Universität Ulm Medizinische Fakultät Abteilung Innere Medizin I Sektion Nephrologie. Leiter der Sektion: Prof. Dr. med.

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1 Universität Ulm Medizinische Fakultät Abteilung Innere Medizin I Sektion Nephrologie Leiter der Sektion: Prof. Dr. med. Frieder Keller Einschätzung von Pharmakokinetik-Parametern hinsichtlich ihrer Eignung zur Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei CAPD anhand von Daten aus pharmakokinetischen Datenbanken Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Humanbiologie der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Johannes Germann Limburg an der Lahn 2014

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Frieder Keller 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Oliver Zolk Tag der Promotion:

3 meiner Familie

4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1.! Einleitung... 1! 1.1.! Nierenersatzverfahren bei terminaler Niereninsuffizienz... 1! 1.2.! CAPD... 2! 1.3.! Allgemeines zur Dosierungsanpassung von Arzneistoffen! bei CAPD.... 3! ! Dosierungsanpassung an das Nierenersatzverfahren... 3! ! Dosierungsanpassung an die Nierenfunktion... 4! 1.4.! Pharmakokinetik...4! 1.5.! Pharmakodynamik... 8! 1.6.! Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei CAPD...9! ! Dosierungsregeln... 9! ! Herleitung von Q ! 1.7.! Pharmakokinetische Datenbanken... 15! ! NEPharm... 15! ! PKnephro... 16! ! 16! 1.8.! Fragestellung... 17! 2.! Material und Methoden... 18! 2.1.! Datenbasis ! Selektion der Arzneistoffe... 18! ! Analyse von PKnephro und NEPharm... 22! ! Synonyme in NEPharm... 26! ! Kommentare in NEPharm... 26! ! Fehler in NEPharm... 27! ! Q 0 aus DOSING... 28! I

5 Inhaltsverzeichnis 2.2.! Datenauswertung... 34! ! Median-Berechnung und Ermittlung von Q ! ! "#$%&'%()*%+,-!PKnephro versus NEPharm ! "#$%&'%()*%+,-!./0123!4567!./8*!#9:!;<=-#(>!'%(:9:!./!#9:!!!!!!!!!!!!!!! "?@A;B... 37! ! Dosierungsempfehlungen für CAPD-Patienten... 38! 3.! Ergebnisse... 41! 3.1.! Median-Berechnung und Ermittlung von Q ! 3.2.! "#$%&'%()*%+,-!PKnephro versus NEPharm ! "#$%&'%()*%+,-!Q 0 T 1/2 bzw. Q 0 Cl aus NEPharm versus Q 0 aus DOSING ! Dosierungsempfehlungen für CAPD-Patienten ! Diskussion... 57! 4.1.! Median-Berechnung und Ermittlung von Q ! 4.2.! "#$%&'%()*%+,-!PKnephro versus NEPharm ! "#$%&'%()*%+,-!Q 0 T 1/2 bzw. Q 0 Cl aus NEPharm versus Q 0 aus DOSING... 59! 4.4.! Dosierungsempfehlungen für CAPD-Patienten... 63! 5.! Zusammenfassung... 69! 6.! Literaturverzeichnis... 71! Danksagung...80! Lebenslauf... 81! II

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis a Steigung! Steigung ADME Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion AUC area under the curve (Gesamtfläche unter der Kurve) b Steigung C Arzneistoffkonzentration CAPD continuous ambulatory peritoneal dialysis (kontinuierlich ambulante Peritonealdialyse) C av(ss) CE 05 CE 50 CE 95 C peak C trough Cl Cl anur Cl CAPD Cl crea Cl extra Cl failure Clfailure N Clfailure P Cl nonren Cl normal Clnormal N durchschnittlicher Plasmaspiegel im Gleichgewichtszustand Schwellenkonzentration Konzentration des halbmaximalen Effekts Deckenkonzentration Spitzenspiegel Talspiegel (totale) Clearance Clearance bei Anurie Clearance bei CAPD Kreatinin-Clearance extrakorporale Clearance Clearance bei fehlender Nierenfunktion Median aus NEPharm-Cl failure -Daten Median aus PKnephro-Cl failure -Daten nonrenale Clearance Clearance bei normaler Nierenfunktion Median aus NEPharm-Cl normal -Daten I

7 Abkürzungsverzeichnis Clnormal P Cl p Cl ren d d/p crea D D normal D start E egfr E max ESRD f nrn f ren Fr extra f rn GFR H HD INN i.v. k e k N k nr MW Median aus PKnephro-Cl normal -Daten Clearance des Patienten renale Clearance Dialysat Quotient aus Dialysat- und Plasma-Konzentration für Kreatinin Erhaltungsdosis normale Dosis Startdosis Effekt estimated glomerular filtration rate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) maximaler Effekt end stage renal disease (terminale Niereninsuffizienz) normale extrarenale Dosisfraktion renal eliminierte Fraktion Fraktion der extrakorporal eliminierten Dosis normale renale Dosisfraktion glomeruläre Filtrationsrate Hill-Koeffizient Hämodialyse international nonproprietary name (internationaler Freiname) intravenös Eliminationskonstante Eliminationskonstante bei normaler Nierenfunktion extrarenale Eliminationskonstante Mittelwert II

8 Abkürzungsverzeichnis NKF KDOQI National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative p Plasma PD Peritonealdialyse PET peritoneal equilibration test (peritoneale Äquilibrationstest) RRF residual renal function (Restnierenfunktion) SD Standardabweichung T 1/2 T 1/2CAPD T 1/2failure T1/2failure N T1/2failure P T 1/2normal T1/2normal N T1/2normal P T 1/2p Halbwertszeit Halbwertszeit bei CAPD Halbwertszeit bei fehlender Nierenfunktion Median aus NEPharm-T 1/2failure -Daten Median aus PKnephro-T 1/2failure -Daten Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion Median aus NEPharm-T 1/2normal -Daten Median aus PKnephro-T 1/2normal -Daten Halbwertszeit des Patienten! Dosierungsintervall! normal normales Dosierungsintervall Q 0 Q Q0Cl Q 0 Cl Q0DOSING Q0T1/2 Q 0 T 1/2 Vd minimale Eliminationsfraktion bzw. normale extrarenale Dosisfraktion individuelle Eliminationsfraktion Q 0 aus NEPharm-Cl-Daten Q 0 aus Clearance-Daten Q 0 aus DOSING Q 0 aus NEPharm-T 1/2 -Daten Q 0 aus Halbwertszeit-Daten Verteilungsvolumen III

9 Abkürzungsverzeichnis X Gesamtarzneistoffmenge IV

10 1. Einleitung 1. Einleitung 1.1 Nierenersatzverfahren bei terminaler Niereninsuffizienz In den meisten Industrieländern nimmt die Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz sehr stark zu (Verbeeck u. Musuamba 2009). In den von der NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) erstellten Richtlinien aus dem Jahr 2002 werden 5 Stadien der chronischen Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (egfr = estimated glomerular filtration rate) unterschieden (Anderson u. Glynn 2011). In der klinischen Praxis kann die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) als Standardmaß der Nierenfunktion anhand der Konzentration des Serum-Kreatinins mittels Gleichungen geschätzt werden (egfr), in die weitere Größen, wie Alter und Geschlecht des Patienten, einfließen (Matzke et al. 2011). Fällt die egfr unter den Wert von 15 ml/min/1,73 m 2, wird das Stadium 5 der chronischen Niereninsuffizienz erreicht, das später den Einsatz einer Nierenersatztherapie notwendig macht (Verbeeck u. Musuamba 2009). Als Nierenersatzverfahren kommen für Patienten, die dieses Stadium der terminalen Niereninsuffizienz (ESRD = end stage renal disease) erreichen, neben der Peritonealdialyse (PD), die Hämodialyse (HD) oder eine Nierentransplantation in Betracht (Goldstein et al. 2013). Die Nierentransplantation gilt dabei als Therapie der Wahl, weil sie gegenüber den beiden anderen Nierenersatzverfahren Vorteile im Hinblick auf Überleben und Lebensqualität aufweist (Neipp et al. 2009, Galliford u. Game 2009). Weil aber eine immer größer werdende Anzahl an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz auf der Transplantationsliste steht, wird der Mangel an Organen immer größer (Zhang et al. 2004). Patienten, für die kein geeignetes Organ verfügbar ist, müssen in der Folge auf eines der beiden 1

11 1. Einleitung Dialyseverfahren zurückgreifen (Neipp et al. 2009). Die Peritonealdialyse scheint zu Beginn vor allen Dingen deshalb ein geeignetes Verfahren zu sein, weil PD-Patienten gegenüber HD-Patienten in den ersten zwei Jahren einen Überlebensvorteil aufweisen (Chaudhary et al. 2011). Dieser Überlebensvorteil dürfte u.a. darauf beruhen, dass die Peritonealdialyse die Restnierenfunktion (RRF = residual renal function) besser erhält als die Hämodialyse (Oreopoulos et al. 2008, Krediet 2007). Innerhalb der Peritonealdialyse wird zwischen mehreren Verfahren unterschieden, wobei die kontinuierlich ambulante Peritonealdialyse (CAPD = continuous ambulatory peritoneal dialysis) das am häufigsten eingesetzte Verfahren darstellt (Nowack et al a). 1.2 CAPD Die CAPD ist ein kontinuierliches, manuelles Peritonealdialyse-Verfahren, bei dem eine Behandlung 24 Stunden pro Tag an 7 Tagen in der Woche erfolgt (Nowack et al b). Bei diesem Verfahren instilliert der Patient das Dialysat - bei einem Standardregime 4 x 2 Liter pro Tag - ohne Zuhilfenahme von Maschinen händisch aus einem Plastikbeutel über einen PD-Katheter in die Bauchhöhle (Nowack et al a). Das Peritoneum dient dabei als biologische Dialysemembran, über welche einerseits gelöste, harnpflichtige Stoffe mittels Diffusion und Konvektion aus dem Blut in das Dialysat transportiert werden, und über welche andererseits dem Blut mittels Ultrafiltration Wasser entzogen wird (Haag-Weber u. Vychytil 1997). Der Transport dieser Stoffe über die Peritonealmembran variiert von Mensch zu Mensch (La Milia et al. 2009). Um die Funktion der Peritonealmembran zu testen, wird zumeist der peritoneale Äquilibrationstest 2

12 1. Einleitung (PET = peritoneal equilibration test) angewendet, bei dem der Stofftransport sowie die Netto-Ultrafiltration gemessen werden (Smit 2006). Gemessen werden beim PET u.a. die Kreatinin-Konzentration im Dialysat (d) sowie die im Plasma (p) zur Berechnung des d/p crea -Quotienten, anhand dessen eine Einteilung der Patienten in high transporter, high-average transporter, lowaverage transporter oder low transporter vorgenommen werden kann, was dazu dient, das Dialyseregime zu optimieren (La Milia 2010). Darüber hinaus wird der d/p-quotient auch bei Arzneistoffen ermittelt, weil er für die Berechnung der mittels der CAPD erreichbaren Arzneistoff-Clearance benötigt wird (Golper u. Schaefer). Im Zusammenhang mit der Arzneistoff-Clearance stellt sich die Frage, ob diese eine Größenordnung erreichen kann, die eine Dosierungsanpassung an das Nierenersatzverfahren notwendig macht (Maher 1987). 1.3 Allgemeines zur Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei CAPD Dosierungsanpassung an das Nierenersatzverfahren Ein Arzneistoff, der im Vergleich zu Kreatinin eine Eiweißbindung aufweist und/oder größer als Kreatinin ist, erreicht - unabhängig von der Transportfunktion der Peritonealmembran - einen niedrigeren Wert für den d/p-quotienten als Kreatinin. Multipliziert man diesen d/p-quotienten mit der Dialysatflussrate, so erhält man die mittels CAPD erreichbare Arzneistoff- Clearance (Golper u. Schaefer). Diese extrakorporale Clearance (Cl extra ) kann somit niemals größer sein als die Dialysatflussrate, die bei der CAPD zwischen 5,5 und 8,3 ml/min (Standardregime = 5,6 ml/min) liegt. Anhand 3

13 1. Einleitung der Fraktion der extrakorporal eliminierten Dosis (Fr extra = Cl extra / Cl ; Cl = totale Clearance) ist es möglich, die Arzneistoff-Eliminations-Kapazität der CAPD zu bemessen. Eine Dosierungsanpassung an die CAPD muss konventionell dann erfolgen, wenn die Fraktion einen Wert von 0,3 erreicht und somit die CAPD als Eliminationsweg signifikant wird, was im Wesentlichen nur für einige Antibiotika, insbesondere Aminoglykoside, gilt (Keller 2001 a) Dosierungsanpassung an die Nierenfunktion Abgesehen von der Dosierungsanpassung an das Nierenersatzverfahren müssen viele Arzneistoffe in ihrer Dosierung zusätzlich an die bei CAPD- Patienten noch bestehende Nierenrestfunktion angepasst werden (Brater 2009). Während die Dosierungsanpassung an das Nierenersatzverfahren in einer Dosierungserhöhung besteht, bedeutet die Dosierungsanpassung an die terminale Nierenfunktion eine Dosierungsreduktion (Brater 2009, Verbeeck u. Musuamba 2009). Anhand von Gesetzen aus Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ist es möglich, Arzneistoffe in der Dosierung an die bestehende Nierenfunktion kalkuliert anzupassen (Hartmann et al. 2010). 1.4 Pharmakokinetik Pharmacokinetics is what the body does to the drug (Holford u. Sheiner 1982). Die Pharmakokinetik beschäftigt sich somit mit den Prozessen Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion (ADME), denen ein 4

14 1. Einleitung Arzneistoff im Körper unterliegt (Scherrmann 2009). Sie bestimmen die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer bestimmten Körperflüssigkeit vorhandene Arzneistoffmenge (Pallasch 1988). Die Pharmakokinetik beschreibt den Konzentrations-Zeit-Verlauf eines Arzneistoffs in einer bestimmten Körperflüssigkeit (Derendorf u. Meibohm 1999). Die Clearance (Cl), das Verteilungsvolumen (Vd) sowie die Halbwertszeit (T 1/2 ) gelten dabei als fundamentale Parameter der Pharmakokinetik (Aymanns et al. 2010). Clearance Die Clearance (Cl) gibt das Volumen einer Körperflüssigkeit an, welches pro Zeiteinheit von einem Arzneistoff geklärt wird und stellt damit ein Maß für die Ausscheidungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs dar (Derendorf et al a). Die Eliminationskonstante (k e ) gibt bei einer Kinetik erster Ordnung diejenige Fraktion der Arzneistoffmenge an, die pro Zeiteinheit eliminiert wird (Dettli 1976). Die Clearance steht mit der Eliminationskonstante und dem Verteilungsvolumen in folgendem Zusammenhang (Derendorf et al a): (1) Cl = k e " Vd Die totale Clearance (Cl) eines Arzneistoffs setzt sich aus dessen renaler Clearance (Cl ren ) sowie dessen nonrenaler Clearance (Cl nonren ) zusammen (Keller 2001 b): (2) Cl = Cl ren + Cl nonren Die renal eliminierte Fraktion (f ren ) entspricht dem Anteil der renalen Clearance an der totalen Clearance (Aymanns et al. 2010): 5

15 1. Einleitung (3) f ren = Cl ren / Cl Die renale und nonrenale Clearance - und damit die totale Clearance - hängen linear von der Kreatinin-Clearance (Cl crea ) ab. Die nonrenale Clearance und die Clearance bei Anurie (Cl anur ) sind aber nicht identisch (Keller 2001 b): (4) Cl ren = a " Cl crea (5) Cl nonren = Cl anur ± b " Cl crea (6) Cl = Cl anur + (a ± b) " Cl crea (a = Steigung ; b = Steigung) Einerseits führt eine chronische Niereninsuffizienz zu einer Verminderung der renalen Clearance (Nolin 2008). Andererseits konnte gezeigt werden, dass eine chronische Niereninsuffizienz bei etlichen Arzneistoffen auch eine Verminderung der nonrenalen Clearance hervorruft (Dreisbach u. Lertora 2008). Verteilungsvolumen Das Verteilungsvolumen (Vd) stellt einen Proportionalitätsfaktor dar, der die Konzentration eines Arzneistoffs (C) in einer Körperflüssigkeit mit der Gesamtarzneistoffmenge (X) im Körper in Beziehung setzt. Das Verteilungsvolumen gibt das fiktive Volumen an, in welchem die Gesamtarzneistoffmenge homogen in der Konzentration verteilt sein müsste, die in der untersuchten Körperflüssigkeit vorliegt (Derendorf et al a): (7) Vd = X / C 6

16 1. Einleitung Plasmaproteinbindung und Gewebebindung haben großen Einfluss auf das Verteilungsvolumen (Naud et al. 2012). Da sowohl die Plasmaproteinbindung als auch die Gewebebindung bei chronischer Niereninsuffizienz verändert sein können, kann sich infolge dessen auch das Verteilungsvolumen ändern (Hassan et al. 2009). Im Allgemeinen sind jedoch die Veränderungen des Verteilungsvolumens bei einer Niereninsuffizienz nicht sehr groß (Talbert 1994). Halbwertszeit Die Halbwertszeit (T 1/2 ) gibt die Zeitspanne an, in der sich die Konzentration eines Arzneistoffs in einer Körperflüssigkeit halbiert (Derendorf et al a). Sie ist umgekehrt proportional zur Eliminationskonstante (k e ) (Dettli 1976): (8) T 1/2 = ln 2 / k e Setzt man Gleichung (1) in Gleichung (8) ein, so zeigt sich, dass die Halbwertszeit ein von der Clearance und dem Verteilungsvolumen abhängiger Parameter ist (Talbert 1994): (9) T 1/2 = ln 2 " Vd / Cl Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die totale Clearance eines hauptsächlich renal eliminierten Arzneistoffs stark vermindert sein (Derendorf et al c). Gleichung (9) verdeutlicht, dass in solchen Fällen die Halbwertszeit eines Arzneistoffs bei unverändertem Verteilungsvolumen umgekehrt proportional zur totalen Clearance zunimmt (Benet u. Zia- Amirhosseini 1995). Dabei besteht eine hyperbole Abhängigkeit der 7

17 1. Einleitung Halbwertszeit von der Nierenfunktion, die umso größer ist, je größer die renal eliminierte Fraktion ist. Geht also mit der Einschränkung der Nierenfunktion eine verlängerte Halbwertszeit einher, so führt dies dazu, dass ein Arzneistoff, der mehrfach appliziert wird, exzessiv kumuliert (Hartmann et al. 2010). Das Ausmaß der Kumulation steht für den durchschnittlichen Plasmaspiegel im Gleichgewichtszustand (C av(ss) ) in proportionalem Verhältnis zur Halbwertszeit (Derendorf et al b): (10) C av(ss) = D " T 1/2 / ln 2 " Vd "! 1.5 Pharmakodynamik Pharmacodynamics is what the drug does to the body (Holford u. Sheiner 1982). Die Pharmakodynamik beschreibt den Zusammenhang zwischen der Konzentration eines Arzneistoffs am Wirkort und dem daraus resultierenden Effekt (Schwinghammer u. Kroboth 1988). Die Pharmakodynamik wird am häufigsten mit dem sigmoiden E max -Modell beschrieben, in dem der Effekt (E) eine nichtlineare Funktion des maximalen Effekts (E max ) sowie der Konzentration des Arzneistoffs (C), des Hill-Koeffizienten (H) als Maß der Sigmoidizität und derjenigen Konzentration ist, welche die Hälfte des maximalen Effekts (CE 50 ) hervorruft (Hartmann et al. 2010, Derendorf u. Meibohm 1999): (11) E = E max / [1 + (CE 50 / C) H ] 8

18 1. Einleitung Mit diesem Modell können eine Schwellenkonzentration (CE 05 = 0,05 " E max ) sowie eine Deckenkonzentration (CE 95 = 0,95 " E max ) definiert werden: (12) CE 05 = CE 50 " 19-1/H (13) CE 95 = CE 50 " 19 1/H Je größer der Wert des Hill-Koeffizienten ist, desto näher rücken die Schwellenkonzentration und die Deckenkonzentration an die Konzentration heran, welche die Hälfte des maximalen Effekts hervorruft. Die Breite des therapeutisch wirksamen Zielbereichs eines Arzneistoffs wird somit durch den Wert des Hill-Koeffizienten festgelegt (Hartmann et al. 2010). 1.6 Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei CAPD Dosierungsregeln Ausgangspunkt für die Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei verminderter Nierenfunktion ist die Kumulationskinetik. Wird also die Erhaltungsdosis (D) eines Arzneistoffs mit einem konstanten Dosierungsintervall (!! mehrfach verabreicht, tritt schließlich ein Gleichgewichtszustand ein, in dem die Arzneistoffkonzentration zwischen einem Spitzenspiegel (C peak ) und einem Talspiegel (C trough ) fluktuiert (Aymanns et al. 2010). Dieser Gleichgewichtszustand wird erst nach 3,3 Halbwertszeiten erreicht, wodurch eine effektive Therapie bei denjenigen Arzneistoffen verzögert wird, bei denen die Erhaltungsdosis an die verlängerte Halbwertszeit angepasst wird (Swan u. Bennett 1992). Deshalb wird in den Fällen, in denen therapeutische Konzentrationen sofort erzielt 9

19 1. Einleitung werden müssen, zu Beginn der Therapie eine Startdosis (D start ) des Arzneistoffs gegeben, wodurch der Spitzenspiegel sofort erreicht wird (Brater 2009, Aymanns et al. 2010): (14) D start = C peak " Vd Dieser Gleichgewichtszustand kann durch das Verabreichen einer Erhaltungsdosis aufrecht erhalten werden (Brater 2009). Folgende Regeln werden zur Anpassung der Erhaltungsdosis oder des Dosierungsintervalls bei Niereninsuffizienz angewendet: (15) D /! = D normal /! normal " T 1/2normal / T 1/2p D /! = D normal /! normal " Cl p / Cl normal (16) D /! = # " D start / T 1/2p (D start = D normal ) (D normal = normale Dosis ;! normal = normales Dosierungsintervall ; T 1/2normal = Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion ; Cl normal = Clearance bei normaler Nierenfunktion ; T 1/2p = Halbwertszeit des Patienten ; Cl p = Clearance des Patienten) Die Gleichungen unter (15) stellen die Proportionalitäts-Regel nach Dettli dar. Nach dieser Regel wird die Erhaltungsdosis entweder umgekehrt proportional zur Halbwertszeit (proportional zur Clearance) reduziert oder aber das Dosierungsintervall proportional zur Halbwertszeit (umgekehrt proportional zur Clearance) verlängert. Auch die gleichzeitige Veränderung von Erhaltungsdosis und Dosierungsintervall ist möglich. Gleichung (16) zeigt die Halbierungsregel von Kunin, bei der man zunächst eine normale Dosis als Startdosis (D start = D norm ) gibt und dann pro Halbwertszeit (!"= T 1/2 ) die Hälfte der Startdosis nachdosiert. 10

20 1. Einleitung In pharmakokinetischer Hinsicht werden - verglichen mit der Dosierung bei einem Nierengesunden - durch die Dettli-Regel identische Spitzen- und Talspiegel erzielt, sofern das Dosierungsintervall verlängert wird. Eine Reduktion der Erhaltungsdosis führt demgegenüber zu niedrigeren Spitzenaber höheren Talspiegeln. Die Kunin-Regel produziert demgegenüber gleiche Spitzenspiegel aber höhere Talspiegel. Die Höhe des Hill-Koeffizienten entscheidet nun darüber, welche der Regeln zum Einsatz kommt. Bei Arzneistoffen mit niedrigem Hill-Koeffizient (H < 1,5) ist es wichtig, hohe Spitzenspiegel zu erreichen. In solchen Fällen ist die Verwendung der Kunin-Regel wie auch der Variante der Dettli-Regel sinnvoll, bei der das Dosierungsintervall verlängert wird. Bei Arzneistoffen mit hohem Hill-Koeffizient (H > 1,5) kommt es im Gegensatz dazu darauf an, hohe Talspiegel zu erreichen. Deshalb greift man hier auf die Kunin-Regel sowie auf die Variante der Dettli-Regel zurück, bei der die Erhaltungsdosis reduziert wird. Während die Dettli-Regel - verglichen mit der Dosierung bei Nierengesunden - identische Gesamtflächen unter der Kurve (AUC = area under the curve) hervorruft, führt die Dosierung nach der Kunin-Regel zu höheren AUC- Werten, wodurch es zu mehr Nebenwirkungen kommen kann. Gilt es also, Nebenwirkungen zu vermeiden (ältere Patienten in der Ambulanz), so sollte die Dettli-Regel angewendet werden. Gilt es dagegen, den Maximaleffekt zu garantieren (schwer kranke Patienten auf der Intensivstation), so sollte der Kunin-Regel der Vorzug gegeben werden (Aymanns et al. 2010, Hartmann et al 2010, Keller 2001 b). Soll bei einem CAPD-Patienten eine Dosierungsanpassung nach der Dettli- Regel vorgenommen werden, so stellt sich in diesem Zusammenhang die Frage, welche der beiden Varianten angewendet werden soll, d.h. ob die Dosierungsanpassung auf der Basis von Halbwertszeit- oder Clearance- Werten des Arzneistoffs erfolgen soll. Denn es besteht die Möglichkeit, dass 11

21 1. Einleitung die mittels der Dettli-Regel ermittelte Dosierung eines Arzneistoffs unterschiedlich hoch ausfallen kann, je nachdem ob die Halbwertszeit oder die Clearance zur Berechnung in die Dettli-Regel einfließt. Im Folgenden wurde deshalb auf die Frage eingegangen, welcher der beiden Pharmakokinetik-Parameter, die Halbwertszeit oder die Clearance, besser geeignet ist für Dosierungsberechnungen. Da ein direkter Vergleich der beiden Parameter jedoch nicht möglich ist, wurde die minimale Eliminationsfraktion bzw. normale extrarenale Dosisfraktion (Q 0 ) als Vergleichsebene eingeführt. Dabei wurde die Tatsache ausgenutzt, dass die folgenden mathematischen Beziehungen, deren Herleitung in Abschnitt erläutert wird, gelten: (25) Q 0 = Cl failure / Cl normal (26) Q 0 = T 1/2normal / T 1/2failure Um die Halbwertszeit und die Clearance eines Arzneistoffs über die dritte Größe Q 0 miteinander vergleichen zu können, wurde zusätzlich ein Standard benötigt. Als Standard diente hierbei der Q 0 -Wert des Arzneistoffs, der in DOSING (siehe Abschnitt 1.7) gelistet war. 12

22 1. Einleitung Herleitung von Q 0 Wie in Gleichung (1) beschrieben stehen die totale Clearance und die Eliminationskonstante über Cl = k e " Vd miteinander in Zusammenhang. Daraus folgt, dass nicht nur die totale Clearance sondern auch die Eliminationskonstante linear mit der Kreatinin-Clearance abnimmt. Die extrarenale Eliminationskonstante (k nr ) stellt den Minimalwert dar, der bei Anurie erreicht wird: (17) k e = k nr +! " Cl crea Die individuelle Eliminationsfraktion (Q) gibt als Quotient den Bruchteil an, auf den die Eliminationsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs bei einem Niereninsuffizienten gegenüber einem Nierengesunden (k N ) abnimmt: (18) Q = k e / k N Aus der linearen Beziehung der Eliminationskonstante zur Kreatinin- Clearance ergibt sich, dass auch der Wert der individuellen Eliminationsfraktion linear mit der Kreatinin-Clearance abnimmt und bei Anurie den Minimalwert (Q 0 ) erreicht: (19) Q 0 = k nr / k N Q 0 wird als minimale Eliminationsfraktion bezeichnet und ist identisch mit der normalen extrarenalen Dosisfraktion (f nrn ), welche diejenige Fraktion der absorbierten Arzneistoffdosis darstellt, die beim Nierengesunden in metabolisierter Form und extrarenal eliminiert wird. Es gilt die Beziehung: 13

23 1. Einleitung (20) Q 0 = f nrn = 1 f rn Die normale renale Dosisfraktion (f rn ) gibt analog zur normalen extrarenalen Dosisfraktion diejenige Fraktion der absorbierten Arzneistoffdosis an, die beim Nierengesunden unverändert renal eliminiert wird (Dettli 1984). Sie lässt sich folgendermaßen über die renale Clearance und die totale Clearance (Clearance bei normaler Nierenfunktion) definieren (Aymanns et al. 2010, Derendorf et al c): (21) f rn = Cl ren / Cl (normal) Setzt man (21) in (20) ein, so erhält man: (22) Q 0 = 1 (Cl ren / Cl normal ) Löst man anschließend (2) nach Cl ren auf und setzt dann in (22) ein ergibt sich folgende Gleichung: (23) Q 0 = Cl nonren / Cl normal Anhand der nichtrenalen Clearance beim Nierengesunden lässt sich die Clearance bei Patienten mit fehlender Nierenfunktion abschätzen (Keller 2001 b): (24) Cl failure $ Cl nonren Wendet man nun (24) auf (23) an, so erhält man schließlich: (25) Q 0 = Cl failure / Cl normal 14

24 1. Einleitung Unter der Voraussetzung, dass das Verteilungsvolumen konstant bleibt, ergibt sich das in Gleichung (9) beschriebene umgekehrt proportionale Verhältnis der Clearance zur Eliminationshalbwertszeit. Q 0 lässt sich somit auch folgendermaßen darstellen: (26) Q 0 = T 1/2normal / T 1/2failure 1.7 Pharmakokinetische Datenbanken NEPharm Die Datenbank NEPharm ermöglicht für eine Vielzahl von Arzneistoffen die Bereitstellung pharmakokinetischer Daten, wodurch eine individuelle Dosierungsanpassung von Arzneistoffen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich wird. NEPharm setzt sich strukturell aus einem Eingabemodul, einem aus Primärliteratur stammenden Satz an Primärdaten sowie einem Ausgabemodul zusammen. Ein- und Ausgabemodul verwenden jeweils die kommerzielle Datenbank Microsoft Access. Mittels des Eingabemoduls werden die Primärdaten (Parameterwerte, Autoren, Titel, Journal, Jahr, Volume und Seitenzahl) aufgenommen. Das Ausgabemodul zeigt die Ergebnisse der Meta- Analyse, die für die Schätzung der individuellen Parameter mittels der Bayesischen Funktion benötigt werden (Keller et al. 1998, Keller et al. 1995, Zellner et al. 1996). 15

25 1. Einleitung PKnephro Die Datenbank PKnephro wurde von David Alexander Czock im Rahmen seiner Habilitation am Universitätsklinikum Ulm entwickelt und liegt in Form von Microsoft Excel-Tabellen vor. Die in die Datenbank aufgenommenen Parameterwerte zu den verschiedenen Arzneistoffen wurden der Primärliteratur entnommen. Existierten zu einem Parameter eines Arzneistoffs mehrere Werte, so wurde das gewichtete Mittel berechnet (Czock u. Keller 2009, Czock 2012) Die Internetadresse erlaubt den Zugriff auf eine Datenbank, die vom Universitätsklinikum Heidelberg aufgebaut wurde und Informationen zu den wichtigsten 600 Arzneistoffen enthält. Das Niereninsuffizienz-Modul bietet die Möglichkeit, Arzneistoffe in ihrer Dosierung an eine bestehende Niereninsuffizienz anzupassen (Universitätsklinikum Heidelberg b). Die beschriebene Datenbank wurde in der vorliegenden Arbeit als DOSING bezeichnet. 16

26 1. Einleitung 1.8 Fragestellung Je nach Literatur basiert die Dettli-Regel, mit der Dosierungsanpassungen von Arzneistoffen vorgenommen werden können, auf der Halbwertszeit oder der Clearance als pharmakokinetischem Parameter. Die in dieser Arbeit zu klärende zentrale Frage lautet deshalb: Welcher der beiden Pharmakokinetik-Parameter, die Halbwertszeit oder die Clearance, ist für Dosierungsanpassungen von Arzneistoffen bei CAPD- Patienten besser geeignet? Im Vorfeld zur Beantwortung der zentralen Fragestellung wurde im Hinblick auf eine interne Qualitätskontrolle der Datenbank NEPharm zusätzlich folgender untergeordneter Fragestellung nachgegangen: Inwieweit stimmen Daten aus der Datenbank NEPharm mit vergleichbaren Daten aus der Datenbank PKnephro überein? Eine weitere Zielsetzung dieser Arbeit bestand schließlich darin, zu den untersuchten Arzneistoffen konkrete Dosierungsempfehlungen für CAPD- Patienten zu berechnen. 17

27 2. Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Datenbasis Die Daten zur Untersuchung der übergeordneten Fragestellung wurden aus den drei pharmakokinetischen Datenbanken PKnephro, NEPharm und DOSING bezogen. Anhand dieser Daten sollte entschieden werden, welcher der beiden Pharmakokinetik-Parameter, die Halbwertszeit oder die Clearance, besser geeignet ist zur Dosierungsberechnung von Arzneistoffen bei CAPD- Patienten. Der Begriff Daten bezeichnet in diesem Zusammenhang numerische, pharmakokinetische Daten, deren Zahlenwerte im Weiteren kurz Werte genannt wurden Selektion der Arzneistoffe Als Erstes mussten aus der Gesamtheit an Arzneistoffen, zu denen Daten in PKnephro und NEPharm vorhanden waren, diejenigen identifiziert werden, die für die Untersuchung der Fragestellung geeignet waren. Dabei kamen nur diejenigen Arzneistoffe aus der jeweiligen Datenbank in Frage, zu denen CAPD-Daten zu mindestens einem Pharmakokinetik-Parameter existierten. Es sollten also alle Arzneistoffe in die Untersuchung der Fragestellung einbezogen werden, bei denen das Vorhandensein von CAPD-Daten in der jeweiligen Datenbank darauf hinwies, dass CAPD-Patienten mit diesen Arzneistoffen behandelt wurden. Bei der Selektion der Arzneistoffe fiel auf, dass einige Arzneistoffe in NEPharm unter mehreren synonymen Bezeichnungen, beispielsweise 18

28 2. Material und Methoden Amikacin neben Amicacin, geführt waren. Diese Arzneistoffe wurden daher unter ihrem internationalen Freinamen (INN = international nonproprietary name) - in diesem Beispiel also Amikacin - angegeben (National Library of Medicine), wobei nur die zum Zeitpunkt der Recherche gültigen offiziellen INN Verwendung fanden. Existierte in der zugrunde liegenden Quelle (National Library of Medicine) zu einem der Arzneistoffe kein gültiger INN, wie beispielsweise bei Cefalexin, dann wurde der Arzneistoff unter einer der synonymen Bezeichnungen angegeben. Die Wahl der synonymen Bezeichnung beruhte dabei auf der eigenen Präferenz. Tabelle 1 führt alle Arzneistoffe, zu denen CAPD-Daten existierten, in zwei Spalten auf, getrennt nach ihrem Vorkommen in beiden Datenbanken. Insgesamt 35 Arzneistoffe aus PKnephro und 118 Arzneistoffe aus NEPharm erfüllten die Voraussetzung und wurden in die jeweiligen Spalten aufgenommen. Zusammen genommen enthält Tabelle 1 also 124 verschiedene Arzneistoffe. Während in Spalte 1 alle 35 Arzneistoffe aus PKnephro in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt sind, ist Spalte 2 so aufgebaut, dass zunächst jene 29 Arzneistoffe alphabetisch geordnet aufgeführt sind, die in PKnephro und gleichzeitig in NEPharm vorkamen, gefolgt von 89 alphabetisch geordneten Arzneistoffen, die ausschließlich in NEPharm vorkamen. Diese besondere Art der Auflistung in Spalte 2 wurde im Hinblick auf die Durchführbarkeit der noch folgenden Untersuchungen vorgenommen. 19

29 2. Material und Methoden Tabelle 1: Alle Arzneistoffe aus PKnephro und NEPharm, zu denen CAPD-Daten existierten PKnephro Amikacin Ampicillin Azithromycin Cefazolin Cefixime Cefotaxime Cefotiam Cefpodoxime Ceftazidime Ceftriaxone Cefuroxime Cilastatin Ciprofloxacin Desacetylcefotaxime Desmethylofloxacin Fosfomycin Gentamicin Imipenem Mecillinam Metronidazole Metronidazole acetic metabolite Metronidazole hydroxy metabolite Mezlocillin (high-dose) N4-Acetylsulfamethoxazole Netilmicin Ofloxacin Piperacillin Roxithromycin Sulbactam Sulfamethoxazole Tazobactam Teicoplanin Tobramycin Trimethoprim Vancomycin NEPharm Teil 1 Amikacin Ampicillin Cefazolin Cefixime Cefotaxime Cefotiam Cefpodoxime Ceftazidime Ceftriaxone Cefuroxime Cilastatin Ciprofloxacin Desacetylcefotaxime Fosfomycin Gentamicin Imipenem Metronidazole Mezlocillin Netilmicin Ofloxacin Piperacillin Roxithromycin Sulbactam Sulfamethoxazole Tazobactam Teicoplanin Tobramycin Trimethoprim Vancomycin Teil 2 Acecainid Aciclovir Alanine Alfacalcidol Alprazolam Aminocaproic acid Anakinra Antipyrine Arginine 20

30 2. Material und Methoden Azlocillin Aztreonam Bezafibrate Calcitriol Carbenicillin Cefaclor Cefalexin Cefaloridine Cefalotin Cefamandole Cefepime Cefmenoxime Cefonicid Cefoperazone Cefotetan Cefoxitin Cefpirome Cefpodoxime proxetil Cefsulodin Ceftizoxime Chloramphenicol Cidofovir Cimetidine Cisplatin Clindamycin Clodronate Dalfopristin Daptomycin Didanosine Digoxin Erythropoietin Esmolol Flecainide Fleroxacin Fluconazole Fluorouracil Foscarnet Fosinopril Fusidic acid Gadoxetic acid Homocysteine Icodextrin Insulin Interferon alpha Iomeprol Iothalamate Kanamycin Ketoconazole Labetalol Lamivudine 21

31 2. Material und Methoden Latamoxef Levofloxacin Lincomycin Lithium Losartan Mannitol Methionine Methotrexate Mexiletine Morphine Moxifloxacin Mycophenolic acid N-Acetylprocainamide Nevirapine Oxacillin Pefloxacin Phenytoin Piperacillin Tazobactam Procainamide Quinaprilat Quinidine Quinupristin Quinupristin metabolite Ranitidine Ritonavir Rosuvastatin Theophylline Ticarcillin Tocainide Valaciclovir Analyse von PKnephro und NEPharm In der Einleitung wurde im Abschnitt die Herleitung des Parameters Q 0 besprochen, aus der hervorgeht, dass sich Q 0 auf folgende zwei Arten darstellen lässt: (25) Q 0 = Cl failure / Cl normal (26) Q 0 = T 1/2normal / T 1/2failure 22

32 2. Material und Methoden Aus den beiden Darstellungsmöglichkeiten von Q 0 wird ersichtlich, dass der Parameter Q 0 einen gemeinsamen Dritten darstellt, um die beiden Pharmakokinetik-Parameter T 1/2 und Cl miteinander zu vergleichen. Um die T 1/2 und die Cl eines Arzneistoffs über Q 0 miteinander vergleichen zu können, wurde ein Standard benötigt. Als Standard diente der Q 0 -Wert des jeweiligen Arzneistoffs aus der Datenbank DOSING. Eine Analyse von PKnephro und NEPharm lieferte im nächsten Schritt die notwendigen Daten zu den spezifischen Pharmakokinetik-Parametern, die in den Formeln (25) und (26) zur Berechnung von Q 0 benötigt wurden. Zu den Arzneistoffen aus Tabelle 1 wurden PKnephro und NEPharm im Hinblick auf das gleichzeitige Vorhandensein folgender Parameter analysiert: - Pharmakokinetik-Parameter : T 1/2 oder Cl - Nierenfunktion : normal oder failure - Applikationsform : i.v. (= intravenös) - Patientenkollektiv : adult Als Ergebnis lieferte diese Analyse pro Arzneistoff - soweit vorhanden - Daten zu den beiden Pharmakokinetik-Parametern T 1/2 und Cl, welche jeweils zusätzlich noch nach dem Status der Nierenfunktion (normal oder failure) sowie der Applikationsform (i.v.) und dem Patientenkollektiv (adult) genauer spezifiziert waren. Im Einzelnen gingen also aus der Analyse Daten zu den folgenden vier spezifischen Pharmakokinetik-Parametern hervor: T 1/2normal T 1/2failure Cl normal jeweils für i.v. und adult Cl failure 23

33 2. Material und Methoden Weil aus der Analyse der Arzneistoffe insgesamt eine sehr große Menge an Daten hervorging, wurde - aus Gründen der Übersichtlichkeit - auf die vollständige Aufführung der Werte zu allen Arzneistoffen verzichtet. Zur Veranschaulichung eines Analysenergebnisses sei aber beispielhaft das vollständige Ergebnis der Analyse für den Arzneistoff Cefotiam genannt. Die Werte wurden dabei auf die dritte Nachkommastelle gerundet. Tabelle 2: Analysenergebnis von PKnephro und NEPharm für den Arzneistoff Cefotiam MW ± SD PKnephro NEPharm T 1/2normal T 1/2failure Cl normal Cl failure T 1/2normal T 1/2failure Cl normal Cl failure 0,916 7, ,000 39,900 0,500 2, ,667 10,000 0,900 8, ,667 27,000 0,600 5, ,000 33,000 1,133 5, ,000 31,905 0,600 5, ,667 1,633 6, ,667 0,600 5, ,333 0, ,667 0,600 7, ,333 1, ,333 0,690 8, ,333 1, ,667 0,700 8, ,000 1, ,000 0,700 13, ,000 1, ,000 0,800 13, ,667 0, ,667 0,800 13, ,000 0, ,333 0,867 16, ,333 1,000 0,900 18, ,000 0,900 21, ,000 0,900 24, ,667 1, ,333 1, ,667 1, ,000 1, ,000 1, ,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,100 1,100 1,100 1,200 1,200 1,300 1,600 1,000 ± 6,685 ± 362,000 ± 32,935 ± 0,934 ± 11,636 ± 379,737 ± 21,500 ± 0,260 1,105 59,973 6,511 0,227 6,486 61,001 16,263 T 1/2normal = Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion T 1/2failure = Halbwertszeit bei fehlender Nierenfunktion Cl normal = Clearance bei normaler Nierenfunktion Cl failure = Clearance bei fehlender Nierenfunktion MW = Mittelwert SD = Standardabweichung 24

34 2. Material und Methoden Unter den Arzneistoffen aus PKnephro und NEPharm befanden sich drei Arzneistoffe, zwei aus PKnephro sowie einer aus NEPharm, zu denen ausschließlich Daten nach peroraler Applikation aber keine nach intravenöser Applikation existierten. Diese Arzneistoffe sind deshalb im Ergebnis der Analyse nicht enthalten. Einige Werte aus der Analyse konnten für die anstehenden Berechnungen nicht berücksichtigt werden. Näheres dazu wird in den Abschnitten 2.1.3, und genannt. Die restlichen Werte bildeten die Datengrundlage für die Berechnungen, die in dem Abschnitt geschildert werden. Das Ergebnis der Analyse zeigte, dass abhängig von der Datenbank, dem Arzneistoff und dem spezifischen Pharmakokinetik-Parameter, die Anzahl dokumentierter Werte sehr unterschiedlich war. Bei genauerer Betrachtung ließ sich Folgendes erkennen: 1. Aus NEPharm waren meistens zu jedem der vier spezifischen Pharmakokinetik-Parameter mehr Werte zu erhalten als aus PKnephro. 2. Bei einigen Arzneistoffen wurden - unabhängig vom spezifischen Pharmakokinetik-Parameter - sehr wenige Werte gefunden, bei anderen Arzneistoffen dagegen sehr viele. 3. Abhängig vom spezifischen Pharmakokinetik-Parameter variierte die Anzahl an Werten. So lieferte die Analyse zu T 1/2normal oder Cl normal zumeist mehr Werte als zu T 1/2failure oder Cl failure. Konkret wurden Anzahlen zwischen 0 und > 100 Werten pro spezifischem Pharmakokinetik-Parameter eines Arzneistoffs beobachtet. Es kam bei einigen Arzneistoffen auch vor, dass zu einem spezifischen Pharmakokinetik- Parameter kein einziger Wert in der jeweiligen Datenbank vorhanden war. 25

35 2. Material und Methoden Synonyme in NEPharm Die Analyse zeigte, dass zu einigen Arzneistoffen der Spalte 2 aus Tabelle 1 in NEPharm Synonyme existierten. Wurden unter einem gebräuchlichen Synonym, wie beispielsweise Cephalexin, zu einem spezifischen Pharmakokinetik-Parameter andere Werte als unter dem entsprechenden Arzneistoff aus der Tabelle 1 - in diesem Fall Cefalexin - gefunden, so wurden auch jene Werte berücksichtigt, die unter dem Synonym zu finden waren. Als anders war ein Wert anzusehen, wenn er verglichen mit einem zweiten Wert eine unterschiedliche Eingabenummer aufwies. Hatten demgegenüber zwei Werte die gleiche Eingabenummer, so wurden diese als identisch angesehen. Fanden sich unter einem gebräuchlichen Synonym, wie beispielsweise Valacyclovir, zu einem spezifischen Pharmakokinetik- Parameter identische Werte wie unter dem entsprechenden Arzneistoff aus der Tabelle - in dem Fall also Valaciclovir -, so wurden diese Werte nicht zusätzlich berücksichtigt Kommentare in NEPharm Bei der Analyse fiel ferner auf, dass einige Werte aus NEPharm durch einen Kommentar näher charakterisiert wurden. Diese Kommentare waren hinsichtlich der Art an enthaltener Information nicht einheitlich. Die folgenden zwei Beispiele sollen dies verdeutlichen: Levofloxacin : T 1/2normal = 7,4 [h] ; Kommentar: 500 mg daily Der Kommentar gibt eine Information zur Dosierung des Arzneistoffs. 26

36 2. Material und Methoden Ceftriaxone : T 1/2normal = 9,6 [h] ; Kommentar: SEPSIS Der Kommentar gibt eine Information zum Erkrankungszustand. Einige Werte wurden auf Grund ihres Kommentars nicht in die anstehenden Berechnungen miteinbezogen. Die Entscheidung, welcher Wert auf Grund seines Kommentars nicht berücksichtigt wurde, wurde in Rücksprache mit dem Betreuer getroffen Fehler in NEPharm Es zeigte sich, dass einige wenige Werte aus NEPharm Fehler aufwiesen. So fanden sich insgesamt acht fehlerhafte i.v.-werte verteilt auf sechs der 117 NEPharm-Arzneistoffe aus Tabelle 3 (siehe Abschnitt 2.1.6). Einem fehlerhaften Wert standen dabei jeweils mindestens sechs korrekte Werte des spezifischen Pharmakokinetik-Parameters gegenüber. Die fehlerhaften Werte wurden auf die Möglichkeit einer Fehlerkorrektur mittels der in NEPharm gelisteten Primärliteratur hin überprüft. Zwei Werte, zu denen die in der Datenbank gelistete Primärliteratur nicht zugänglich war, wurden nicht berücksichtigt. Ein weiterer Wert, zu dem die Primärliteratur nicht zugänglich war, wurde sinngemäß korrigiert und berücksichtigt. Von den übrigen Werten, zu denen Primärliteratur verfügbar war, konnten nach Studium selbiger vier Werte korrigiert und berücksichtigt werden. Der Fehler war meist im Gebrauch einer falschen Einheit des spezifischen Pharmakokinetik- Parameters begründet: Mezlocillin : Cl failure = 6,68 [l/kg] statt 6,68 [l/h] Vancomycin : Cl failure = 13,45 [h] statt 13,45 [ml/min] 27

37 2. Material und Methoden Q 0 aus DOSING Zunächst wurden alle Arzneistoffe, zu denen die oben beschriebene Analyse von PKnephro und NEPharm Daten zu den spezifischen Pharmakokinetik- Parametern lieferte, in eine Tabelle (Tabelle 3) aufgenommen. Zu diesen Arzneistoffen wurde DOSING auf das Vorhandensein von Q 0 -Werten hin durchsucht. Die Analyse zeigte, dass zu einem Großteil der Arzneistoffe in DOSING eine Angabe zum Q 0 -Wert existierte (Universitätsklinikum Heidelberg a). Während in DOSING zu den allermeisten dieser Arzneistoffe ein genauer Zahlenwert für Q 0 eingetragen war (siehe Tabelle 3), gab es einige wenige Arzneistoffe, beispielsweise Mycophenolic acid, zu denen in DOSING kein genauer sondern nur ein ungefährer Zahlenwert für Q 0 - bei Mycophenolic acid beispielsweise % 0,7 - gelistet war. Im Hinblick auf die noch folgenden Untersuchungen wurde in solchen Fällen das mathematische Zeichen des ungefähren Zahlenwerts ( > ; % ; < ; & ) bzw. die Angabe etwa gestrichen, und der resultierende genaue Zahlenwert - bei Mycophenolic acid also 0,7 - wurde verwendet. Eine Besonderheit trat bei dem Arzneistoff Sulbactam auf, weil bei diesem für Q 0 ein Zahlenbereich (0,125-0,250) angegeben wurde. Hier wurde so verfahren, dass aus dem minimalen und dem maximalen Wert des Zahlenbereichs das arithmetische Mittel (0,200) gebildet und nunmehr dieser Zahlenwert verwendet wurde. Alle auf diese Art neu gebildeten Q 0 -Werte wurden - zur Abgrenzung gegenüber den aus DOSING stammenden Q 0 -Angaben - in Tabelle 3 und Tabelle 6 (siehe Abschnitt 3.3) mit einem Sternchen gekennzeichnet. Für Q 0 von Sulbactam ergab sich somit beispielsweise der Wert 0,200 *. Bei einigen Arzneistoffen war zudem in DOSING der Q 0 -Wert um einen erläuternden Text ergänzt. Diese Q 0 -Werte wurden in beiden Tabellen mit Indexbuchstaben gekennzeichnet, deren Bedeutung in der Legende erläutert wurde. Als Beispiel für diese Kennzeichnung sei der Wert 0,100 a von Cilastatin genannt, wobei das a die 28

38 2. Material und Methoden gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin kennzeichnet. Zu einem Teil der Arzneistoffe existierte in DOSING allerdings kein Q 0 -Wert. Dies hatte zwei Ursachen. Einerseits wurden einige Arzneistoffe, beispielsweise Oxacillin, in DOSING nicht erfasst. Andererseits gab es Arzneistoffe, die zwar in DOSING aufgeführt waren, zu denen aber, wie beispielsweise bei Ceftriaxone, kein Q 0 -Wert hinterlegt war. 29

39 2. Material und Methoden Tabelle 3: Mediane und Q 0 -Werte der Arzneistoffe, zu denen die Analyse von PKnephro und NEPharm Werte erbrachte DOSING PKnephro NEPharm Arzneistoff Q 0 T 1/2normal T 1/2failure Q 0 T 1/2 Cl normal Cl failure Q 0 Cl T 1/2normal T 1/2failure Q 0 T 1/2 Cl normal Cl failure Q 0 Cl Amikacin 0,020 2,250 46,667 0,048 99,833 1,600 0,016 2,300 40,000 0,058 81,900 10,950 0,134 Ampicillin 0,060 1,160 18,195 0, ,650 21,450 0,073 1,180 17,000 0, ,000 25,000 0,084 *Azithromycin* 0,800 69, ,667 Cefazolin 0,060 1,970 29,000 0,068 59,000 2,855 0,048 2,000 37,900 0,053 62,300 3,710 0,060 Cefixime 0,500 3,200 73,000 3,200 12,000 0,267 73,333 44,200 0,603 Cefotaxime 0,350 1,110 2,970 0, ,500 88,000 0,309 1,100 3,100 0, ,000 70,250 0,271 Cefotiam 0,300 1,000 6,609 0, ,667 31,905 0,091 1,000 10,500 0, ,000 21,500 0,058 (Cefpodoxime) 0,200 2,400 22,500 0, ,333 Ceftazidime 0,050 1,650 23,685 0, ,000 11,200 0,086 1,800 23,000 0, ,800 12,000 0,105 Ceftriaxone 6,200 17,300 0,358 20,000 8,967 0,448 7,500 17,500 0,429 17,200 7,833 0,455 Cefuroxime 0,100 1,145 16,475 0,069 14,417 1,500 17,300 0, ,500 13,000 0,104 Cilastatin 0,100 a 0,840 14,760 0, ,759 12,121 0,048 0,900 13,800 0, ,000 12,775 0,056 Ciprofloxacin 0,500 4,270 8,520 0, , ,500 0,531 4,100 8,265 0, , ,275 0,383 Desacetylcefotaxime 0,300 * b 1,627 16,565 0, ,000 1,900 10,000 0, ,000 35,000 0,131 Fosfomycin 0,100 2,235 48,800 0, ,376 1,847 0,015 1,900 40,000 0, ,000 Gentamicin 0,020 2,130 49,300 0,043 84,800 4,550 0,054 2,500 47,700 0,052 79,000 5,900 0,075 Imipenem 0,300 c 1,000 3,512 0, ,667 56,327 0,279 1,000 3,300 0, , ,300 0,485 *Mecillinam* 0,890 4,016 0, ,838 67,667 0,197 Metronidazole 0,850 7,900 8,835 0,894 83,583 68,000 0,814 8,000 9,500 0,842 70,000 60,000 0,857 *Metronidazole acetic metabolite* 84,000 *Metronidazole hydroxy metabolite* 0,300 9,800 33,850 0,290 Mezlocillin (high-dose) 0,400 1,140 2,300 0, ,333 71,000 0,308 1,080 3,600 0, ,000 96,000 0,417 Netilmicin 0,010 2,225 42,000 0,053 68,000 5,215 0,077 2,300 42,000 0,055 71,050 5,200 0,073 Ofloxacin 0,100 5, ,917 5,567 32,250 0, ,000 32,300 0,138 Piperacillin 0,300 d 0,950 2,840 0, ,000 69,007 0,299 1,000 3,750 0, ,667 47,833 0,221 (Roxithromycin) 0,700 10,750 16,700 0,644 23,000 Sulbactam 0,200 * 1,260 13,680 0, ,560 45,300 0,184 1,000 13,000 0, ,250 37,625 0,152 Sulfamethoxazole 0,800 9,950 22,175 0,449 24,100 10,000 28,000 0,357 23,333 13,250 0,568 Tazobactam 0,170 e 0,860 6,330 0, ,000 31,200 0,125 0,890 7,000 0, ,000 36,800 0,147 Teicoplanin 0,300 49, ,000 0,305 15,700 6,050 0,385 60, ,000 0,341 14,600 4,900 0,336 30

40 2. Material und Methoden Tobramycin 0,020 2,150 57,800 0, ,400 3,555 0,035 2,235 56,000 0,040 91,000 6,830 0,075 Trimethoprim 0,250 8,800 38,050 0, ,000 10,900 30,800 0, ,333 43,400 0,338 Vancomycin 0,050 6, ,300 0,050 98,400 5,143 0,052 6, ,000 0,043 79,100 7,000 0,088 Acecainid 6,000 40,000 0, ,000 Aciclovir 0,250 2,900 20,000 0, ,000 31,333 0,121 Alanine 0,140 0,170 0,824 Alfacalcidol 1,000 90, ,000 0,231 Alprazolam 0,700 * 13,050 11,000 1,186 67,900 Aminocaproic acid 1,800 10,700 0,168 29,000 Anakinra 4,000 7,150 0, ,000 18,000 0,131 Antipyrine 0,950 12,000 11,800 1,017 43,750 60,900 1,392 Arginine 0,876 0,150 5, ,667 Azlocillin 1,000 5,630 0, ,800 22,300 0,136 Aztreonam 0,200 1,800 7,900 0,228 93,333 24,167 0,259 Bezafibrate 0,150 2,000 13,000 0, ,667 Calcitriol 13,000 21,800 0,596 26,550 10,000 0,377 Carbenicillin 1,100 15,500 0, ,200 10,900 0,095 Cefaclor 0,250 0,700 3,000 0, ,000 95,375 0,223 Cefalexin 0,040 0,983 17,350 0, ,000 18,550 0,065 Cefaloridine 1,260 21,550 0, ,833 Cefalotin 0,570 6,800 0, ,100 Cefamandole 0,040 0,970 10,400 0, ,625 16,275 0,085 Cefepime 0,070 2,200 13,500 0, ,000 17,050 0,135 Cefmenoxime 1,050 12,000 0, ,000 28,000 0,114 Cefonicid 4,400 57,500 0,077 22,400 2,195 0,098 Cefoperazone 2,000 2,450 0,816 78,000 70,000 0,897 Cefotetan 3,600 14,750 0,244 33,000 13,000 0,394 Cefoxitin 0,300 0,805 16,500 0, ,000 13,000 0,052 Cefpirome 0,200 2,000 14,500 0, ,000 20,300 0,185 Cefsulodin 1,700 13,000 0, ,750 19,575 0,147 Ceftizoxime 1,800 30,000 0, ,167 7,150 0,051 Chloramphenicol 0,950 2,750 5,000 0, ,000 69,000 0,411 Cidofovir 0,130 2,800 44,825 0, ,667 11,608 0,067 Cimetidine 0,300 2,000 4,500 0, , ,000 0,279 Cisplatin 0, ,000 0,003 18,855 2,950 0,156 Clindamycin 0,800 * 2,820 3,300 0, ,000 51,050 0,155 Clodronate 6,700 18,000 0, ,667 25,000 0,214 Dalfopristin 0,800 0,705 0,900 0, , ,667 0,753 31

41 2. Material und Methoden Daptomycin 0,500 8,000 29,300 0,273 11,200 4,000 0,357 Didanosine 0,500 1,300 4,500 0, , ,000 0,824 Digoxin 0,300 40, ,500 0, ,667 25,000 0,152 Erythropoietin 14,500 10,400 1,394 4,833 5,400 1,117 Esmolol 0,990 0,130 0,120 1, ,000 Flecainide 0,600 12,000 25,000 0, , ,000 0,440 Fleroxacin 0,350 12,000 30,000 0, ,050 44,400 0,331 Fluconazole 0,200 32,000 98,100 0,326 19,600 6,300 0,321 Fluorouracil 1,000 0,183 0,183 1, , ,000 0,623 Foscarnet 0,040 4, ,000 0, ,000 Fosinopril 0,500 f 12,000 16,900 0,710 35,700 13,333 0,373 Fusidic acid 1,000 5,600 6,800 0,824 Gadoxetic acid 1,300 30,000 0,043 Homocysteine 2,950 12,450 0, ,500 30,500 0,292 Icodextrin 14,700 18,333 Insulin 1,375 4,167 0, ,667 Interferon alpha 0,500 * g 5,500 14,000 0, ,000 0,280 0,001 Iomeprol 1,800 39,400 0, ,667 Iothalamate 1,450 61,000 0,024 6,000 Kanamycin 2,100 56,500 0,037 99,000 4,000 0,040 Ketoconazole 3,800 2,000 1, ,000 Labetalol 0,950 4,650 8,000 0, , ,500 0,807 Lamivudine 0,030 5,000 20,000 0, ,000 Latamoxef 2,300 20,000 0,115 86,600 12,800 0,148 Levofloxacin 0,230 7,000 34,750 0, ,000 36,000 0,243 Lincomycin 0,600 4,760 11,750 0, ,000 40,000 0,272 Lithium 0,020 22,000 92,500 0,238 26,500 14,000 0,528 Losartan 0,950 2,000 2,800 0, ,000 Mannitol 0,050 1,200 36,000 0,033 71,900 Methionine 0,140 0,180 0,778 Methotrexate 0,100 5,300 37,350 0, ,000 20,000 0,140 Mexiletine 0,800 10,000 16,000 0, , ,000 0,667 Morphine 0,900 2,400 2,700 0, , ,500 0,854 Moxifloxacin 0,800 12,000 13,400 0, , ,333 1,480 Mycophenolic acid 0,700 * 3, ,000 0, , ,000 1,246 N-Acetylprocainamide 0,150 6,000 42,000 0, ,667 Nevirapine 0,950 27,000 22,000 1,227 53,900 Oxacillin 0,500 1,115 0, , ,900 0,279 32

42 2. Material und Methoden Pefloxacin 12,650 16,000 0, ,000 65,500 0,546 Phenytoin 1,000 19,450 8,000 2,431 38,000 65,000 1,711 Piperacillin Tazobactam 0, ,000 37,900 0,261 Procainamide 0,200 3,000 10,500 0, , ,000 0,456 Quinaprilat 0,200 2,200 14,500 0,152 82,233 0,000 0,000 Quinidine 0,800 7,000 9,500 0, , ,000 0,690 Quinupristin 0,850 0,945 0,830 1, , ,667 1,363 Quinupristin metabolite 1,560 2,380 0,655 Ranitidine 0,250 2,300 7,500 0, , ,500 0,243 Ritonavir 0,700 * 4,050 4,900 0, ,500 Rosuvastatin 0,700 18, ,000 Theophylline 0,850 7,800 7,700 1,013 55,000 31,000 0,564 Ticarcillin 0,140 1,200 14,150 0, ,000 11,950 0,107 Tocainide 13,500 22,000 0, ,667 22,000 0,121 Valaciclovir 0,250 h 2,630 14,000 0, ,000 T 1/2normal = Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion T 1/2failure = Halbwertszeit bei fehlender Nierenfunktion Q 0T 1/2 = Q 0 aus Halbwertszeit-Daten Cl normal = Clearance bei normaler Nierenfunktion Cl failure = Clearance bei fehlender Nierenfunktion Q 0Cl = Q 0 aus Clearance-Daten Q 0 = minimale Eliminationsfraktion bzw. normale extrarenale Dosisfraktion * = neu gebildeter Q 0-Wert a = gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin b = O-Desacetylcefotaxim c = gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin d = gleichzeitige Gabe von Piperacillin und Tazobactam e = gleichzeitige Gabe von Piperacillin und Tazobactam f = Fosinoprilat g = IFN alfa 2b h = Schätzung, die auf Daten in Nierengesunden basiert 33

43 2. Material und Methoden 2.2 Datenauswertung Die Datenauswertung wurde mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS in der Version für Microsoft Windows sowie mit Hilfe von Microsoft Excel für Mac in der Version durchgeführt. Als statistische Untersuchungen wurden der Bland-Altman-Plot als Verfahren zum Vergleich zweier Messmethoden (Abschnitt und 2.2.3) sowie der Vorzeichentest nach Dixon und Mood (Abschnitt 2.2.4) angewendet Median-Berechnung und Ermittlung von Q 0 Die Analyse von PKnephro und NEPharm zeigte, dass ein Teil der Daten für die anstehenden Berechnungen nicht berücksichtigt werden konnte. Die Gründe hierfür wurden bereits erörtert. Die verbliebenen Werte wurden zur Median-Berechnung herangezogen. Der Median wurde hierbei aufgrund seiner Robustheit gegenüber Ausreißern als Lagemaß gewählt. Zu allen vier spezifischen Pharmakokinetik-Parametern eines Arzneistoffs der Tabelle 3 wurde - sofern Werte vorhanden waren - jeweils der Median berechnet. Die Mediane aus T 1/2normal - bzw. T 1/2failure -Werten wurden in Tabelle 3 in der Einheit h angegeben, solche aus Cl normal - bzw. Cl failure -Werten in der Einheit ml/min. Weil Cl normal - bzw. Cl failure -Werte in PKnephro in der Einheit l/h gelistet waren, mussten diese vor der Medianberechnung in die Einheit ml/min umgerechnet werden. Im Anschluss daran wurden die Mediane verwendet, um mittels der Gleichung (25) bzw. (26) den jeweiligen Q 0 Clbzw. Q 0 T 1/2 -Wert zu berechnen. Sowohl die Mediane als auch die Q 0 T 1/2 - und Q 0 Cl-Werte wurden in Tabelle 3 auf die dritte Nachkommastelle gerundet angegeben. 34

44 2. Material und Methoden Datenvergleich PKnephro versus NEPharm Im Vorfeld zur Beantwortung der übergeordneten Fragestellung dieser Arbeit (siehe Abschnitt 2.2.3) sollte jener Frage nachgegangen werden, inwieweit aus PKnephro-Daten ermittelte Mediane der vier spezifischen Pharmakokinetik-Parameter (T 1/2normal, T 1/2failure, Cl normal und Cl failure ) mit Medianen übereinstimmen, die aus NEPharm-Daten erhoben wurden. Zu diesem Zweck wurde die graphische Methode nach Bland-Altman angewendet. Die in der wissenschaftlichen Literatur häufig anzutreffende Bestimmung eines Korrelationskoeffizienten bzw. die Methode der Regressionsanalyse eignen sich demgegenüber als Verfahren zum Vergleich zweier Messmethoden auf Übereinstimmung aus mehreren Gründen nicht (Bland u. Altman 1986, Bland u. Altman 1995, Grouven et al. 2007). So ist z.b. eine möglicherweise vorliegende hohe Korrelation zweier Variablen nicht zwangsläufig gleichzusetzen mit einer hohen Übereinstimmung derselben. Zum anderen wird für die Anwendung einer Regressionsanalyse vorausgesetzt, dass eindeutigerweise eine abhängige und eine unabhängige Variable existieren. Dies ist im Falle der in der vorliegenden Arbeit untersuchten Pharmakokinetik-Parameter Q 0 T 1/2, Q 0 Cl und Q 0 aus DOSING jedoch nicht gegeben. Der Bland-Altman-Plot erlaubt im Gegensatz dazu die graphische Beurteilung der Übereinstimmung zweier auf einer kontinuierlichen Skala erfassten Messmethoden (auf die vorliegende Arbeit übertragen: Vergleich der Pharmakokinetik-Parameter aus NEPharm mit jenen aus PKnephro, bzw. Vergleich der Parameter Q 0 T 1/2 und Q 0 Cl mit Q 0 aus DOSING). Hierbei trägt er sowohl der durchschnittlichen Übereinstimmung der Verfahren (Bias) als auch der Streuung der individuellen Messwertdifferenzen Rechnung und hat sich somit hinsichtlich des Vergleichs zweier Messmethoden als bevorzugtes Verfahren etabliert (Grouven et al. 2007). 35

45 2. Material und Methoden Ausgehend von obigen Ausführungen wurden schließlich vier Bland-Altman- Plots erstellt, in denen jeweils Mediane eines spezifischen Pharmakokinetik- Parameters untersucht wurden. In den Plots wurden die aus PKnephro-Daten ermittelten Mediane mit jenen verglichen, die aus NEPharm-Daten berechnet wurden. Es sollten hierbei alle Mediane derjenigen Arzneistoffe aus Tabelle 3 untersucht werden, die sowohl in PKnephro als auch in NEPharm vorkamen. Einige dieser Arzneistoffe konnten allerdings auf Grund fehlender Daten nicht für die Untersuchungen berücksichtigt werden. So konnten in den ersten beiden Plots, in denen die Mediane zu T 1/2normal bzw. T 1/2failure untersucht wurden, diejenigen Arzneistoffe nicht berücksichtigt werden, bei denen zumindest einer der vier möglichen Mediane fehlte. Analog zu den ersten beiden Plots wurde auch bei den letzten beiden verfahren, in denen Mediane zu Cl normal bzw. Cl failure verglichen wurden. Die Vorgehensweise bei der Erstellung eines Bland-Altman-Plots war bei allen vier Plots identisch und sei am Beispiel des Plots zu den T 1/2normal -Daten erläutert. Hierbei wurde einerseits zu jedem Arzneistoff die Differenz aus beiden Medianen gebildet (T 1/2normal PKnephro - T 1/2normal NEPharm) sowie andererseits der Mittelwert aus selbigen (T 1/2normal PKnephro + T 1/2normal NEPharm / 2). Anschließend wurden die Differenzen gegen die Mittelwerte aufgetragen. Tabelle 4 (siehe Abschnitt 3.2) führt alle Arzneistoffe zusammen mit ihren T 1/2normal - bzw. T 1/2failure -Daten auf, die in den ersten beiden Bland-Altman- Plots untersucht wurden. Tabelle 5 (siehe Abschnitt 3.2) zeigt demgegenüber die Arzneistoffe inklusive Cl normal - bzw. Cl failure -Daten, die Untersuchungsgegenstand der letzten beiden Bland-Altman-Plots waren. 36

46 2. Material und Methoden Datenvergleich Q 0 T 1/2 bzw. Q 0 Cl aus NEPharm versus Q 0 aus DOSING Die übergeordnete Fragestellung dieser Arbeit bestand darin, herauszufinden, welcher der beiden Pharmakokinetik-Parameter, die Halbwertszeit oder die Clearance, besser geeignet ist zur Dosierungsberechnung von Arzneistoffen bei CAPD-Patienten. Zur Beantwortung dieser Frage wurden zwei Bland- Altman-Plots erstellt, in denen jeweils Q 0 -Werte miteinander verglichen wurden. In den Plots wurden Q 0 T 1/2 - bzw. Q 0 Cl-Werte aus NEPharm mit Q 0 - Werten aus DOSING verglichen. In den Bland-Altman-Plots sollten die Q 0 - Werte (Q 0 T 1/2, Q 0 Cl und Q 0 aus DOSING) all derjenigen Arzneistoffe aus Tabelle 3 untersucht werden, die in NEPharm vorkamen. Somit wurden für die Plots neben den Arzneistoffen, die gleichzeitig in PKnephro und NEPharm vorkamen, auch diejenigen Arzneistoffe in Betracht gezogen, die ausschließlich in NEPharm enthalten waren. Arzneistoffe, zu denen kein Q 0 - Wert aus DOSING existierte, konnten nicht in die Plots miteinbezogen werden. Ferner konnten auch solche Arzneistoffe nicht berücksichtigt werden, zu denen zumindest einer der beiden aus NEPharm-Daten berechneten Q 0 - Werte, also Q 0 T 1/2 oder Q 0 Cl, fehlte. Bei der Erstellung der beiden Bland- Altman-Plots wurde so verfahren, dass zunächst zu jedem Arzneistoff die Differenz aus beiden zu untersuchenden Q 0 -Werten (Q 0 T 1/2 - Q 0 aus DOSING ; Q 0 Cl - Q 0 aus DOSING) gebildet wurde. Im Anschluss daran wurden von denselben Q 0 -Werten die Mittelwerte (Q 0 T 1/2 + Q 0 aus DOSING / 2 ; Q 0 Cl + Q 0 aus DOSING / 2) berechnet. Im letzten Schritt wurden die Differenzen gegen die Mittelwerte aufgetragen. Tabelle 6 (siehe Abschnitt 3.3) führt alle Arzneistoffe zusammen mit den Q 0 - Werten auf, die in den beiden Bland-Altman-Plots untersucht wurden. 37

47 2. Material und Methoden Dosierungsempfehlungen für CAPD-Patienten Eine weitere Zielsetzung dieser Arbeit bestand schließlich darin, zu den Arzneistoffen, deren Daten in die Beantwortung der zentralen Fragestellung dieser Arbeit eingingen, konkrete Dosierungsempfehlungen für CAPD- Patienten auf Basis der Proportionalitätsregel von Dettli zu berechnen. Aus diesem Grund wurden zunächst PKnephro und NEPharm zu den 65 Arzneistoffen der Tabelle 6 auf das gleichzeitige Vorhandensein von Daten zu den folgenden vier spezifischen Pharmakokinetik-Parametern hin analysiert: T 1/2normal T 1/2CAPD Cl normal jeweils für i.v. und adult Cl CAPD (T 1/2CAPD = Halbwertszeit bei CAPD ; Cl CAPD = Clearance bei CAPD) Fanden sich zu einem Arzneistoff in beiden Datenbanken Werte für einen spezifischen Pharmakokinetik-Parameter, beispielsweise für T 1/2normal, so wurden diese zusammengelegt. Anschließend wurde von allen spezifischen Pharmakokinetik-Parametern eines Arzneistoffs jeweils der Mittelwert berechnet. Im nächsten Schritt wurde zu jedem Arzneistoff entweder das Arzneimittelverzeichnis Rote Liste (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.v., Rote Liste Service GmbH) oder die Internetquelle pharmazie.com (DACON GmbH) nach dessen maximaler Dosierung bei normaler Nierenfunktion durchsucht. Den in dieser Arbeit durchgeführten Dosierungsberechnungen wurden stets maximale Arzneistoffdosierungen zu 38

48 2. Material und Methoden Grunde gelegt, da sich die Dosierungsempfehlungen an CAPD-Patienten, also schwer kranke Patienten, richteten. Im Folgenden wurden zu jedem Arzneistoff konkrete Dosierungsempfehlungen berechnet, indem in die Proportionalitäts-Regel von Dettli (Gleichung 15) die maximale Dosierung des Arzneistoffs, die Mittelwerte zu T 1/2normal und - anstelle von T 1/2p - zu T 1/2CAPD eingesetzt wurden. Analog dazu wurden auch Dosierungsempfehlungen basierend auf den spezifischen Pharmakokinetik-Parametern Cl normal und Cl CAPD ermittelt. Abhängig von der Pharmakodynamik des jeweiligen Arzneistoffs erfolgten Dosierungsempfehlungen, die in einer Reduktion der Erhaltungsdosis (1. Dettli-Regel) oder in einer Verlängerung des Dosierungsintervalls (2. Dettli- Regel) bestehen konnten. Hierbei hängt die Wahl der Dosierungsregel von der Höhe des Hill-Koeffizienten ab. Bei Arzneistoffen mit niedrigem Hill- Koeffizienten (H < 1,5) müssen hohe Spitzenspiegel erreicht werden, bei solchen mit hohem Hill-Koeffizienten (H > 1,5) kommt es dagegen auf hohe Talspiegel an. Arzneistoffe mit niedrigem Hill-Koeffizienten (Aminoglykoside und Fluorchinolone) wirken konzentrationsabhängig, wohingegen solche mit hohem Hill-Koeffizienten (Betalaktame und antivirale Substanzen) eine zeitabhängige Wirkung aufweisen. Somit sollte die Dosierungsanpassung bei konzentrationsabhängigen Arzneistoffen in einer Verlängerung des Dosierungsintervalls (2. Dettli-Regel) bestehen, wohingegen bei zeitabhängigen Arzneistoffen eine Dosierungsanpassung in Form einer Reduktion der Dosis (1. Dettli-Regel) Anwendung finden sollte (Hartmann et al. 2010). Tabelle 7 (siehe Abschnitt 3.4) fasst o.g. Dosierungsempfehlungen zusammen. Abschließend wurde mittels des Vorzeichentests nach Dixon und Mood (Dixon u. Mood 1946) überprüft, ob bei Anwendung von Halbwertszeitwerten zur Dosierungsberechnung gegenüber der Anwendung 39

49 2. Material und Methoden von Clearancewerten signifikante Unterschiede bezüglich der Höhe der errechneten Dosis bzw. der Länge des errechneten Dosierungsintervalls auftreten. 40

50 3. Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Median-Berechnung und Ermittlung von Q 0 Zu den Arzneistoffen der Tabelle 3, d.h. zu 31 Arzneistoffen aus PKnephro sowie zu 117 Arzneistoffen aus NEPharm, wurden - sofern möglich - die Mediane zu den vier spezifischen Pharmakokinetik-Parametern berechnet. Die linke Hälfte der Abbildung 1 gibt das Ergebnis der Median-Berechnung für die Arzneistoffe aus PKnephro wieder. Die Abbildung zeigt, dass nicht alle Mediane ermittelt werden konnten. Bei 30 Arzneistoffen konnte der Median zu T 1/2normal und bei 28 Arzneistoffen der Median zu T 1/2failure berechnet werden. Bei 28 Arzneistoffen war es möglich, den Median zu Cl normal und bei 23 Arzneistoffen den Median zu Cl failure darzustellen. Mediane zu T 1/2normal, T 1/2failure und Cl normal konnten somit sehr häufig berechnet werden, während nur bei nahezu drei Viertel der Arzneistoffe der Median zu Cl failure dargestellt werden konnte. Die rechte Hälfte der Abbildung 1 veranschaulicht das Resultat der Median-Berechnung für die Arzneistoffe aus NEPharm. Es fällt auch hier sofort auf, dass nicht alle Mediane ermittelt werden konnten. Während bei allen 117 Arzneistoffen der Median zu T 1/2normal berechnet werden konnte, lieferte die Analyse von NEPharm nur bei 114 Arzneistoffen Werte, mit denen der jeweilige Median zu T 1/2failure berechnet werden konnte. Bei 110 Arzneistoffen konnte der Median zu Cl normal ermittelt werden. Im Gegensatz zu den drei spezifischen Pharmakokinetik-Parametern T 1/2normal, T 1/2failure und Cl normal, zu denen der Median bei einer großen Anzahl an Arzneistoffen errechnet werden konnte, konnte der Median zu Cl failure nur bei 87 Arzneistoffen ermittelt werden. Das heißt in NEPharm fehlten Werte zu Cl failure bei 30 Arzneistoffen. Insgesamt zeigte sich zu NEPharm ein ähnliches Bild wie zu PKnephro. Während Mediane zu T 1/2normal, T 1/2failure und Cl normal 41

51 3. Ergebnisse sehr häufig ermittelt werden konnten, war eine Median-Berechnung für Cl failure nur bei etwa drei Viertel der Arzneistoffe möglich Anzahl der Mediane T 1/2normal T 1/2failure Cl normal Cl failure 20 T 1/2normal T 1/2failure Cl normal Cl failure 0 PKnephro spezifischer Pharmakokinetik-Parameter NEPharm Abb. 1: Absolute Häufigkeiten zur Median-Berechnung zu Arzneistoffen aus PKnephro und NEPharm T 1/2normal = Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion T 1/2failure = Halbwertszeit bei fehlender Nierenfunktion Cl normal = Clearance bei normaler Nierenfunktion Cl failure = Clearance bei fehlender Nierenfunktion Die aus PKnephro- bzw. NEPharm-Daten berechneten Mediane zu den spezifischen Pharmakokinetik-Parametern der Arzneistoffe stellten die Datenbasis zur Berechnung der Q 0 T 1/2 - bzw. Q 0 Cl-Werte dar. Auf der linken Seite der Abbildung 2 ist das Ergebnis der Q 0 -Berechnung zu den 31 PKnephro-Arzneistoffen aus Tabelle 3 wiedergegeben. Verglichen mit dem Ergebnis der Median-Berechnung fällt auch beim Ergebnis der Q 0 - Berechnung auf, dass nicht alle Werte bestimmt werden konnten. Bei 27 Arzneistoffen konnte der Q 0 T 1/2 -Wert ermittelt werden, bei 22 Arzneistoffen 42

52 3. Ergebnisse der Q 0 Cl-Wert. Den Zahlen lässt sich somit entnehmen, dass bei den meisten Arzneistoffen der Q 0 T 1/2 -Wert und zumindest bei einem Großteil der Arzneistoffe der Q 0 Cl-Wert berechnet werden konnte. Die rechte Seite der Abbildung 2 zeigt das Resultat der Q 0 -Berechnung zu den 117 NEPharm- Arzneistoffen aus Tabelle 3. Auch hier fällt auf, dass nicht alle Q 0 -Werte bestimmt werden konnten. Der Q 0 T 1/2 -Wert konnte bei 114 Arzneistoffen berechnet werden, während bei 86 Arzneistoffen der Wert für Q 0 Cl ermittelt werden konnte. Analog zur Q 0 -Berechnung für Arzneistoffe aus PKnephro konnte zwar einerseits bei nahezu allen Arzneistoffen aus NEPharm der Q 0 T 1/2 -Wert ermittelt werden, andererseits ließ sich aber nur bei nahezu drei Viertel der Arzneistoffe der Q 0 Cl-Wert darstellen. 120 Q 0 T 1/2 100 Q 0 Cl Anzahl der Q 0 -Werte Q 0 T 1/2 Q 0 Cl 0 PKnephro Q 0 -Art NEPharm Abb. 2: Absolute Häufigkeiten zur Q 0 -Berechnung zu Arzneistoffen aus PKnephro und NEPharm Q 0T 1/2 = Q 0 aus Halbwertszeit-Daten Q 0Cl = Q 0 aus Clearance-Daten 43