Poststationäre Nachsorge und probatorische CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen steigern die Langzeitcompliance

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1 Originalarbeit 75 Poststationäre Nachsorge und probatorische CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen steigern die Langzeitcompliance Follow-Up Examination and Probatory CPAP Therapy of Obstructive Sleep Apnoea Increase the Long-Term Compliance Autoren Institut M. Wenzel, C. Neifer, G. Wenzel, J. Kerl, K. Jürgens, S. Suchi, D. Kçhler Krankenhaus Kloster Grafschaft, Zentrum für Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Schlafmedizin, Schmallenberg eingereicht akzeptiert nach Revision Bibliografie DOI /s Online-Publikation: Pneumologie 2008; 62; Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Dr. med. Markus Wenzel Krankenhaus Kloster Grafschaft, Zentrum für Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Schlafmedizin Annostr Schmallenberg M.Wenzel@fkkg.de Zusammenfassung Einleitung und Fragestellung: Seit Einführung der CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen in den 80er Jahren werden Prädiktoren und Optimierungsmçglichkeiten zur Langzeitcompliance der CPAP-Therapie gesucht. Ob diese durch eine Leihphase des CPAP-Gerätes im Vergleich zu einer Direktverordnung verbessert werden kann, haben wir in einer randomisierten Studie untersucht. Methode: 249 neudiagnostizierte Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe erhielten eine CPAP- Therapie. Prospektiv randomisiert erhielten die Patienten die CPAP-Therapie entweder direkt verordnet oder leihweise mit der Maßgabe, sich ambulant in unserer Schlaflaborambulanz nach ca. 14 Tagen wiedervorzustellen. Nach Ablauf von Tagen führten wir eine Compliancemessung mittels Betriebsstundenzähler durch. Alle Patienten erhielten eine schriftliche Anleitung zur selbstständigen Betriebstundenauslesung zugeschickt, die Betriebstundenzahl wurde per beiliegendem frankierten Rückumschlag an uns zurückgesandt. Es wurde zusätzlich die Verordnung eines Warmluftbefeuchters erfasst. Ergebnisse: Von den initialen 249 Patienten schickten 171 Patienten einen auswertbaren Antwortbogen zurück. Beide Gruppen war betreffs folgender Faktoren vergleichbar: Alter, Geschlecht, Apnoe-Hypopnoe-Index vor Therapie und unter CPAP-Therapie. 226 Patienten erhielten eine Fix-CPAP-Therapie (mittlerer Druck 8,1 1,8 cm H 2 0), 23 Patienten wurden im auto- CPAP-Modus therapiert. Die Patienten, die das CPAP-Gerät leihweise erhielten und sich poststationär vorstellten, hatten langfristig eine signifikant (p = 0,01) bessere Compliance mit 4,5 1,8 h/nacht versus Direktverordnung mit 3,8 2,1 h/nacht. Der Anteil der Patienten mit suffizienter Therapiedauer (> 4 h/nacht) lag in Abstract Introduction: Since the implementation of CPAP therapy in the treatment of obstructive sleep apnoea in the 1980 s researchers have been looking for predictors and possibilities to improve longterm compliance. In a prospective randomised trial we examined the influence of a follow-up examination two weeks after the start of probatory CPAP therapy compared to immediate prescription of the CPAP device. Methods: 249 new patients with a newly diagnosed obstructive sleep apnoea (OSA) started with a CPAP therapy. These patients were prospectively randomised depending on the dates of admission (even/uneven). The CPAP device for the first group was immediately prescribed. Patients of the second group were seen in our sleep laboratory ambulance after a probatory usage of the CPAP therapy over a period of fourteen days. After days we measured the compliance by reading off the operating hours counter. In order to collect these data all patients received written simple instructions how to read off the operating hours counter. They sent back the results via a prepaid return envelope. In addition, we obtained the information as to whether a hot water bath humidifier was used. Results: 171 of the initially 249 patients sent back the evaluation form. The randomisation of the groups was successful concerning: age, sex as well as the apnoea-hypopnoea index before and under CPAP therapy. 226 patients were treated with the fix-cpap mode (mean pressure cmh 2 O), 23 patients received autocpap therapy. The patients with a probatory CPAP therapy and follow-up examination showed a significantly (p = 0.01) better compliance of nocturnal CPAP use with h/night versus those who had their CPAP device immediately prescribed with a use of h/night. The

2 76 Originalarbeit der Gruppe mit leihweiser Verordnung signifikant hçher als in der Gruppe mit Direktverordnung (66,3 % versus 45,6 %; p = 0,008). Es erhielten zwar die Patienten mit leihweiser Gerätegabe mehr Warmluftbefeuchter, die Anwesenheit eines Warmluftbefeuchters hatte aber keinen signifikanten Einfluss auf die Langzeitcompliance (p = 0,58). Schlussfolgerung: Die probatorische CPAP-Therapie mit poststationärer Wiedervorstellung steigert signifikant die Langzeitcompliance der CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen. percentage of patients with a use of CPAP more than 4 h/night was significantly higher in the group with probatory therapy (66.3 % vs %; p = 0.008). Patients with probatory CPAP therapy made more use of humidifiers than the immediate prescription group; however, the use of a humidifier did not have any significant influence on the long-term compliance (p = 0.58). Conclusion: The combination of probatory CPAP therapy and follow-up examination increases the long-term compliance significantly in the treatment of obstructive sleep apnoea. Einleitung Seit Einführung der CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen in den 80er Jahren werden Prädiktoren und Optimierungsmçglichkeiten zur Langzeitcompliance der CPAP- Therapie gesucht. Eine Mçglichkeit, die Compliance zu erhçhen, wäre die probatorische Gabe des CPAP-Gerätes, wobei die endgültige Verordnung u. a. dann an der nach der Leihphase ermittelten Compliance festgemacht würde. Ein solches Vorgehen ist in unserem Hause Praxis, da wir damit gute Erfahrung gemacht haben. Aus dieser Erfahrung und den Daten der Literatur [1] haben wir eine Hypothese für eine randomisiert kontrollierte Studie formuliert. Die Hypothese war, dass aufgrund der zusätzlichen Beratung, Anpassung der Geräteeinstellungen, mçglicher Maskenoptimierung sowie Überprüfung der Nutzungszeiten etc. nach 14 Tagen eine insgesamt hçhere Compliance zu erreichen ist und dass hierdurch im Vergleich zur Direktverordnung des CPAP-Gerätes auch die Langzeitcompliance verbessert werden kann. Methode 249 polysomnographisch neudiagnostizierte Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) erhielten eine CPAP-Therapie. Die Diagnose der OSA wurde unter polysomnographischer Kontrolle nach den Kriterien der DGSM [2] gestellt. Die Schlafanalyse erfolgte nach den Kriterien von Rechtschaffen und Kales [3], der Arousalindex nach den ASDA-Kriterien [4]. Unter CPAP-Therapie wurden in dieser Studie nur die polygraphisch ermittelten respiratorischen Daten aufgeführt. Die CPAP-Titration erfolgte in zwei Messnächten: In der 1. Messnacht mittels Autotitrationsmodus, in der zweiten Messnacht per Fix-CPAP-Therapie mit zwei um den Medianwert der Autotitrationsnacht gewählten Drucken. Die weitere häusliche Therapie fand im Allgemeinen mit den in der zweiten Nacht ermittelten Fix-CPAP-Drucken statt. Wenn der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) in der Autotitrationsnacht deutlich unterhalb des Fix-CPAP-Therapieergebnisses lag oder der Patient die Autotitrationsnacht subjektiv als deutlich angenehmer empfand und ein zum Fix-Druck identisch gutes Einstellungsergebnis bestand, erhielt der Patient die Auto- CPAP-Therapie. Folgende Therapiegeräte wurden eingesetzt: minni-max, Autoset Spirit S7 und - S8 (Fa. ResMed), Rem star C-Flex (Fa. Respironics). Das Studiendesign ist in l " Abb. 1 dargestellt. Alle Patienten erhielten prospektiv randomisiert nach Aufnahmedatum (gerade/ ungerade) die CPAP-Therapie entweder direkt verordnet ohne ein Datum zur Wiedervorstellung oder probatorisch mit der Maßgabe, sich ambulant in unserer Schlaflaborambulanz nach ca. 14 Tagen wiedervorzustellen. Grundsätzlich galt für beide Gruppen, sich nach zwei Jahren zumindest polygraphisch kontrollieren zu lassen. Bei der ambulanten Vorstellung erhielt jeder Patient der leihweisen CPAP-Therapiegruppe ein Einzelgespräch mit einem der Schlaflaborärzte, in welchem er über seine Erfahrungen und eventuelle Probleme in den ersten 14 Tagen der CPAP-Therapie berichtete. Allgemeine Fragen zur Schlafapnoe und der Therapie wurden noch einmal besprochen, zusätzlich wurden bedarfsweise Warmluftbefeuchter ergänzt, der Maskensitz korrigiert, in einzelnen Fällen auch Maskenaustausche vorgenommen, die Compliance sowie Gerätedaten zu Leckage und Druckverlauf wurden überprüft. Nach Ablauf von Tagen führten wir eine Compliancemessung mittels Betriebsstundenzähler durch. Hierbei erhielten alle Patienten eine schriftliche einfach verständliche Anleitung zur selbstständigen Betriebstundenauslesung zugeschickt, diese wurde per beiliegendem frankierten Rückumschlag an uns zurückgesandt. Unter anderem wurde auch der Einsatz eines Warmluftbefeuchters erfasst. Der Erfolg der Randomisierung sowie Unterschiede der Therapiecompliance zwischen den Gruppen wurde mittels t-test für unabhängige Stichproben sowie Fisher exact test überprüft. Die Korrelation zwischen Apnoe-Hypopnoe-Index vor Therapie und späterer Therapiecompliance wurde mit der Pearson Product- Moment Correlation ermittelt. Ergebnisse Die Randomisierung in beiden Gruppen (Direktverordnung versus probatorischer Gabe) war betreffs folgender Faktoren erfolgreich: Alter, Geschlecht, Apnoe-Hypopnoe-Index vor Therapie und nach zweitägigem CPAP-Therapiebeginn sowie in der Geräteverteilung der bestehenden CPAP-Arten (Fix-CPAP, C-Flex, Auto-CPAP. Die Normal- bzw. Gleichverteilung betraf sowohl das initiale Gesamtkollektiv von 249 Patienten (l " Tab. 1) als auch Abb. 1 Studiendesign.

3 Originalarbeit 77 das Kollektiv derjenigen 171 Patienten, welche den Antwortbogen zurückgesandt hatten (l " Tab. 2). Die initiale Gruppe der Direktverordnungen hatte eine Grçße von 117 Patienten, 132 Patienten war das CPAP-Gerät probatorisch ausgehändigt worden. 226 Patienten erhielten eine Fix- CPAP-Therapie (mittlerer Druck 8,12 1,83 cm H 2 0), 23 Patienten wurden im autocpap-modus therapiert. Von den initialen 249 Patienten schickten 171 Patienten einen auswertbaren Antwortbogen zurück (68,7 %), davon 79 Patienten mit Direktverordnung und 92 mit initial probatorischer Therapie. 6 Patienten waren unbekannt verzogen, 1 Patient war verstorben, 3 Patienten hatten einen defekten Stundenzähler (2 x Autoset Spirit S7, 1 x Autoset Spirit S8), 6 Patienten konnten den Zähler nicht auswerten, 62 Patienten antworteten erst Wochen nach unserer Auswertung bzw. gar nicht. Das Histogramm der Betriebsstunden pro Nacht entsprach einer Normalverteilung (l " Abb. 2), es wurde eine parametrische Statistik eingesetzt. Die l " Abb. 3 zeigt die Ergebnisse des Effektes der Verordnungsart, Direkt (n = 79) versus Leihweise (n = 92). Die Patienten, die das CPAP leihweise erhielten und sich poststationär vorstellten, hatten langfristig eine signifikant (p = 0,01) bessere Compliance der nächtlichen Nutzung mit 4,5 1,8 h/nacht versus Direktverordnung mit 3,8 2,1 h/nacht. Eine genaue Quote der Therapieabbrecher ist aufgrund des Studiendesigns nicht anzugeben. Uns bekannte Therapieabbrecher waren in der Leihphase 15 Patienten, deren CPAP-Geräte an die Firmen zurückgingen, unter den Patienten mit Direktverordnung 5 Patienten, dies entspricht einem Verhältnis von 12,8% zu 4,5 %, welches knapp keinem signifikanten Unterschied entspricht (p = 0,059). Eine nächtliche CPAP-Nutzung von 4 Stunden ist eine allgemein akzeptierte Grçßenordnung und wird auch von vielen Krankenkassen als kritische Grenze für eine erfolgreiche CPAP-Therapie angesehen. Bei Unterscheidung unserer Patienten anhand dieser Grenze von 4 Stunden nächtlicher Nutzung zeigt sich folgendes Bild (l " Abb. 4): In der Gruppe Leihweise haben 61 von 92 Patienten die CPAP-Therapie mehr als 4 h/nacht genutzt, in der Gruppe Direktverordnung waren es nur 36 von 79 Patienten. Damit lag die Rate der erfolgreich therapierten Patienten bei ein = 249 Direktverordnung n = 117 probatorisch n = 132 p Tab. 1 Randomisierung beider Gruppen (alle eingeschlossenen 249 Patienten) Geschlecht Männer, n = 100 Frauen, n = 17 Männer, n = 110 Frauen, n = 22 Alter (Jahre) 52,0 13,8 54,5 12,7 AHI/h vor Therapie 38,6 23,2 38,8 23,4 AHI/h unter Therapie 5,1 3,7 5,5 3,1 Fix-CPAP/C-Flex Auto-CPAP n = 103 n = 14 n = 123 n = 9 n = 171 Direktverordnung n = 79 probatorisch n = 92 p Tab. 2 Randomisierung beider Gruppen (nur auswertbare 171 Patienten) Geschlecht Männer, n = 66 Frauen, n = 13 Männer, n = 81 Frauen, n = 11 Alter (Jahre) 54,9 13,7 54,7 11,7 AHI/h vor Therapie 40,9 23,8 40,9 24,3 AHI/h unter Therapie 5,2 3,6 5,3 3,2 Fix-CPAP/C-Flex Auto-CPAP n = 69 n = 10 n = 87 n = 5 Abb. 2 Abb. 3 Histogramm der Betriebsstunden im Gesamtkollektiv. Effekt der Verordnungsarten Direkt versus Leihweise.

4 78 Originalarbeit Abb. 4 Effekt der Verordnungsarten Direkt versus Leihweise auf den Anteil der Therapie-Responder bei Annahme eines kritischen Grenzwertes von 4 Stunden nächtlicher Nutzung. Abb. 5 Korrelation vom nativen Apnoe-Hypopnoe-Index/h (AHI/h) zu CPAP-Betriebstunden/Nacht. ner leihweisen Verordnung signifikant hçher (66,3% versus 45,6 %; p = 0,008). Ein weiterer Aspekt der Untersuchung war die Bedeutung des Einsatzes von Warmluftbefeuchtern. Patienten mit probatorischer Gerätegabe hatten zwar mehr Warmluftbefeuchter erhalten, die Anwesenheit eines Warmluftbefeuchters hatte aber für den einzelnen Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Langzeitcompliance (p = 0,58). Einen Einfluss auf die Therapiecompliance hatte der native AHI der Patienten: Es bestand eine signifikante (p = 0,0002, r = 0,32) positive Korrelation (l " Abb. 5). Diskussion Die Ergebnisse hatten gezeigt, dass die Patienten, die das CPAP leihweise erhielten und sich poststationär vorstellten, langfristig eine signifikant (p = 0,01) bessere Compliance der nächtlichen Nutzung mit 4,5 1,8 h/nacht im Vergleich zur Direktverordnung mit 3,8 2,1 h/nacht hatten. Legte man als kritische Grenze einer erfolgreichen CPAP-Therapie eine mindestens 4 Stunden dauernde nächtliche Nutzung fest, war der Unterschied beider Gruppen noch deutlicher mit 66,3 % in der probatorischen Therapiegruppe versus 45,6 % in der direktverordneten Gruppe (p = 0,008). Ein weiterer Vorteil der probatorischen Gabe war die Mçglichkeit zur Geräterückgabe. 15 der probatorisch ausgegebenen Geräte wurden nach der Leihphase zurückgegeben und so nicht umsonst verordnet, während trotz schlechterer langfristiger Nutzung in der direktverordneten Gruppe nur 5 Patienten ihr CPAP-Gerät bei uns bzw. bei der Krankenkasse abgaben, um so einen weiteren anderweitigen Geräteeinsatz zu ermçglichen. Die hçhere Rückgabequote bei der probatorischen Gabe war zwar knapp nicht signifikant (p = 0,059), jedoch trotzdem deutlich. Da die Therapieabbrecher nicht in die Complianceberechnung aufgenommen wurden, kçnnte dies zu einer Abschwächung der statistischen Endanalyse führen. In der Literaturanalyse zur CPAP-Compliance wurde speziell nach Angaben zu Prädiktoren der Therapiecompliance gesucht. Prädiktoren sind u. a. die anthropometrischen Patientendaten und die Befundausprägung. Es ist bekannt, dass Patienten mit leichtgradigen Befunden und geringer Tagesmüdigkeit eine niedrigere Compliance als Patienten mit schwergradigem Befund und hoher Tagesmüdigkeit aufweisen [5, 6]. Auch in unserem Kollektiv bestand eine signifikante (p = 0,0002), aber relativ schwache (r = 0,32) positive Korrelation von nativem AHI vor Therapie zu späteren CPAP-Betriebstunden pro Nacht (l " Abb. 5). Die statistische Interpretation dieser Werte ergibt, dass der Schweregrad des Ausgangsbefundes ca. 10 % der Varianz der Therapiecompliance erklärt. Weitere Literaturangaben beschreiben eine positive Korrelation des BMI mit hoher Compliance [5], ferner seien CPAP-Nonresponder relativ häufig weiblich und fortgesetzte Raucher [6], diese Parameter wurde von uns aktuell nicht untersucht. Die Langzeitcompliance wird im weiteren von Nebenwirkungen der Therapie beeinflusst: Eine aktuelle Übersicht von Orth u. Mitarb. [7] zur Langzeit-Compliance zeigt eine dauerhafte Fix- CPAP Nutzung von ca. 70% der OSA-Patienten. Die Autoren beschreiben u.a., dass apparative Alternativen wie Bilevel oder auto-cpap-systeme die Langzeitcompliance nicht steigern konnten. Auch der C-Flex-Modus bringt hier bisher keine grundsätzliche Verbesserung. Von Bedeutung als Compliance-Prädiktoren sind Nebenwirkungen wie Geräuschentwicklung, Maskenprobleme (Druckstellen, leckagebedingte Konjunktivitis) sowie Eintrocknung der Nasenschleimhäute/ Rhinitis (mod. nach [8]). Den Einfluss einer intensiven Patientenbetreuung berücksichtigten Hoy u. Mitarb. [9]. Sie verglichen die CPAP-Compliance und das subjektive und objektive Befinden je zwei 40-kçpfiger Gruppen neu auf CPAP-eingestellter OSA-Patienten unter Normalbedingungen und unter intensiver Unterstützung. Alle Patienten hatten schwergradige Ausgangsbefunde mit AHI 58 bzw. 59 5/h. Das Ergebnis dieser Studie zeigte einen signifikanten Complianceunterschied der CPAP-Nutzung nach 6 Monaten von 3,8 0,4 h/nacht in der Normalgruppe vs. 5,4 0,3 h/nacht [mean SEM] in der intensivunterstützten Gruppe (p = 0,003). Bezüglich der Tagesbefindlichkeit ließ sich die Müdigkeit in beiden Gruppen gleichermaßen gegenüber dem Ausgangsnivau signifikant bessern, ebenso die Hospital Anxiety and Depression scale und die Lebensqualität. Klinisch relevante Gruppenunterschiede bestanden nicht. Diese Studie ist aus mehreren Gründen sehr wertvoll: Es wird der Wert einer guten persçnlichen Betreuung und Aufklärung

5 Originalarbeit 79 für die spätere Therapiecompliance nachgewiesen und quantifiziert, wenn auch die Lebensqualität gleichbleibt. Die klinischen Befunde liefern außerdem einen Beitrag zur Frage, ab wieviel Stunden nächtlicher Nutzung eine CPAP-Therapie als erfolgreich anzusehen ist. Auch Sin u. Mitarb. [10] bewerteten den Einfluss der Patientenbetreuung: Sie ermittelten 2002 an 296 Schlafapnoepatienten eine CPAP-Compliance von 5,8 h/nacht bei einer 6-monatigen Therapiedauer. Die CPAP-Compliance lag hier bei > 85%, wobei die Behandelten in der ersten Therapiewoche täglich kontaktiert wurden und ambulante Kontrollen nach 2 und 4 Wochen sowie nach 3 und 6 Monaten erhielten, d. h. engmaschig betreut waren. In den Tenor dieser Studien stçßt auch unsere aktuelle Untersuchung. Sie weist nach, dass eine zunächst leihweise Verordnung des Gerätes und ein damit verbundenes über 14 Tage überprüfbares Nutzungsverhalten des neutherapierten Schlafapnoepatienten grundsätzlich prägend für die Langzeittherapie sind. Wir haben außerdem nachgewiesen, dass eine einfache apparative Aufrüstung mit Warmluftbefeuchtern nicht in der Lage ist, die Langzeitcompliance zu steigern. Dies bestätigt auch eine Beobachtung von Mador u. Mitarb. [11], die randomisiert bei 98 Patienten über 12 Monate keine Differenzen in der Compliance sah. Bemerkenswert in Madors Studie ist aber, dass trotz fehlender Differenzen in Therapiecompliance und Lebensqualität der individuelle Symptomscore bezüglich Austrocknungsproblematik der oberen Atemwege signifikant (p < 0,025) geringer zugunsten der Gruppe mit Warmluftbefeuchtung ausfiel. Mador schloss daher, dass der Warmluftbefeuchtereinsatz grundsätzlich bei klinischer Problematik mit den oberen Atemwegen als sinnvoll anzusehen ist. Kritisch an unserer Studie ist anzumerken, dass durch die Selbstauslesung der meisten Geräte durch die Patienten eine Fehlermçglichkeit besteht. Die Compliancedaten nach 14 Tagen der Patienten mit Leihphase stimmten aber im Allgemeinen sehr gut mit ihrer späteren langfristigen Compliance pro Nacht überein. Sollte ein Patient mit Non-Compliance diese verschleiern wollen, kçnnte er mçglicherweise nicht geantwortet haben. In die Auswertung kamen nur die korrekt ausgefüllten Fragebçgen. Ein Bias zwischen den Verordnungsarten kann aufgrund ähnlicher Antwortquoten von 67,5 % bzw. 69,7 % ausgeschlossen werden. Ein zweiter Kritikpunkt ist, dass wir keine systematische Erfassung der eingesetzten Masken in beiden Gruppen durchgeführt haben. Es ist bekannt, dass Nasen- und Mundatmer unterschiedliche Compliance haben [12]. Die Maskenanpassung aller Patienten unserer Studie erfolgte durch dasselbe über 15 Jahre geschulte schlafmedizinische Personal. Schlussfolgernd steigert die probatorische Gerätegabe und bereits einmalige poststationäre Wiedervorstellung signifikant die Langzeitcompliance der CPAP-Therapie schlafbezogener obstruktiver Atemstçrungen. Warmluftbefeuchtung steigert nicht die Langzeitcompliance. Unsere Analyse zeigt, dass eine probatorische Gerätegabe mit einem nachfolgenden ambulanten Arzt-Patient-Gespräch langfristig sinnvoll ist und Aufnahme in zukünftige Leistungs- und Entgeltkataloge finden sollte. Literatur 1 Popescu G, Latham M, Allgar V et al. Continuous positive airway pressure for sleep apnoea/hypopnea syndrome: usefulness of a 2 week trial to identify factors associated with long term use. Thorax 2001; 56: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin. Leitlinie zur Diagnostik und Therapie schlafbezogener Atmungsstçrungen beim Erwachsenen. Pneumologie 2001; 55: Rechtschaffen A, Kales A. 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