeit, ohne die T1 Zeit nennenswert zu beeinflussen. Dosisabhängig führen sie zu einer Signalreduktionbzw. auslöschung. Sie werden auch als negativ wirksame KM bezeichnet. Die superparamagnetischen Kontrastmittel führen über eine Beeinflussung der Homogenität des außen angelegten Magnetfeldes zu einer zunehmenden Phasenverschiebung der Protonen in der xy-ebene und zu einer Verkürzung der transversalen Relaxationszeit T2. Die T1 Relaxation wird nur minimal beeinflusst. Die T2 Relaxationsrate ist proportional zur Partikelzahl und umgekehrt proportional zum Partikelradius. Daraus geht hervor, daß kleinere Partikel effektivere superparamagnetische KM sind. Die Partikelgröße hat einen entscheidenden Einfluß auf die Plasma HWZ und darüber hinaus auf den bevorzugten Aufnahmeort. SPIO (Partikeldurchmesser nm) werden überwiegend von RES Zellen in der Leber und in deutlich geringerem Umfang von der Milz aufgenommen, während USPIO (Partikeldurchmesser <20 nm) vergleichsweise stärker in LK anreichern. In T1-gewichteten Bildern können USPIO einen Anstieg der Signalintensität (positiv wirksames Kontrastmittel) bewirken. Dies geschieht unter der Bedingung einer niedrigen lokalen Konzentration und einer fehlenden Anhäufung von USPIO. 8

9 Diese Voraussetzungen wurden beobachtet in Tumorgewebe, wahrscheinlich resultierend aus einer ansteigenden Kapillarpermeabilität und einer erhöhten Diffusion. [13;21] In normalen Lymphknoten wurde dieses Phänomen nicht beobachtet. Es wird davon ausgegangen, dass normale Lymphknoten sogenannte Lymphknoten spezifische Eisenoxid Partikel homogen aufnehmen und dass dies in T2- gewichteten Sequenzen einen homogenen Signalabfall im Lymphknotengewebe bedingt. Innerhalb von Metastasen ist kein RES vorhanden und Lymphknoten Metastasen verdrängen das normale RES im Lymphlnoten. Aus diesem Grunde sollte hier keine Anreicherung des Kontrastmittels stattfinden. Prinzipiell existieren für die MR-Lymphographie drei Applikationswege: 1. Die direkteste Methode besteht in der Punktion eines Lymphgefäßes mit anschließender endolymphatischer Injektion des Kontrastmittels.[23] 2. Das Kontrastmittel kann durch interstitielle oder subcutane Injektion in das Interstitium gelangen. [63] 3. Die kleinen Partikel des Kontrastmittels können nach intravenöser Injektion durch Transzytose im Kapillarbett in das Interstitium extravasieren und somit als Anreicherung im Lymphknoten gesehen werden.[64] Bild 2: Schematische Darstellung der drei möglichen Applikationsformen (endolymphatisch, interstitiell, intravenös) für die MR-Lymphographie 9

10 1.6. Bisherige Untersuchungen mit USPIO-haltigem Kontrastmittel Alle bisher veröffentlichten Studien, welche mit Menschen stattgefunden haben, zeigen tendenziell einen Anstieg der diagnostischen Effizienz für die Differenzierung benigner von metastatisch befallenen Lymphknoten mit der MRT unter Verwendung von USPIO-Kontrastmitteln. Tab. 2 Übersicht der bisherigen Studien mit USPIO-Kontrastmitteln am Menschen Autor Patienten (n) Region Dosis (mgfe/kg) Tesla Sensitvität (%) Spezifität (%) Anzai [2] 12 Kopf-Hals 1,7 1,5 T (extracerebral) Bellin [5] 30 Becken und 1,7 0,5-1, Retroperitoneum Harisinghani 6 Becken 1,7 1,5 T 89 [24] Harisinghani 19 Abdomen, 1,7 oder 2,6 1,5 T 93 [25] Becken Nguyen [46] 18 Lungen-Ca Mediastinale LK 2,6 1,5 T Die erste Multicenter-Studie in Phase II wurde 1994 von Anzai et al. [2]veröffentlicht. Hier wurden zwölf Patienten mit einem Karzinom in der Kopf-Hals-Region sowohl vor als auch nach der Verabreichung von USPIO in einer Dosis von 1,7mg Fe/kg KG MR-tomographisch untersucht. 40 von 42 histologisch gesichert metastatisch befallenen Lymphknoten und 41 von 49 benignen Lymphknoten wurden auch als solche diagnostiziert. Dies ergibt eine Sensitivität von 95% bei einer Spezifität von 84%. Bezüglich der Beckenlymphknoten berichteten Harisinghani et al. über ihre ersten Erfahrungen bei 6 Patienten 1997[24], gefolgt von den Resultaten einer Phase II und III Studie von 1999, welche 19 Patienten einbezog.[25]beide Studien zeigten, dass die Signalintensität in den T2-gewichteten Images für benigne Lymphknoten nach Kontrastmittelgabe signifikant abfiel, während die Signalintensität nach Kontrastmittelgabe für maligne Lymphknoten relativ unverändert blieb. 10

11 Die Resultate einer europäischen Phase II Studie bei 30 Patienten mit urologischen Karzinomen oder Karzinomen im Becken wurden 1998 veröffentlicht. [5]Diese Patienten erhielten ebenfalls USPIO in einer Dosis von 1,7mg Fe/kg KG. Hier zeigte keiner der 27 metastatisch befallenen Lymphknoten einen Abfall der Signalintensität in der MRT-Untersuchung nach Kontrastmittlapplikation. Bei 16 von 21 benignen Lymphknoten wurde ein Signalabfall in T2-gewichteten Sequenzen beobachtet. Die Sensitivität der MR-Lymphographie betrug in dieser Studie 100% bei einer Spezifität von 80% wurde noch eine weitere Multicenter-Studie über die klinische Effizienz von USPIO-Kontrastmittel für die Lymphknotendifferenzierung bei insgesamt 18 Patienten mit bekanntem Malignom der Lunge und suspekten regionalen Lymphknotenmetastasen publiziert.[46] Es standen hier letztendlich 27 Lymphknoten für die histopathologische Korrelation zur Verfügung. Die Sensitivität für die Differenzierung benigner und maligner mediastinaler Lymphknoten betrug in dieser Studie 92% bei einer Spezifität von 80%. Die Ergebnisse von europäischen und amerikanischen Phase-III-Studien wurden erst kürzlich auf dem RSNA-Kongress in Chicago vorgestellt. Sie bestätigen das Potential der USPIO für die Differenzierung metastatisch befallener von benignen Lymphknoten bei Patienten mit einem Karzinom in der Kopf-Hals-Region, Mamma- Karzinom und Karzinomen der Beckenregion. Die vorgestelten Patienten erhielten die USPIO in einer Dosis von 2,6mg Fe/kg KG und wurden einer Operation inklusive Lymphadenektomie innerhalb von 10 Tagen nach der letzten MR-tomographischen Untersuchung unterzogen. Für die Lymphknoten im Beckenbereich lagen die Sensitivität und die Spezifität der MRT mit Kontrastmittel gegenüber der Nativ-MRT bei 82 und 94% gegenüber 76 und 85%.[56] Bei Patienten mit einem Mamma-Karzinom zeigte sich im MRT mit Kontrastmittelgabe gegenüber dem Nativ-MRT eine Sensitivität von 64 und 50% bei einer Spezifität von 94 und 75%.[57] An Patienten mit einem bekannten Karzinom der Kopf-Hals-Region zeigten Anzai et al., dass maligne Lymphknoten mit einem Befall von unter 25% mit Hilfe der MRT mit USPIO-Kontrastmittel nachgewiesen werden können.[4]sigal et al. zeigten bei N0 Patienten mit einem Karzinom der Kopf-Hals-Region unter Ausnutzung einer Region 11

12 of interest (ROI) Kurve den Vorteil der MRT mit USPIO gegenüber der ohne Kontrastmittel.[50] 1.7. Zielstellung Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Wert von USPIO Partikel- haltigem Kontrastmittel bei der Diagnose des axillären Lymphknotenbefalls beim Mammakarzinom zu eruieren und die klinische und biologische Ungefährlichkeit von USPIO-haltigem Kontrastmittel in einer Dosis von 1,7 mg Fe/kg KG einzuschätzen. Hierfür wurden im Rahmen einer multizentrischen Phase III Zulassungsstudie 11 Patientinnen mit bekanntem Mammakarzinom präoperativ vor geplanter Axilladissektion mit Nativ MRT sowie nach der Gabe von Kontrastmittel untersucht, um eine Verbesserung der Vorhersagegüte zu erreichen. Durch möglichst genaue Orientierung des Excidates durch ein Präparate CT sowie durch erneute Präparatuntersuchung für den Pathologen, wurde versucht, eine möglichst genaue Korrelation von Bildgebungsbefund und Histologie zu erhalten und damit nicht nur die Treffsicherheit bezogen auf die Patienten oder Lymphknotengruppen, sondern auch bezogen auf die einzelnen Lymphknoten zu ermitteln. 12