Aktuelle Studien Jan Galle, Lüdenscheid Klinik für Nephrologie und Dialyseverfahren

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1 Aktuelle Studien 2018 Jan Galle, Lüdenscheid Klinik für Nephrologie und Dialyseverfahren

2 Vortragstätigkeit: AMGEN, AstraZeneca, Böhringer Ingelheim, FMC-VIFOR, Hexal, MedUpdate Beratertätigkeit: PHV, AMGEN, Böhringer Ingelheim, FMC-Vifor, Hexal

3 Inhalt Nierenfunktion und Alterung Hochdruck Leitlinien Diabetes Studien Kontrastmittel Prophylaxe Trinkmenge wieviel ist genug? Antikoagulation bei VF

4 Leitfrage: Wieviel haben wir? (Nephrone und GFR)

5 Number of nephrons (x 10 6 ) Nephronentwicklung mit dem Alter State of the Art Postmenstrual age (wks) Age (years)

6 Nephron-Verlust mit dem Alter Denic et al., JASN 2017; 28: Nierenlebendspender CT cortikales Volumen beider Nieren Biopsie nach Transplantation Dichte von nicht-sklerotischen und sklerotischen Glomeruli Gesamtzahl von sklerotischen (GSG) und intakten Glomeruli (NSG)

7 CKD Klassifizierung KDIGO CKD Leitlinie; Kidney Int Suppl. 2013; 3:

9 Leitfrage: Welchen Blutdruck brauchen wir?

10 State of the Art Zusammenfassung Leitlinien Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des hohen Blutdrucks: letzte größere Veränderung 2003/ : Anpassung seitens der European Society of Hypertension (ESH) und Cardiology (ESC), mit Anhebung der Zielblutdruckwerte für Risikopatienten 2012: Publikation der KDIGO Leitlinien CKD und Hochdruck 2014: Publikation der JNC8 Leitlinien, ebenfalls mit Anhebung der Zielblutdruckwerte für Ältere und Risikopatienten 2016: Publikation der CHEP = Canadian Hypertension Education Program Guideline, nun wieder mit Absenkung der Zielblutdruckwerte für selektierte Risikopatienten 2017: DHL Empfehlungen für Risikopatienten 2017: AHA senkt Grenzen für Hochdruck auf 130/80 mmhg

11 State of the Art Zusammenfassung Leitlinien SPIEGEL online :

12 Hochdruckliga Stellungnahme September 2017 DHL für kardiovaskuläre Risikopatienten analog zu SPRINT sollte ein systolischer Zielblutdruck (Praxismessung) von < 135 mmhg mit einem Zielkorridor von mmhg angestrebt werden. Dies gilt damit für Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, Alter 75 Jahren, chronischer Nierenkrankheit CKD 3), und hohem kardiovaskulären Gefäßrisiko.

13 SPRINT-Studie: alles wieder anders? Systolic Blood Pressure Intervention Trial

15 Leitfrage: Wie senken wir? (Blutzucker u./o. Risiko)

16 Antidiabetika bei Niereninsuffizienz GFRml/min/1,73m Dialyse Metformin Glibenclamid / Glimepirid Pioglitazon Acarbose Repaglinid Saxagliptin Sitagliptin Liraglutid (GLP-1RA) Cana/Empagliflozin Insulin

17 State of the Art Studien zu intensiver Blutzucker- und Blutdruckontrolle Intensive versus standardmäßige Kontrolle von BZ und RR bei Diabetes und Nierenerkrankung (ADVANCE, ACCORD): - bestenfalls Verbesserung mikrovaskulärer Endpunkte - keine Verbesserung makrovaskulärer Endpunkte - keine Senkung der Mortalität

18 State of the Art Neue Diabetes Studien bei CKD Neue Studien : - LEADER Studie mit Liraglutid - EMPA-REG Studie mit Empagliflozin - CANVAS Studie mit Canagliflozin - erwartet: DECLARE Studie mit Dapagliflozin (2018/19)

19 LEADER Studiendesign Marso et al., New Engl J Med 2016 Placebo run-in Liraglutide mg OD + standard of care Placebo + standard of care Safety follow-up Safety follow-up Screening 2 weeks Randomization (1:1) Double-blind Minimum duration 3.5 years Maximum duration 5 years Minimum 611 primary events End of treatment 30 days Primary outcome Time to first occurrence of 3-point MACE composed of: CV death, non-fatal MI, and non-fatal stroke Key inclusion criteria T2DM, HbA 1c 7.0% Antidiabetic drug naïve; OADs and/or basal/premix insulin Age 50 years and established CV disease or chronic renal failure or Age 60 years and risk factors for CV disease Key exclusion criteria T1DM Use of GLP-1RAs, DPP-4is, pramlintide, or rapidacting insulin Familial or personal history of MEN-2 or MTC 25

20 LEADER primärer 3 - MACE Endpunkt Marso et al., New Engl J Med

21 LEADER renales Outcome Mann et al., New Engl J Med 2017 Definition des kombinierten Endpunkts: Neu aufgetretene Makroalbuminurie Verdopplung Kreatinin End stage renal disease (ESRD) Tod aufgrund Nierenerkrankung 34

22 LEADER: kombinierter Endpunkt Mann et al., New Engl J Med 2017 Makroalbuminurie, Verdopplung Kreatinin, ESRD, renaler Tod 34

23 LEADER: Effekt auf Eiweißverlust Mann et al., N Engl J Med Aug 31;377(9):

24 LEADER Schlussfolgerungen Mann et al., New Engl J Med 2017 Liraglutide reduzierte das Risiko einer Nephropathie, außerdem die all-cause Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse Der Effekt auf den kombinierten renalen Endpunkt war in erster Linie durch Verbesserung der Makroalbuminurie getrieben Liraglutide hatte keine erhöhte Rate unerwünschter renaler Effekte zur Folge 34

25 nächstes Thema SGLT-2 Hemmer

26 EMPA-REG Studie Zinman et al, NEJM mg oder 25 mg Empagliflozin oder Placebo zusätzlich zu Standard Therapie bei Typ 2 Diabetes Patienten, Behandlungsdauer 3,1 Jahre im Median Primärer EP bei 490 von Patienten (10,5%) in der gepoolten Empagliflozin Gruppe und bei 282 von Patienten (12,1%) in der Plazebo Gruppe (HR 0,86), P = 0.04 Keine signifikanten Unterschiede bei Herzinfarkt oder Apoplex, aber: Signifikant niederigere Rate von Tod an kardiovaskulären Ereignissen in der Empgliflozin Gruppe (3.7%, vs. 5.9%), Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (2.7% vs. 4.1%, 35% relative Risiko Reduktion), und Tod jedweder Genese (5,7% vs. 8.3%, 32% relative Risiko Reduktion). 26

27 EMPA-REG Nieren-Studie Wanner et al, NEJM 2016 Placebo (n=2333) Pooled empagliflozin (n=4687) Age, years 63.2 (8.8) 63.1 (8.6) Männer 1680 (72.0) 3336 (71.2) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.85) Systolischer Blutdruck, mmhg (17.2) (16.9) Diastolischer Blutdruck, mmhg 76.8 (10.1) 76.6 (9.7) LDL cholesterin, mg/dl 84.9 (35.3) 85.9 (36.0) egfr, ml/min/1.73m 2 (MDRD) 73.8 (21.1) 74.2 (21.6) (20.9%) 1050 (22.4%) 60 to < (53.1%) 2423 (51.7%) < (26.0%) 1212 (25.9%) UACR <30 mg/g 1382 (59.2%) 2789 (59.5%) UACR mg/g 675 (28.9%) 1338 (28.5%) UACR >300 mg/g 260 (11.1%) 509 (10.9%) 26

28 EMPA-REG Nieren-Studie Wanner et al, NEJM 2016 Neuauftreten oder Verschlechterung einer Nephropathie Neuauftreten Makroalbuminurie (UACR >300 mg/g) Verdoppelung des Serumkreatinin verbunden mit einer egfr 45 ml/min/1.73m 2 Beginn einer Nierenersatztherapie Tod aufgrund der Nierenerkrankung Endpunkt zusammengesetzt aus Verdoppelung des S-Kreatinin, Beginn der Nierenersatztherapie oder Tod aufgrund der Nierenerkrankung 26

29 Kumulative Ereigniswahrscheinlichkeit (%) EMPA-REG Nieren-Studie Wanner et al, NEJM 2016 Neuauftreten oder Verschlechterung der Nephropathie HR 0,61 (95% KI 0,53; 0,70) p<0,001 RRR 39 % Kombinierter Endpunkt aus: Neuauftreten einer Makroalbuminurie $ Verdoppelung des Serum-Kreatinins # Initiierung von Nierenersatztherapie Tod aufgrund einer Nierenerkrankung Anzahl Patienten & Monate 26

30 Substanz- oder Klassen-Effekt? SGLT-2-Hemmung durch Canagliflozin: CANVAS Outcome Studien

31 CANVAS Studie Neal et al, N Engl J Med Aug 17;377(7):

32 CANVAS Studie: renaler Endpunkt Neal et al, NEJM

33 EMPA-REG Studie Wanner et al, Circ

34 EMPA-REG Studie Wanner et al, Circ 2018 Kardiovaskulärer Tod 27

35 EMPA-REG Studie Wanner et al, Circ 2018 all cause Mortalität 27

36 EMPA-REG Studie Wanner et al, Circ 2018 Herzinsuffizienz Hospitalisierung 27

37 EMPA-REG Studie Wanner et al, Circ 2018 Systolischer Blutdruck 27

38 CANVAS Studie Mahaffey et al, Circ

39 CANVAS Studie Mahaffey et al, Circ

40 Fazit für Klinik und Praxis (1) Patienten mit diabetischer Nephropathie haben eine schlechte kardiovaskuläre Prognose Liraglutid reduziert kardiovaskuläre und renale Endpunkte, v.a. durch Reduktion der Proteinurie

41 Fazit für Klinik und Praxis (2) Empagliflozin reduziert kardiovaskuläre Mortalität bei Typ 2 Diabetikern, auch bei niedrigerer GFR als bisher angenommen, und reduziert renale Endpunkte Canagliflozin hat ähnliche Effekte, aber schwächer ausgeprägt cave: Amputationen?! Daten für Dapagliflozin stehen noch aus

43 Leitfrage: Wie schützen wir vor KM Schaden?

44 Inzidenz der KIN: Häufigste Ursache für Nierenversagen bei kardialen Patienten Diabetes Mellitus stellt eine Hochrisikokollektiv dar 3.-häufigster Grund für Krankenhaus-assoziiertes Nierenversagen

45 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Solomon et al., N Engl J Med 1994,331:

46 Effekte von Kochsalz, Mannitol und Furosemid auf KNI Solomon et al., N Engl J Med 1994,331:

47 Prävention von KIN Hydrierung mit NaCl 0,9 % 1 ml/kg KG pro Stunde, 12 Std. vor und nach Untersuchung

48 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Njissen et al., Lancet 2017;389:

49 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Njissen et al., Lancet 2017;389: AMACING: non-inferiority Phase 3 Studie zum Risiko für KIN Ausgangs Nierenfunktion: egfr zwischen ml /min/1,73 m 2 Hoch-Risiko-Patienten für KIN (?) Elektive Untersuchung mit iodhaltigem KM 1:1 randomisiert zu: Prophylaxe mit 0,9 % NaCl vs. keine Prophylaxe GFR < 30 ml /min/1,73 m 2 ausgeschlossen Primäre Endpunkte: KIN (Anstieg Serum Kreatinin > 25 % oder 44 µmol/l bis 6 Tage nach KM Kosteneffektivität von keine Prophylaxe vs. intravenöse Hydrierung 73

50 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Njissen et al., Lancet 2017;389: konsekutive Patienten Daten zum Kreatinin Verlauf bei 307 von 332 Patienten ohne Prophylaxe, und bei 296 von 328 Patienten mit i.v. Hydrierung KIN bei 2,6 % der nicht-hydrierten und bei 2,7 % der hydrierten Patienten Bei 5,5 % der hydrierten Patienten traten Hydrierungs-assoziierte Komplikationen auf Schlussfolgerung: keine Prophylaxe war nicht-unterlegen gegenüber der Hydrierung, sparte Kosten und ging ohne Komplikationen einher 73

51 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Njissen et al., Lancet 2017;389:

52 Prävention vor KM-induzierten Nierenversagen Weisbord et al., NEJM 2017;November 12th

54 Leitfrage: Wieviel sollen wir trinken?

55 Trinkmenge und Abnahme der Nierenfunktion bei CKD Clark et al.; Posterpräsentation ASN 2017 Multizentrisch, randomisiert kontrolliert, 9 Zentren in Kanada Erwachsene CKD 3 Patienten mit 24h Urinmenge < 3L Intervention: Trinkmengen-Erhöhung (H 2 O) um 1 1,5 L/Tag Kontrolle: Beibehaltung der bisherigen TM Primäres Outcome: 1-Jahr Veränderung der egfr Sek Outcome: Albuminurie, Kreatinin Clearance, QoL

56 Trinkmenge und Abnahme der Nierenfunktion bei CKD Clark et al.; Posterpräsentation ASN 2017

57 Trinkmenge und Abnahme der Nierenfunktion bei CKD Clark et al.; Posterpräsentation ASN 2017 Ergebnis: Anhebung des Urinvolumens erfolgreich Primäres Outcome: kein Unterschied bei 1-Jahr Veränderung der egfr: Abnahme der egfr um 2,2 ml/min in der Hydrierungsgruppe, und 1,9 ml/min in der Kontrolle Sek Outcome: Albuminurie und QoL kein Unterschied Kreatinin Clearance etwas höher in der Hydrierungsgruppe Ergo: Über den Bedarf trinken bringt nix!

58 Fazit für die Praxis AMACING Studie stellt ein altes Dogma infrage Erhöhung des intravasalen Volumens gereicht der Niere nicht immer zum Vorteil Volumenüberladung hat nicht nur keinen Vorteil, sondern kann sogar nachteilig sein Kunst liegt wohl darin, eine ausreichende Hydrierung sicherzustellen, ohne den Patienten mit Volumen zu überladen

60 Leitfrage: Markumar bei Dialyse und VF? (oder was anderes?)

61 State of the Art Antikoagulation und Vorhofflimmern (VHF) Je schlechter die Nierenfunktion, desto höher das Risiko für VHF, Schlaganfall und Blutungen unter Antikoagulation Prospektive Studien haben CKD 4 5-Patienten ausgeschlossen Benefit von Vit.-K-Antagonisten (VKA) bei VHF und CKD 4 5 ist unklar VKA und Non-Vit.-K-Antikoagulantien (NOAK) sind bei CKD 4 5 problematisch

62 Vitamin K Antagonisten bei HD-Patienten Voskamp et al., (2018) NDT 33:

63 Vitamin K Antagonisten bei HD-Patienten Voskamp et al., (2018) NDT 33:

64 Fazit für die Praxis Das Thema Antikoagulation bei Dialyse und Vorhofflimmern ist noch nicht zufriedenstellen gelöst. Ausblick: AXADIA Studie

65 Ausblick: AXADIA Studie Klinische Studie zur Prüfung der Sicherheit des oralen Antikoagulans Apixaban gegenüber einem Vitamin-K Antagonisten bei hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischem Nierenversagen und Vorhofflimmern Primäres Ziel Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit des oralen Antikoagulans Apixaban (Faktor Xa Inhibitor) gegenüber einem Vitamin-K Antagonisten Phenprocuomon hinsichtlich der Verminderung des Blutungsrisikos und thromboembolischen Ereignissen bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (CKD 5D) mit Vorhofflimmern. Haupteinschlusskriterien Chronische Nierenerkrankung (CKD 5D) Nicht-valvuläres Vorfhofflimmern (permanent, persistierend oder paroxysmal) Erhöhtes Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolien

66 Ausblick: AXADIA Studie Wissenschaftliche Leitung Prof. Dr. med. Holger Reinecke, Münster Prof. Dr. med. Christoph Wanner, Würzburg Sponsor Kompetenznetz Vorhofflimmern e.v. (AFNET) Finanzierung Bristol-Myers Squibb und Pfizer Prüfmedikation Apixaban, 2,5 mg, BID Phenprocoumon, nach INR Patientenanzahl 222 Deutschland Prüfstellen Teilnehmende Länder Studienstart ca. 25 Januar 2017

67 ...und zum Schluss: danke für Ihre Aufmerksamkeit!