Nephroprotektion bei Diabetes

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1 Nephroprotektion bei Diabetes Neuigkeiten und Stand 2015 Johannes Mann, München VBI Kongress, , 14 14:30

2 Structural changes in the progression of diabetic nephropathy to ESRD Normal glomerulus Diabetic nephropathy GFR to <75 ml/min Clinical albuminuria 300 mg/mg creatinine ESRD Kidney failure or ESRD GFR <10 ml/min Irreversible Basement membrane thickening Mesangial expansion Global sclerosis ESRD, end-stage renal disease; GBM, glomerular basement membrane; M, mesangium

3 Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko (aber Mut dazu) -Ende 50-jähriger Kardiologe, -Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9% -Urineiweiß völlig normal (keine Mikroalbuminurie), -GFR um 70 ml/min (eine Niere als Kind verloren) -BD um 130/75 mmhg

4 Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko (aber Mut dazu) -Ende 50-jähriger Kardiologe, -Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9% -Urineiweiß völlig normal (keine Mikroalbuminurie), -GFR um 70 ml/min (eine Niere als Kind verloren) -BD um 130/75 mmhg

5 HbA1c und Verlauf der diabet. Nephropathie Shurraw et al. Arch Int Med Patienten Diabetes mellitus GFR ml/min Retrospektive Analyse Mortalität Nierenfunktion Mittlere Nachbeobachtung: 46 Monate 1

6 HbA1c und Verlauf bei CKD III/IV Progressions-Risiko zu Dialyse bei HbA1c >9% vs < 7% Shurraw et al. Arch Int Med

7 Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko (aber Mut dazu) -Ende 50-jähriger Kardiologe, -Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9% -Urineiweiß völlig normal (keine Mikroalbuminurie), -GFR um 70 ml/min -BD um 130/75 mmhg - Heftige Pyelonephritis, Kreat. >8 mg/dl: Antibiose, Ausheilung

8 DCCT Studie: 22 Jahre Verlauf bei Typ 1 n= 1440; bei Beginn: GFR normal, keine Makroalbuminurie Intensive Conventio nal p< GFR < GFR < CKD De Boer et al, NEJM 2011;365:

9 HbA 1c Is Associated With Outcomes UKPDS: Microvascular End Points 1 5 UKPDS: Fatal and Nonfatal Myocardial Infarction 1 Hazard Ratio % increase per 1% increase in HbA 1c 14% increase per 1% increase in HbA 1c P< P< Updated Mean HbA 1c UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. 1. Reproduced with permission from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321: Gerstein HC et al. Diabetologia. 2010;53: ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358: Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:

10 Diabetes (noch) ohne Nephropathie - Gute Stoffwechelkontrolle entscheidend um Nephropathie zu verhindern - Alle mikrovaskulären Probleme profitieren von guter Stoffwechselkontrolle

11 Diabetes (noch) ohne Nephropathie - Gute Stoffwechelkontrolle entscheidend um Nephropathie zu verhindern - Alle mikrovaskulären Probleme profitieren von guter Stoffwechselkontrolle Und was tun, wenn schon eine Nephropathie besteht??

12 Fälle Der Mathematiker und Schachgrossmeister -Ende 50-jähriger Deutscher, -Typ 2 DM, -Urineiweiß 3-4 g/g, -GFR 40 ml/min, -BD um 160/100 mmhg GFR Verlust um 12 ml/min/jahr

13 Fälle Der Mathematiker und Schachgrossmeister Ziel-BD < 130 / 80 mmhg, wenn gut vertragen

14 Appel et al. 2010, N Engl J Med 363:918 14

15 AASK: Inzidenz des primären Endpunktes (Dialyse, Kreatinin x2 oder Tod) Makroalb Normo-Mikroalb. 15

16 Fälle Der Mathematiker und Schachgrossmeister Ende 50-jähriger Deutscher, Typ 2 DM, Urineiweiß 3-4 g/g, GFR 40 ml/min, BD um 160/100 mmhg GFR Verlust um -12 ml/min/jahr Unter antihyp. Therapie (incl. ACE Hemmer): BD systol., Urineiweiß <1g/g, keine subjekt. NW GFR Verlust um -2 ml/min/jahr

17 Fälle Der Mathematiker und Schachgrossmeister; 4 Jahre später Stürzt mehrfach auf dem Weg von der U-Bahn in die Sprechstunde Blutdruckabfall im Stehen jetzt >30 mmhg systol. Diuretikum vermindert, Stützstrümpfe: wenig Besserung

18 Fälle Der Mathematiker und Schachgrossmeister; 4 Jahre später Ziel-BD um 130 / 80 mmhg im Stehen Dabei BD im Sitzen um 160 mmhg systol. GFR Verlust steigt auf -8 ml/min/jahr, innerhalb 2 Jahren: Beginn Nierenersatz Therapie (Dialyse)

19 Nephroprotektion: Was hat er bisher gesagt? Diabetes ohne Zeichen der Nierenschädigung: - Alle Kraft in die Blutzucker Kontrolle Diabetes mit Zeichen der Nierenschädigung: - Alle Kraft in die Blutdruck Kontrolle (mit Hemmern des Reninsystems wie ACE-H., ARB) 33

20 Nephroprotektion: Was hat er bisher gesagt? Diabetes ohne Zeichen der Nierenschädigung: - Alle Kraft in die Blutzucker Kontrolle Diabetes mit Zeichen der Nierenschädigung: - Alle Kraft in die Blutdruck Kontrolle (mit Hemmern des Reninsystems wie ACE-H., ARB) Johannes Mann neigt zu übertriebenen Vereinfachung! 33

21 Nächtliche Hypertonie bei Nierenkranken day Night

22 Alle Antihypertensiva am Abend oder Methodik - N= 41 Pat., Typ 2 DM, Hypertonie - Alle mit nächtlichem systol. BD >120 mmhg - Fortführung des bisherigen Medikation jeweils 8 Wochen: - Alle Meds am Abend - Alle Meds am Morgen am Morgen? Rossen et al., Hypertension 2014;64:

23 Alle Antihypertensiva am Abend oder am Morgen? Ergebnis - Meds am Abend besser, weil: - Systol. BD 24h 3,1 mmhg niedriger - Systol. BD nachts 7,5 mmhg niedriger - Systol. BD tags kein Unterschied - Subjektive NW kein Unterschied Rossen et al., Hypertension 2014;64:

24 Proteinuria Reduction and Renal Outcome (RENAAL study) Composite endpoint ESRD HR relative to no proteinuria change Albuminuria reduction (%) Albuminuria reduction (%) De Zeeuw et al; Kidney Int; 2004

25 Wie Proteinurie vermindern? BD im mittleren Normbereich ACE H. oder ARB zusätzlich Diuretikum (in eher höherer Dosis) oder salzarme Diät Spironolakton (wenn Serum-K <4.5 mmol/l) Statine Pentoxyphyllin (Trental) Eiweißarme Diät

26 Niedrige GFR bei Typ 1 DM: auch ohne Albuminurie! Proportion of patients (%) Normal AER ( 30 mg/24 h) Microalbuminuria Macroalbuminuria No sustained GFR <60 n=1350 Sustained GFR <60 n=89 AER, albumin excretion rate Molitch et al. Diabetes Care 2010;33:

27 Stadien der diabetischen Nephropathie (Praxisleitlinien DDG) Albuminurie (mg/g) GFR (ml/min) Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion 1A: Moderate Albuminurie (Mikro) > 90 1B: Schwere Albuminurie (Makro) > 200 > 90 Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz 2: Leichtgradig > : Mäßiggradig > : Hochgradig Abnehmend : Terminal Abnehmend < 15

28 Diabetische Nephropathie 1) Guter Stoffwechsel verhindert 2) Guter Blutdruck behandelt 3) Antihypertensiva am Abend 4) Urin Eiweiß führt den Weg 5) Metformin bis GFR 45 ml/min

29 Diabetische Nephropathie

30 Natürlicher Verlauf der diabetischen Nephropathie GFR Urinary protein excretion Pre Incipient diabetic nephropathy Overt diabetic nephropathy End-stage renal disease Glomerular filtration rate (GFR) (ml/min) Urinary protein excretion (mg/day) Time (years) Functional Structural GFR (90 95%) Renal hypertrophy Microalbuminuria, hypertension Mesangial expansion, glomerular basement membrane thickening, arteriolar hyalinosis Vora et al. In: Johnson, Feehally, eds. Comprehensive Clinical Nephrology, 2000 Proteinuria, nephrotic syndrome, GFR Mesangial nodules (Kimmelstiel-Wilson lesions) Tubular-interstitial fibrosis

31 Metformin: Aktualisierung der Fach- und Gebrauchsinformation hinsichtlich der Kontraindikation bei Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionDas Bundesinstitut für Arzneimittel Dasund BfArM Medizinprodukte (BfArM) informiert, dass die Fach- und Gebrauchsinformation für metforminhaltige Arzneimittel hinsichtlich der Kontraindikation informiert! bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aktualisiert wurde.im Rahmen eines europäischen Worksharing Verfahrens (FR/H/XXX/WS/16, Abschluss ) wurde aufgrund der Bewertung neuer Daten zur Sicherheit der Anwendung von Metformin bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Grenze für die Kreatinin- Clearance, ab welcher Metformin kontraindiziert ist, von vormals < 60 ml/min (bzw. egfr < 60/ 1.73m2) auf jetzt < 45 ml/min (bzw. egfr < 45 ml/min /1.73m2) abgesenkt. Dies bedeutet, dass Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung erlaubt! Grad 3a in Zukunft mit Metformin behandelt werden ml/min können, vorausgesetzt, es bestehen keine anderen Erkrankungen, die das Risiko für eine Laktazidose erhöhen. Die maximale Tagesdosis für diese Patienten ist auf 1000 mg beschränkt, gegeben in zwei Einzeldosen. Die Nierenfunktion muss engmaschig kontrolliert werden (alle 3-6 Monate). Metformin muss sofort abgesetzt werden, wenn die Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min (bzw. egfr < 45 ml/min /1.73m2) fällt. Metformin bis GFR 45 ml/min Dosis: 1-2x 500 mg Kontrollen 2-4x / Jahr Cave andere KI!

32 Verlauf der diabetischen Nephropathie GFR Urinary protein excretion Pre Incipient diabetic nephropathy Overt diabetic nephropathy End-stage renal disease Glomerular filtration rate (GFR) (ml/min) Urinary protein excretion (mg/day) Time (years) Functional Structural GFR (90 95%) Renal hypertrophy Microalbuminuria, hypertension Mesangial expansion, glomerular basement membrane thickening, arteriolar hyalinosis Vora et al. In: Johnson, Feehally, eds. Comprehensive Clinical Nephrology, 2000 Proteinuria, nephrotic syndrome, GFR Mesangial nodules (Kimmelstiel-Wilson lesions) Tubular-interstitial fibrosis

33 HbA1c und Verlauf bei CKD III/IV Shurraw et al. Arch Int Med 2011 Risiko für Dialyse 1

34 HbA1c und Verlauf bei CKD III/IV Progressions-Risiko zu Dialyse bei HbA1c >9% vs < 7% Shurraw et al. Arch Int Med 2011 BZ-Einstellung umso wichtiger je besser die Nierenfunktion 1

35 CKD 1-3: HbA1c-Ziele Junge Patienten Kurze Diabetesdauer Keine Vorerkrankungen Ausgangs-HbA1c < 8 HbA1c Alter Kardiovaskuläre Vorerkrankung Lange Diabetesdauer Ausgangs-HbA1c >> 8 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 1

36 Warum keine normnahe Einstellung? 3 große Studien untersuchten die Effekte niedriger Zielwerte ( HbA1c 6-6,5%) ACCORD abgebrochen (erhöhte CV- und Gesamtmortalität bei normnaher Einstellung) ADVANCE und VADT: kein Vorteil bei CV- Endpunkten Erheblich mehr schwere Hypoglykämien ACCORD NEJM 2008(358):2560ff; ACCORD NEJM 2008(358):2545; Duckworth NEJM 2009(360):129ff; Ismail-Beigi Lancet 2010(376):419ff

37 Metformin bei CKD: ein systematischer Review State of the art - Metformin wird renal ausgeschieden - Die Behörden verschiedener Länder limitieren den Gebrauch z.b. auf Serum Kreatinin <1,5 mg/dl oder egfr >60 ml/min oder Alter <80 Jahre - Ein anderes Biguanid, Phenformin kam wg Laktatazidose 1977 vom Markt Inzucchi et al., JAMA 2014;312:

38 Metformin bei CKD: ein systematischer Review Methodik - Durchkämmen der gesamten Literatur: - 65 Arbeiten zu Metformin und CKD Inzucchi et al., JAMA 2014;312:

39 Metformin bei CKD: ein systematischer Review Ergebnisse - Metformin Plasmaspiegel bleiben bis GFR 30 ml/min im therapeutischen Bereich - Laktat Serumspiegel unter Metformin steigen im Mittel kaum an bis GFR 30 ml/min - Leicht erhöhte Laktatwerte unter Metformin: 4% der Pat. mit GFR >60, 9% bei GFR <60 ml/min (aber keine Laktatazidose) Inzucchi et al., JAMA 2014;312:

40 Metformin bei CKD: ein systematischer Review Ergebnisse - Laktatazidose Inzidenz unter Metformin: Fälle pro Patienten-Jahre, nicht unterschiedlich zu anderen Antidiabetika Inzucchi et al., JAMA 2014;312:

41 Arnouts et al., NDT 2014; Pharmakokinetik von Antidiabetika bei CKD: Ein Review

42 Reducing Progression of Diabetic Nephropathy Optimal glycemic control (as shown) Optimal blood pressure control ACE-inhibitor (ACEi) or Angiotensin Receptor Blocker (ARB) guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca Copyright 2013 Canadian Diabetes Association

43 Ziel - Blutdruck Personen mit Nierenkrankheit: < 130 / < 80 mmhg (EG A - C) Alle anderen: < 140 / < 90 mmhg (EG A) Hypertonie im hohen Alter < 150 mmhg (EG A)

44 Systol. BD während 3 Jahren Behandlung von 1700 Pat. mit diabet. NP, IDNT Studie ln (Relative Risk of Renal Endpoint) < >180 Average Follow-up Seated Systolic Blood Pressure (mm Hg) Ruilope et al, IDNT Study Group

45 Alle Antihypertensiva am Abend oder State of the art am Morgen? - Es gibt eine Studie, dass bei Diabetes + Hypertonie + CKD die CV Ereignisse seltener sind, wenn mindestens 1 Antihypertensivum am Abend gegeben wird Rossen et al., Hypertension 2014;64:

46 Counsel all Patients About Sick Day Medication List 2013

47 Development and Progression of Renal Insufficiency With and Without Albuminuria in Adults With Type 1 Diabetes DIABETES CARE, 2010;33: Was wurde gemacht? DCCT und EDIC Studien: prospektive Beobachtung, 19 Jahre mittlerer Verlauf Wer wurde untersucht? 1441 Pt, Typ 1 Diabetes, 90% Normalbuminurie, kurzer Diabetes Verlauf vor Studienbeginn Was wurde untersucht? Welche Pt entwickeln eine egfr <60 ml/min, 1

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