Phytopharmaka und Naturstoffe in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Prof. Dr. Christian J. F. Holubarsch Universität Freiburg

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1 Phytopharmaka und Naturstoffe in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen Prof. Dr. Christian J. F. Holubarsch Universität Freiburg

2 Übersicht 1.Digitalis 2.Crataegus 3.Omega-3-Fettsäuren

3 Chronische Herzinsuffizienz und Medikamente 1. Systolische vs Diastolische Herzinsuffizienz 2. Sicherheit vs Wirksamkeit

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7 PROVED TRIAL JACC 1993;22:955

8 PROVED TRIAL JACC 1993;22:955

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12 Ahmed et al.: EHJ 2006; 27:

13 Digitalis-Aufsättigung (langsam) Digitoxin Acetyldigoxin Methyldigoxin 5 Tage 0,3 mg Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis 0,07 0,1 mg 0,2 0,3 mg 0,1 0,2 mg

14 Crataegus oxyacantha Crataegus oxyacantha L.

15 Crataegus monogyna: ganz Europa, östlich bis Sibirien, südöstlich bis zum Kaukasus, in Syrien und in Nordafrika Vorkommen von Crataegus Crataegus laevigata Crataegus monogyna Crataegus laevigata (Syn.: oxyacantha): ganz Europa, im Norden bis Mittelskandinavien und Finnland

16 Historischer Überblick 1. Jh. n. Chr. Erste schriftliche Erwähnung des Weißdorns als Heilmittel in der "De materia medica" des Griechen Pedanios Dioskurides. 16. Jh. n. Chr. Kräuterarzt Paracelsus ( ) setzte Weißdorn-Beerenwein als herzstärkendes Mittel ein. Anwendung in Form eines Sirups als herzstärkendes Mittel durch den Leibarzt Wilhelms IV, Quercetanus ( ) Erste wissenschaftliche Abhandlung über die herzschützenden Eigenschaften des Weißdorns im "New York Medical Journal.

17 sec In einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 72 Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz (NYHA II) acht Wochen lang mit 900 mg/d Crataegus-Spezialextrakt oder Placebo behandelt Leistung Belastungsdauer im Steady-state-Protokoll (Steady-state-Protokoll, anaerobe Schwelle) Watt x sec x Crataegus- Spezialextrakt Placebo Crataegus- Spezialextrakt Placebo Therapiebeginn nach 8 Wochen (Nach Förster, A. et al., Münch. med. Wschr., 136, 1994 Suppl. 1)

18 Modell mit zufälligen Effekten Effekt von Crataegus auf die maximale Belastung Abb. 5 Vorteil Placebo Vorteil Weißdornextrakt Tauchert Zapfe Bödigheimer Hanak Metaanalyse Maximale Belastung (Watt) (Nach Pittler M et al.: Am J Med 114 (2003), )

19 S P I C E SURVIVAL and PROGNOSIS: INVESTIGATION of CRATAEGUS EXTRACT WS 1442 in CHF Die erste Mortalitäts- und Morbiditätsstudie mit einem pflanzlichen Arzneimittel C.J.F. Holubarsch, W.S. Colucci, Th. Meinertz, W. Gaus, M. Tendera

20 Hintergrund Weißdorn-Extrakte werden in der europäischen traditionellen Medizin seit Jahrhunderten zur Behandlung kardialer Erkrankungen eingesetzt. Mehrere unterschiedliche Arzneimittel, die Weißdorn-Extrakte enthalten, sind frei erhältlich (OTC-Produkte) und werden auch als Selbstmedikation zur Behandlung leichter, chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen I und II) genutzt. Die Indikation stützt sich auf Studien mit vorher unbehandelten Patienten und Symptomen in einem sehr frühen Stadium.

21 Studienziele Die SPICE-Studie wurde durchgeführt, um die folgenden beiden Fragen zu beantworten: 1. Ist die Einnahme des Weißdorn-Extrakts WS 1442 für die Patienten sicher? 2. Welche Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität haben Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II oder III zu erwarten, die WS 1442 zusätzlich zu einer bereits bestehenden, optimalen Arzneimittelbehandlung einnehmen?

22 Untersuchte Substanz: WS 1442 = Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten (4 6,6 : 1), Auszugsmittel: Ethanol 45% (m/m). Der Extrakt ist auf 17,3 20,1% oligomere Procyanidine eingestellt. Crataegus oxyacantha L.

23 Crataegus: Potenzielle Wirkmechanismen Positiv-inotrope Wirkung Vasodilatative Eigenschaften Anti-ischämischer Effekt Anti-arrhythmischer Effekt Anti-oxidative Eigenschaften

24 Design und Methodik Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter- Studie 156 Zentren in 13 europäischen Ländern Haupt-Einschlusskriterien: Chronische Herzinsuffizienz entsprechend NYHA Klasse II-III, reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF 35%) Studienmedikation: 2 x 450 mg/tag WS 1442 oder Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung der Herzinsuffizienz Beobachtungs- und Behandlungszeitraum: 24 Monate

25 Design und Methodik Studienstart: Studienende: Anzahl gescreenter Patienten: 3601 Anzahl randomisierter Patienten: 2681

26 Primärer kombinierter Endpunkt Kardiales Ereignis aus kardialer Mortalität (plötzlicher Herztod, Tod durch fortschreitende Herzinsuffizienz, tödlicher Myokardinfarkt) nicht tödlichem Myokardinfarkt Hospitalisierung auf Grund fortschreitender Herzinsuffizienz Sekundärer Endpunkt - kardiale Mortalität - plötzlicher Herztod

27 Demographische Daten Merkmal WS 1442 (n = 1338) Placebo (n = 1343) p-wert Alter 59,8 10,6 60,4 10,7 0,15 Geschlecht weiblich 222 (16,6%) 213 (15,9%) 0,61 männlich 1116 (83,4%) 1130 (84,1%) LVEF bei der Voruntersuchung 23,8 6,8 23,8 6,6 0,78 NYHA-Klasse II 769 (57,5%) 731 (54,4%) 0,18 III 566 (42,3%) 606 (45,1%) Ischämie ja 935 (69,9%) 937 (69,8%) 0,95 nein 403 (30,1%) 406 (30,2%)

28 Kardiale Begleitmedikation Klasse WS 1442 (n = 1338) Placebo (n = 1343) Diuretika 1147 (85,7%) 1146 (85,3%) Spironolacton 525 (39,2%) 510 (38,0%) ACE-Hemmer 1103 (82,4%) 1113 (82,9%) -Blocker 872 (65,2%) 840 (62,6%) Glykoside 768 (57,4%) 751 (55,9%) Nitrate 741 (55,4%) 776 (57,8%) Antiarrhythmika 308 (23,0%) 285 (21,2%) AT-II- Antagonisten 101 (7,6%) 71 (5,3%) Ca-Antagonisten 62 (4,6%) 57 (4,2%)

29 Kardiale Begleitmedikation Anzahl unterschiedlicher Medikamente keine und mehr WS 1442 (n = 1338) 2 (0,2%) 27 (2,0%) 123 (9,2%) 331 (24,7%) 855 (63,9%) Placebo (n = 1343) 4 (0,3%) 21 (1,6%) 123 (9,2%) 359 (26,7%) 836 (62,3%)

30 Primärer kombinierter Endpunkt Placebo: 388/1343 (28,9%) WS 1442: 373/1338 (27,9%) Relative Reduktion: 3,5% [-8,8%; 14,4%] Hazard ratio: 0,95 [0,82; 1,10]

31 Kardiale Mortalität Gesamtpopulation Überlebenskurven Hazard Ratios (95% KI) 24 Monate p=0, Monate p=0, Monate p=0,142 6 Monate p=0,009 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 Placebo: 200/1343 (14,9%) 160/1343 (11,9%) 116/1343 (8,6%) 66/1343 (4,9%) WS 1442: 180/1338 (13,5%) 127/1338 (9,5%) 95/1338 (7,1%) 39/1338 (2,9%) Relative Reduktion: 9,7% [-8,9%; 25,0%] 20,3% [0,7%; 36,1%] 17,8% [-6,7%; 36,6%] 40,7% [12,5%;59,8%]

32 Probability for freedom of event LVEF 25% All patients Cardiac mortality Sudden cardiac death 1,0 1,00 0,9 0,95 0,8 A 0,90 B ,0 1,00 0,9 0,95 0,8 C 0,90 D Treatment day WS 1442 Placebo Censored cases

33 Kardiale Mortalität und Plötzlicher Herztod Gesamtpopulation und Subgruppe LVEF 25% Gesamtpopulation: Kardiale Mortalität 24 Monate 18 Monate 12 Monate 6 Monate Plötzlicher Herztod 24 Monate 18 Monate 12 Monate 6 Monate Subgruppe LVEF 25%: Kardiale Mortalität 24 Monate 18 Monate 12 Monate 6 Monate Plötzlicher Herztod 24 Monate 18 Monate 12 Monate 6 Monate 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6

34 Sicherheit Unerwünschte Ereignisse: Anzahl UEs Patienten mit UEs UEs pro Beobachtungstag Schwerwiegende UEs: Anzahl UEs Patienten mit UEs UEs pro Beobachtungstag WS 1442 (n = 1338) (67,0%) 0, (39,2%) 0,001 Placebo (n = 1343) (68,3%) 0, (41,1%) 0,001

35 Zusammenfassung Die Kombinationstherapie mit WS 1442 bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist sicher. Für den Hauptzielparameter zeigen die Daten eine nicht signifikante Überlegenheit von WS In der Gesamtpopulation wird die kardiale Mortalität nach 6 und nach 18 Monaten signifikant reduziert. Der plötzliche Herztod wird in der Subgruppe mit LVEF 25% signifikant reduziert.

36 Schlussfolgerungen WS 1442 ist sicher. Der positive Trend im Hauptzielparameter war nicht signifikant. Der Eintritt tödlicher kardialer Ereignisse kann hinausgezögert werden, insbesondere bei Patienten mit LVEF 25%.

37 Definition: Omega-3-Fettsäuren Omega-3 Omega-6 Omega CH 3 CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C Kettenlänge: C-Atome Doppelbindungen = ungesättigte Fettsäuren

38 -Linolensäure Omega-3-Fettsäuren COOH C18 : 3 Anzahl der Doppelbindungen Anzahl der C-Atome Vereinfachte Darstellung CH 3 CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C Eicosapentaensäure (EPA) C20 : 5 Vereinfachte Darstellung COOH CH 3 CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH 2 CH 2 C Docosahexaensäure (DHA) C22 : 6 Vereinfachte Darstellung COOH CH 3 CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH=CH CH 2 CH 2 C

39 Gehalt an langkettigen Omega-3-Fettsäuren (EPA/DHA) in Fischen, Krusten- und Schalentieren (Angaben in g/100g Lebensmittel) EPA DHA Summe (Icosapent)(Doconexent) (EPA + DHA) Aal, geräuchert 0,283 0,235 0,518 Auster, frisch 0,438 0,250 0,688 Barsch 0,080 0,211 0,291 Bismark, Konserve 0,700 0,862 1,562 Brathering, Konserve 0,709 0,862 1,571 Bückling 0,970 1,179 2,149 Dornhai, Seeaal, Schillerl. 0,850 1,100 1,950 Fischstäbchen,pan.tiefgefr. 0,050 0,175 0,225 Flunder, frisch 0,093 0,106 0,199 Forelle, geräuchert 0,259 0,677 0,936 Garnele, frisch 0,258 0,222 0,480 Hecht, frisch 0,033 0,074 0,107 Heilbutt, geräuchert 0,091 0,374 0,465 Hering, Konserve in Öl 0,970 1,179 2,149 Hummer, frisch 0,265 0,108 0,373 Kabeljau, frisch, gegart 0,064 0,120 0,184 Karpfen, blau 0,238 0,114 0,352 Kaviar, echt 2,741 3,800 6,541 Kochfischwaren in Gelee 0,030 0,125 0,155 Krabben, frisch 0,170 0,150 0,320 Lachs, geräuchert 0,690 1,457 2,147 EPA DHA Summe (Icosapent)(Doconexent) (EPA + DHA) Lachsrogen 0,983 1,363 2,346 Makrele, frisch 0,898 1,401 2,299 Matjeshering, frisch 0,709 0,862 1,571 Muscheln im Weißweinsud 0,276 0,506 0,782 Rollmöpse 0,521 0,619 1,140 Rotbarsch, frisch, gegart 0,161 0,434 0,595 Sardellenpaste 0,763 1,292 2,055 Sardine, frisch 0,473 0,509 0,982 Schellfisch, frisch, gegart 0,059 0,126 0,185 Scholle, frisch, gebraten 0,093 0,106 0,199 Schwertfisch, frisch 0,108 0,531 0,639 Seehecht, frisch 0,199 0,202 0,401 Seeteufel, frisch 0,150 0,120 0,270 Seezunge, frisch, gegart 0,093 0,106 0,199 Sprotte, geräuchert 0,501 0,802 1,303 Steinbutt, frisch 0,320 0,230 0,550 Stockfisch, tiefgefroren 0,011 0,423 0,434 Tunfisch, Konserve in Öl 0,027 0,101 0,128 Tintenfisch, ausgebacken 0,039 0,066 0,105 Zander, frisch 0,199 0,099 0,298 Albert C M et al., NEJM 2002

40 Anwendungsgebiete Nach Herzinfarkt adjuvante Behandlung zur Sekundärprophylaxe, zusätzlich zu anderer Standard-Behandlung Hypertriglyceridämie bei bestimmten Formen von erhöhten Blutfettwerten, wenn diätetische Maßnahmen allein nicht ausreichen.

41 Produktion von Omacor Rohes Fischöl Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30% 2. Schritt: Konzentration 1. Schritt: Reinigung, Entfernung Pestizide, Cholesterin, andere FS Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% 3. Schritt: Entfernung gesättigter Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren Konzentration 90% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 75% 4. Schritt: Entfernung oxidierter und anderer Nebenprodukte

42 GISSI-Prevenzione Studie G I S S I ruppo taliano per le tudio della opravvivenza nell nfarto miocardico Patienten 172 ital. Zentren Koordination: Roberto Marchioli unterstützt durch Stiftung Mario Negri

43 GISSI-P Studiendesign PROBE = p rospective, r andomized, o pen, b linded e ndpoint Patienten randomisiert Zusätzlich zur Standardtherapie Beginn der Medikation bis 3 Monate nach Herzinfarkt, im Mittel 16 Tage EPA/DHA Omacor (EPA/DHA) ZODIN 1x tgl. 1 x tägl Vitamin E Vitamin E 300 mg 300 mg KombinationstherapieE Omacor + Vitamin Kontrolle Kontrolle Therapiedauer: 3,5 Jahre GISSI-P Investigators Lancet 1999

44 GISSI-P Primäre Endpunkte Kombination aus Todesfällen und nicht tödlichen Ereignissen Gesamtmortalität + nicht tödliche Herzinfarkte / Schlaganfälle Kardiovaskuläre Mortalität + nicht tödliche Herzinfarkte / Schlaganfälle Endpunkte (%) ,6% P<0,05 Gesamtmortalität (+ n.t. MI/Stroke) Omacor 12,3% RR -15% 11,4% Kontrolle P<0,01 9,2% RR -20% Kardiovaskuläre Mortalität (+ n.t. MI/Stroke) Lancet 354, , 1999

45 Sekundäre Endpunkte (%) 10 GISSI-P Ergebnisse Sekundäre P<0,01 10,4-20% 8,3 6,8 Endpunkte P<0,001-30% 4,8 P<0,001 5,8-35% 3,8 P<0,01-35% 5,3 3,5 Omacor Kontrolle P<0,01-45% 3,5 1,9 0 Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Kardiale Mortalität Koronare Mortalität Plötzlicher Herztod Lancet 354, , 1999

46 Überlebens-Wahrscheinlichkeit Früher Nutzen durch Omacor GISSI-P Reduktion der Gesamtmortalität 1,00 0,99 Omacor Kontrolle 0,98-41 % 0,97 0,96 p=0, % p=0,027 0, Monate Marchioli et al, Circulation 105, , 2002

47 Überlebenswahrscheinlichkeit Früher Nutzen durch Omacor GISSI-P Reduktion des Plötzlichen Herztodes 1,00 0,99 0,98 0,97 53 % 47 % Omacor Kontrolle 0,96 rel. R. 0,47 p=0,048 rel. R. 0,53 p=0,014 0, Monate Marchioli et al, Circulation

48 Risikoreduktion des PHT bei Patienten mit postinfarzieller linksventrikulärer Dysfunktion Todesfälle/ Patienten EF (%) n-3 PUFA Control HR (95% CI) 2P >50 38/ / /954 25/ ( ) 0.39 ( ) /563 24/ ( ) /677 47/ ( ) Total 88/ / ( ) Test for Trend, 2 P = Macchia A et al. Eur J of Heart Failure 2005; 7: n-3-pufa besser n-3-pufa schlechter

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50 GISSI-HF Lancet 2008 August 31

53 Senges et al.: 2009 ACC

54 Übersicht 1.Digitalis 2.Crataegus 3.Omega-3-Fettsäuren