Lebensqualität welches ist die beste Therapie

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1 Primäre und sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz Lebensqualität welches ist die beste Therapie Marcus Quinkler Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Berlin

2 Subjektive Lebensqualität Somatische Dimension Soziale Dimension Psychische Dimension Somatische Symptome Physisches Funktionieren Arbeitsfähigkeit Familie Soziale Kontakte Sexualität Perspektiven in der Zukunft Depression Angst Tecic et al. Arzneimitteltherapie

3 Symptome des Glukokortikoid-Mangels Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Adynamie % Gewichtsabnahme % Diffuse Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen 60-90% Hyperpigmentierung (prim.nni) 60% Muskel- u. Gelenkschmerzen 10-40% Appetitlosigkeit 35% Fieber variabel Hypoglykämie-Symptome selten normochrome Anämie, Lymphozytose, Eosinophilie variabel Hypercalcämie 5-10% sehr unspezifisch!

4 Es dauert lange bis zur Diagnose Nebennieren-Insuffizienz! Percent of correctly diagnosed AI patients ** ** * Men Women 1 physician 0 < > 60 time until diagnosis (months) 30% 15% 2 physicians 3 physicians 18% 4 physicians 11% 5 or more physicians 26% Bleicken et al. Am J Med Sci 2010, Jun;339(6): National Adrenal Diseases Foundation (North American Survey in 1997;

5 Falsche Diagnosen Bleicken et al. Am J Med Sci 2010, Jun;339(6):525-31

6 Je länger bis zur Diagnose desto schlechter! HADS 1,5 1,0 0,5 0,0 * 3 months (n=27) 4-12 months (n=30) 1-5 years (n=37) > 5 years (n=24) global score of discomfort heart limbs * * * * 3 months (n=27) 4-12 months (n=30) 1-5 years (n=37) 1,0 0,5 SF-36-0,5 Dauer 3 months < = 3 Monate (n=27) n=27 Dauer months Monate (n=30) n=30 Dauer 1-5 years 1-5 Jahre (n=37) n=37 Dauer > 5 years > 5 Jahre (n=24) n=24 anxiety depression gastric exhaustion * > 5 years (n=24) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 * * GBB-24 0,0-0,5 * 117 Pat mit sekundärer und 99 Pat mit primärer NN-Insuffizienz -1,0-1,5-2,0 physical part mental part PF RP BP GH VT SF RE MH PF = Physical functioning; RP= role limitations due to physical problems; BP = bodily pain; GH = general health; VT = vitality; SF = social functioning; RE = role limitations due to emotional problems; MH = mental health Bleicken et al. Am J Med Sci 2010, Jun;339(6):525-31

7 Therapie und Therapieüberwachung

8 Substitutionstherapie - Glukokortikoide Tägliche Kortisolproduktionsrate: 5-10 mg/m 2 KÖF Glukokortikoid-Ersatz: (KÖF = Körperoberfläche) Hydrocortison (Alternativ: - Cortison-Acetat (Cortison CIBA) mg - Prednisolon 5mg ) Tagesdosis (Hydrocortison) mg Verteilung auf zwei bis drei Tagesdosen 1. Dosis (ca. 1/2-2/3 d. Tagesdosis) morgens unmittelbar nach dem Aufstehen 2. Dosis mittags/früher Nachmittag Uhr, ca. 7 Stunden nach der 1. Dosis

9 Tägliche Kortisolproduktion und Substitution mg 5 mg Gesunde Personen Patient Cortisol (µg/dl) time

10 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch Dosisanpassung an das Körpergewicht: Serumcortisol nach Einnahme von 10 mg Hydrocortison Serumcortisol nach Einnahme von 0,12 mg/kg KG Hydrocortison Mah et al., Clin Endocrinol 2004

11 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch Dosisanpassung an das Körpergewicht: Mah et al., Clin Endocrinol 2004

12 Substitutionstherapie - Glukokortikoide Dosisanpassung notwendig, wenn andere Medikamente gegeben werden, die Hydrocortison beeinflußen! Debono et al., EJE 2009

13 Glukokortikoid-Substitution Therapieüberwachung Problem: physiologisches Tagesprofil mit den aktuellen Präparaten nur annähernd erreichbar Daher wenig hilfreich: einzelnes Serumkortisol 24h-Urin Kortisol Plasma-ACTH Klinik! Klinik! Klinik! Kortisol-Tagesprofil (Serum, Speichel)

14 Klinische Beurteilung der GC-Therapie bei Nebennieren-Insuffizienz primär klinisch orientiert, Befragung + körperliche Untersuchung Unterdosierung Überdosierung Müdigkeit, Schwäche Schlaflosigkeit, Unruhe Antriebslosigkeit Rezidivierende Infekte Kraftlosigkeit Lumbale Rückenschmerzen Muskelschmerzen Erhöhter Appetit Übelkeit Stammfettsucht Gewichtsverlust (>3kg) Gewichtszunahme (> 3kg) Hyperpigmentierung Periphere Ödeme Nüchtern-Glukose < 3.3 mmol/l Nüchtern-Glukose >5,6 mmol/l Hypoglykämische Symptome Serum-Na oder K Serum-Na oder K Blutdruck unter 100/60 mmhg Blutdruck über 140/90 mmhg Abdominelle Schmerzen

15 Therapieziele Überleben normale Lebenserwartung normale Lebensqualität Komplikationen vermeiden

16 Therapieziele Überleben normale Lebenserwartung normale Lebensqualität Komplikationen vermeiden

17 Lebensqualität bei Patienten mit primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz PF = Physical functioning; RP= role limitations due to physical problems; BP = bodily pain; GH = general health; VT = vitality; SF = social functioning; RE = role limitations due to emotional problems; MH = mental health physical part mental part 132 Pat mit primärer und 78 Pat mit sekundärer NNR-Insuffizienz Hahner et al., JCEM 2007

18 Therapieziel - Lebensqualität Medikation: Cortisone acetate (mittlere Dosis 40.5 mg/d, Median 37.5 mg) aufgeteilt auf 2 Dosen (70%) oder 3 Dosen (30%) Erichsen et al., JCEM 2009

19 Therapieziel - Lebensqualität Lebensqualität in Abhängigkeit von Hydrocortison (HC), Prednisolon (PR) oder Cortisonacetat (CA) Gabe (232 Pat mit primärer und 195 Pat mit sekundärer NNR-Insuffizienz) keine Unterschiede! Bleicken et al., EJE 2008

20 Therapieziel - Lebensqualität 1,0 0,5 2 daily intakes n=81 3 daily intakes n=21 1,5 2 daily intakes n=81 3 daily intakes n=21 0,0 1,0-0,5-1,0 0,5-1,5-2, mg/d PF RP BP GH VT SF RE MH 0,0 SF-36-0,5 GBB-24 Global score Heart Limbs Gastric Exhaustion * 2 daily intakes n=81 3 daily intakes n=21 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 anxiety HADS 15-20mg/d depression Lebensqualität in Abhängigkeit von 2- oder 3-maliger HC-Gabe (194 Pat mit primärer und 140 Pat mit sekundärer NNR-Insuffizienz) kein Unterschied! Bleicken et al., Clin Endo 2009

21 Therapieziel - Lebensqualität 1,0 0,5 0, mg n= mg n= mg n= mg n=53 >=30mg n=23 1,5 1, mg n= mg n= mg n= mg n=53 >=30mg n=23-0,5 0,5-1,0-1,5-2,0 SF-36 GBB-24 * * PF RP BP GH VT SF RE MH Global score Heart Limbs Gastric Exhaustion 10-15mg n= mg n= mg n= mg n=53 >=30mg n=23 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 * * * 0,0-0,5 anxiety HADS depression Lebensqualität in Abhängigkeit von der HC- Dosis-Höhe (194 Pat mit primärer und 140 Pat mit sekundärer NNR- Insuffizienz) hohe Dosen sind schlechter! Bleicken et al., Clin Endo 2009

22 Therapieziel - Lebensqualität 10 männliche Pat mit Hypophyseninsuffizienz: - alle (bis auf einen) Pat hatten komplette HVL-Insuffizienz - alle Pat hatten entsprechende Hormonersatztherapie inklusive Wachstumshormon für mind. 3 Monate - je 6 Wochen auf den jeweiligen Therapie-Schemata: (20 mg 0800 h und 10 mg 1600 h) oder (10 mg 0800 h und 10mg 1600 h) oder (10 mg 0800 h und 5 mg 1600 h) Behan et al., Clin Endo 2011

23 Therapieziel - Lebensqualität Nottingham Health Profile Short Form 36 Dosisreduktion hat keine signifikante Verschlechterung gebracht! Behan et al., Clin Endo 2011

24 Therapieziel Lebensqualität bei AGS daily hydrocortisone equivalent dose in mg/m 2 body surface area * Total SW SV Erwachsene Frauen mit AGS: - Glucocorticoid-Dosis Reduktion über 7 Jahre (von ca. 18 auf 14,5mg Hydrocortison-Äquivalent pro m 2 Körperoberfläche) Bleicken et al., unpublished

25 Therapieziel Lebensqualität bei AGS 1,5 1,0 0,5 Short Form 12 * * Z-score 0,0-0,5-1, ,5-2,0-2,5 PF RP BP GH VT all CAH SF RE MH Dosisreduktion (bei AGS nach 7 Jahren) bringt Verbesserung der Lebensqualität Bleicken et al., unpublished

26 Therapieziele Überleben normale Lebenserwartung normale Lebensqualität Komplikationen vermeiden

27 Therapieziele Vermeidung von Übersubstitution Sekundäre Morbidität durch chron. Kortisol-Exzess (Adipositas, gestörte Glukose-Toleranz, arterielle Hypertonie, Osteoporose etc.) Vermeidung von Untersubstitution Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, Gefahr lebensbedrohlicher krisenhafter Entgleisung

28 Therapieziel Komplikationen vermeiden Osteoporose durch Glukokortikoidtherapie? Lovas et al., EJE 2009

29 Therapieziel Komplikationen vermeiden aber sehr hohe Glucocorticoid-Dosen: 32 mg Hydrocortison pro Tag! Schlußfolgerung: 15-25mg Hydrocortison sollte max. Dosis sein Lovas et al., EJE 2009

30 Therapieziel Komplikationen vermeiden PAI women total premenopausal postmenopausal men (n=58) women (n=18) women (n=40) (n=28) age (years) 57.6 ± ± ± 9.6 *** 51.6 ± 15.1 height (cm) ± ± ± ± 10.1 Pat mit primärer NN-Insuffizienz duration of disease 17.8 ± ± ± ± 9.5 (years) BMI (kg/m 2 ) 26.0 ± ± ± ± 3.8 daily HC-equivalent dose 20.9 ± ± ± ± 5.81 (mg) GC-dose per body 11.9 ± ± ± ± 3.0 surface (mg/m 2 ) GC-packyears (g) ± ± ± ± 79.3 T-score femoral neck ± ± ± ± 1.14 Niedrigere HC- Dosen bewirken keine Osteoporose! T-score Ward s triangle ± ± ± ± 1.43 T-score lumbar spine (L-1-L4) ± ± ± ± 1.7 Z-score femoral neck 0.07 ± ± ± ± 1.06 Z-score Ward s triangle ± ± ± ± 1.24 Z-score lumbar spine (L1-L4) reported fractures after age of 50y reported spontaneous spine fractures ± ± ± ± /40 (32.5%) 0/1 (0%) 13/39 (33.3%) 2/17 (11.8%) 4/58 (6.9%) 0/18 (0%) 4/40 (10%) 1/28 (3.6%) smoking 4/58 (6.9%) 4/18 (22.2%) 0/40 (0%) *** 4/28 (14.3%) Koetz et al. JCEM 2011 in press

31 Therapieziel Komplikationen vermeiden PAI hydrocortisone prednisolone (n = 27) (n = 25) male 5 (18.5%) 5 (20%) age (years) 56.8 ± ± 11.7 BMI (kg/m 2 ) 26.5 ± ± 3.4 smoking 2 (7.4%) 2 (8%) duration of disease (years) 19.6 ± ± 9.7 daily HC-equivalent dose (mg) 20.6 ± ± 3.8 GC-dose per body surface (mg/m 2 ) 11.0 ± ± 2.4 GC-packyears (g) ± ± 82.4 osteocalcin (4-12 ng/ml) 7.1 ± ± 2.2 * CTX (< ng/ml) 0.31 ± ± 0.12 * NTX ( nmol/g) 53.2 ± ± 18.7 Z-score lumbar spine (L1-L2) ± ± 0.71 * Z-score lumbar spine (L1-L4) ± ± 0.96 Z-score femoral neck 0.32 ± ± 0.73 *** Z-score Ward s triangle 0.05 ± ± 0.70 *** reported fractures after age of 50y 6/18 (33.3%) 3/19 (15.8%) reported spontaneous spine fractures 2 (7.4%) 1 (4%) Prednisolon ist schlechter als Hydrocortison bzgl Knochendichte! Koetz et al. JCEM 2011 in press

32 Zukunft?

33 Tägliche Kortisolproduktion und Substitution mg 5 mg Gesunde Personen Patient Cortisol (µg/dl) time

34 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch s.c. Hydrocortison-Gabe über Pumpe: Berechnung Inf.-Rate bei Gesunden Pat mit prim. NN-Insuffizienz Merza et al. Clin Endo 2006

35 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch s.c. Hydrocortison-Gabe über Pumpe: 7 Patienten Hydrocortison-Pumpe brachte Verbesserung der Lebensqualität Lovas et al. EJE 2007

36 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch Hydrocortison-Gabe mit verzögerter Freisetzung (Duocort ): Phase 1 in gesunden Probanden Tablette mit 2 Teilen: sofortiger HC-Anteil + verzögerte Freisetzung von HC Johannsson et al. EJE 2009

37 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch verzögerte Freisetzung (Chronocort ): Debono et al. JCEM 2009

38 Glukokortikoid-Substitution Optimierung durch verzögerte Freisetzung (5mg Prednisolon = Lodotra ): Buttgereit et al. Lancet 2008 Randomisierte doppelblinde Multizenterstudie, 288 Pat mit aktiver rheumatoider Arthritis

39 Fazit Therapie Hydrocortison und Cortison-Acetat sind Präparate d. 1. Wahl für die Glucocorticoid-Substitution Eine möglichst physiologische Substitution ist anzustreben, mit den momentan verfügbaren Präparaten jedoch nicht vollständig möglich eine körpergewichtsadaptierte Gabe m. Verteilung auf 2-3 Dosen ergibt physiologischere Kortisolprofile am Tag, ein Benefit ist jedoch bislang nicht eindeutig nachgewiesen eine möglichst niedrige Hydrocortison-Tagesdosis ist anzustreben (10-25mg Hydrocortison/Tag) (bei sekundärer Insuffizienz weniger als bei primärer NN-Insuffizienz) ein rigides (starres) Therapieschema sollte verlassen werden und ein tagtägliche Adaption vorgenommen werden (z.b. ± 5mg HC) Die Therapieüberwachung d. Glucocorticoidsubstitution erfolgt weiterhin primär nach klinischen Gesichtspunkten

40 DHEA Zona Reticularis Zona Fasciculata Zona Glomerulosa DHEA Mineralocorticoids Glucocorticoids

41 DHEA-Substitution? Änderung der SCL-90-R Scores nach 4 Monaten DHEA 50 mg/d bei Frauen mit NNR-Insuffizienz (n=24) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5 * Global Severity Index * Depression * Angst DHEA Plac ebo * p<0.05 Arlt et al. N Engl J Med 1999

42 DHEA-Substitution? Visuelle Analogskalen nach 4 Monaten DHEA 50 mg/d bei Frauen mit NNR-Insuffizienz (n=24) Häufigkeit sexueller Gedanken ** Placebo DHEA Sexuelles Interesse Zufriedenheit mit dem sexuellen Erleben Seelischer Anteil ** ** * p<0.05 ** p<0.01 Zufriedenheit mit dem sexuellen Erleben Körperlicher Anteil * Arlt et al. N Engl J Med 1999

43 DHEA-Substitution? bei Patienten mit Morbus Addison (n=39) nach 3 Monaten DHEA 50 mg/d oder Placebo 30 ** 20 Placebo 10 0 Müdigkeit Müdigkeit DHEA ** p<0.01 a.m. p.m. Hunt et al. JCEM 1999

44 DHEA-Substitution? Wirkung von DHEA (20-30mg/d für 6 Monate) bei Frauen mit Hypophyseninsuffizienz (n=38)- Angaben ihrer Lebenspartner Johannsson et al., JCE&M 2002

45 DHEA-Substitution? Lebensqualität bei Patienten mit primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz 40 Gießener Beschwerdebogen GBB24 ** **p<0, score ** ** ** Normgruppe (n=162) DHEA (n=57) 0 Erschöpfbark. Magenbeschw. Gliederschmerz. Herzbeschw. Beschwerdedr. Hahner et al., JCE&M 2007

46 DHEA-Substitution? -106 Pat (44 Männer, 62 Frauen) mit M. Addison - 50 mg DHEA täglich vs Plazebo für 12 Monate Knochendichte SF-36 Gunnell et al. JCEM 2008

47 DHEA und Knochendichte PAI women no DHEA treatment DHEA treatment (n=41) (n=17) age (years) 59.9 ± ± 13.2 BMI (kg/m2) 26.3 ± ± 3.4 postmenopausal 31 (75.6%) 9 (52.9%) prednisolone as GC 19 (46.3%) 3 (17.6%) duration of disease (years) 18.3 ± ± 13.6 daily HC-equivalent dose (mg) 20.5 ± ± 4.0 GC-dose per body surface (mg/m 2 ) 11.6 ± ± 2.2 GC-packyears (g) ± ± Ca ( mmol/l) 2.33 ± ± 0.08 * Knochendichte bei Patientinnen mit DHEA besser als ohne DHEA! BAP ( μg/l) 12.2 ± ± 2.8 * NTX (nmol/g) 60.0 ± ± 16.1 * Z-score lumbar spine (L1-L4) ± ± 1.04 * Z-score femoral neck ± ± 0.60 Z-score Ward s triangle ± ± 0.74 * reported fractures after age of 50y 8/30 (26.7%) 5/10 (50%) reported spontaneous spine fractures 4 (9.8%) 0 (0%) Koetz et al. JCEM 2011 in press

48 DHEA-Substitution? Verschlechterung Verbesserung Alkatib et al. JCEM 2009

49 DHEA Substitution und Therapieüberwachung DHEA-Substitution als individualisierte Entscheidung, sinnvoll bei Patienten (Frauen!) mit persisitierender Beschwerdesymptomatik (verminderte Libido, Depressivität, Erschöpfbarkeit) unter Standardsubstitution und bei postmenopausalen Frauen DHEA mg täglich als einmalige morgendliche Dosis Effekte erst verzögert (nach ca. 3-4 Monaten) zu erwarten Überwachung: Serum DHEA-S, Gesamt-Testosteron,SHBG, FAI (Ziel: altersentsprechender Normbereich)

50 Fazit DHEA-Substitution Durch DHEA lassen sich die Androgenspiegel effektiv normalisieren DHEA hat positive Effekte auf allgemeines Wohlbefinden, Stimmung und Sexualität bei Frauen Metabolische Effekte sind unter Substitutionsbedingungen zu beobachten, zb verbesserte Knochendichte Hinweise auf immunmodulatorische Effekte existieren Studien eines DHEA-Effektes an größeren Patientenpopulationen stehen jedoch nach wie vor noch aus, bislang existiert kein offiziell zugelassenes Präparat

51 Herzlichen Dank! Priv.-Doz. Dr. med. Marcus Quinkler Ambulantes Gesundheitszentrum Fachrichtung Endokrinologie Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte GmbH Tel. (030) Fax (030) Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Tel. (030) Fax (030)