Universitätsklinikum Ulm Klinik für Orthopädie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. H. Reichel

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1 Universitätsklinikum Ulm Klinik für Orthopädie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. H. Reichel Evaluation und Modifikation des Tokuhashi-Scores und des Tomita-Scores an 217 Patienten mit operativ behandelten Wirbelsäulenmetastasen Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Sibel Catalkaya aus Neu-Ulm 2009

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Klaus Huch 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Hayrettin Tumani Tag der Promotion: 14. Januar 2011

3 I Inhaltsverzeichnis Seite Abkürzungsverzeichnis III 1. Einleitung Wirbelsäulenmetastasen Primärtumore Metastasierung Klinisches Bild Diagnostik Bildgebende Verfahren Biopsie Therapie Systemische Therapie (inklusive Bisphosphonate) Strahlentherapie Operative Therapie Klinische Prognosescores Tumor-Prognosescore nach Tokuhashi et al Tumor-Prognosescore nach Tomita et al Fragestellung Patienten und Methoden Studienkollektiv Alters- und Geschlechtsverteilung Präoperative Diagnostik Primärtumore Operationsindikationen Datenerhebung Tokuhashi-Score (Versionen der Jahre 1990 und 2000/2005) Tomita-Score Statistik 23

4 II 3. Ergebnisse Überlebenszeiten Tokuhashi-Score 1990, 2000/ Allgemeinzustand Extraspinale Knochenmetastasen Wirbelsäulenmetastasen Metastasen in großen inneren Organen Primärtumor Schweregrad der Querschnittslähmung Prognosegruppen des Tokuhashi-Scores Prognosegruppen des Tokuhashi-Scores 2000/ Modifikation des Tokuhashi-Scores 2000/ Tomita-Score Malignitätsgrad des Primärtumors Viszerale Metastasen Knochenmetastasen Prognosegruppen des Tomita-Scores Modifikation des Tomita-Scores Diskussion Operative Therapie Tokuhashi-Score Tomita-Score Zusammenfassung Literaturverzeichnis Danksagung 64

5 III Abkürzungsverzeichnis Ca CT CUP et al. GnRH MRT PET SA SD Karzinom Computertomographie carcinoma of unknown primary et alii (und andere) Gonadotropin Releasing Hormone Magnetresonanztomographie Positronen-Emissions-Tomographie Standardabweichung Schilddrüse

6 1 1. Einleitung 1.1. Wirbelsäulenmetastasen Knochenmetastasen stellen im Erwachsenenalter die häufigste Neoplasie des Skelettsystems dar. Karzinompatienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung in 5% bis 15% aller Fälle symptomatische Knochenmetastasen. Obduktionsstatistiken zu Folge liegt die Gesamthäufigkeit unter Mitbetrachtung subklinischer Verläufe bei etwa 70%. Knochenmetastasen treten vorwiegend multipel auf und sind bevorzugt im Achsenskelett lokalisiert. Der Anteil der Wirbelsäulenmetastasen beträgt dabei ca. 62% und ist damit weitaus größer als der Befall der Wirbelsäule durch primäre Tumoren [9,11,27,28,35,38,42,45]. Innerhalb der Wirbelsäule werden die Metastasen insbesondere in der Lendenwirbelsäule und der unteren Brustwirbelsäule manifest. Im Sakrum finden sich selten Knochenfiliae. Eine Operationsindikation ergibt sich am häufigsten für Metastasen der Brustwirbelsäule, da der sagittale Durchmesser des Wirbelkanals in diesem Abschnitt bereits anatomisch am kleinsten ist [11,23,28,38,42, 48,61,80]. Metastasen der Wirbelsäule sind meist ventral im Wirbelkörper lokalisiert [2,11,23,28,48,42,45,46,53,59,82,87]. Onimus et al [53] klassifizierten die Lokalisation der Metastasen daher auch als corporal und pericordal. Corporal metastases führen über eine Wirbelkörperdestruktion zu einer statischen Wirbelsäuleninsuffizienz, pericordal metastases breiten sich peridural aus und gehen durch direkte Einengung des Spinalkanals häufig mit neurologischen Symptomen einher [42].

7 Primärtumore Prinzipiell kann jedes Malignom in die Wirbelsäule metastasieren, im Erwachsenenalter entstammen die Metastasen vorwiegend von Karzinomen der Mamma und Prostata. Ursache hierfür ist die hohe Prävalenz und die relativ gute Überlebensprognose dieser Tumore. Häufige Primärtumore sind weiterhin Bronchial-, Schilddrüsen- und Nierenzellkarzinome, sowie Malignome der weiblichen Genitale und der Harnblase [2,17,19,23,30,35,38,42,48,61,65,82]. In 3% - 9% der Fälle bleibt die Herkunft der Wirbelsäulenmetastasen trotz intensiver Diagnostik unbekannt. Einem solchen CUP-Syndrom (carcinoma of unknown primary) liegen häufig schnell wachsende Bronchialkarzinome zu Grunde, die sich mit symptomatischen Knochenmetastasen manifestieren, noch bevor der Primärtumor festgestellt werden kann [1,11,30,41,42,54,60,83]. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Prävalenz der häufigsten Primärtumore, die Inzidenz von Knochenmetastasen bei diesen Tumoren und die mediane Überlebenszeit von Patienten mit diesen Tumoren nach Auftreten von Skelettmetastasen [19]. Tabelle 1: Prävalenz der häufigsten Primärtumore von Wirbelsäulenmetastasen, Inzidenz von Knochenmetastasen bei diesen Tumoren und mediane Überlebenszeit von Patienten mit diesen Tumoren nach Auftreten von Knochenmetastasen (modifiziert nach Coleman [19]). Tumor- Weltweite 5-Jahres Inzidenz von Knochen- Mediane Überlebenszeit lokalisation Prävalenz [Million] a metastasen (%) b (Monate) b Brust 4, Prostata 2, Bronchien 1, Niere 0, Schilddrüse 0, a Literatur nach Ferlay et al, 2004 [31] b Literatur nach Coleman R.E., 2004 [19]

8 Metastasierung Eine bevorzugte Metastasierung in die Wirbelsäule, insbesondere in die Wirbelkörper lässt sich möglicherweise auf den vermehrten Stoffwechsel im roten Knochenmark zurückführen. Die spinale Metastasierung erfolgt wahrscheinlich im Wesentlichen hämatogen über die V. cava, die Pfortader oder den vertebralen Venenplexus. Bei dem vertebralen Venenplexus handelt es sich um ein klappenloses epidural gelegenes Venengeflecht, das von der Schädelbasis bis hin zum Os sacrum reicht und Anschluss an das Azygos- und Beckenvenengeflecht findet. Über diesen Venenplexus können Tumorzellen bei intrathorakaler oder intraabomineller Druckerhöhung retrograd in die Strombahn der Wirbelkörper gelangen [2,11,17,28,38,42,45,46]. Die Infiltration des Knochens durch Tumorzellen verändert die Matrix dieses Gewebes in unterschiedlichster Weise: Über die Freisetzung verschiedener Mediatoren, wie Prostaglandine, Zytokine oder Wachstumsfaktoren, greifen die malignen Zellen in den Knochenstoffwechsel ein und beeinflussen dabei den Knochenauf- und abbau. Konsekutiv bilden sich Knochenmetastasen mit osteolytischem, osteoblastischem oder gemischtem Erscheinungsbild. Die Art der Metastasenmorphologie variiert insbesondere in Abhängigkeit von der Primärtumorentität. Eine verstärkte Stimulation von Osteoblasten mit Ausbildung osteoblastischer Herde ist überwiegend bei Prostatakarzinomen anzutreffen. Hingegen bewirken Mamma-, Bronchial-, Nieren- und Schilddrüsenkarzinome meist über eine Osteoklastenaktivierung eine zunehmende Osteolyse. Gemischt osteolytisch-osteoblastische Metastasen können von allen Primärtumoren oder sekundär aus osteolytischen bzw. osteoblastischen Metastasen entstammen. Letzteres ist oft Hinweis auf eine Ausweitung oder Beschleunigung der ossären Filialisierung [4,12,21,17,18,34,35,42].

9 Klinisches Bild Metastasen der Wirbelsäule führen durch ein unterschiedliches Maß der Wirbelkörperdestruktion und durch paravertebrale Tumorausbreitung zu einer Beeinträchtigung des ossären Gerüsts. Die unmittelbare Beziehung zu vertebralen Gefäßen, Rückenmark und Grenzstrang kann zusätzlich zu Kompressionssyndromen mit nachfolgenden sensiblen, motorischen oder vegetativen Ausfällen führen. Leitsymptome von Wirbelsäulenmetastasen bestehen in Schmerzen, Instabilitäten und neurologischen Ausfällen [11,23,35,38,42]. In den meisten Fällen ist das erste klinische Zeichen von Wirbelsäulenmetastasen ein lokalisierter Knochenschmerz. Bei fortschreitender Knochendestruktion können im Verlauf durch Wirbelkörpersinterung mit kyphotischer Deformierung eine Myelonkompression und zusätzliche bewegungsabhängige Schmerzen entstehen. Neurologische Symptome treten gewöhnlich mit einer Latenz von Wochen bis Monaten auf und sind vornehmlich durch zunehmende motorische Ausfälle gekennzeichnet. Ein motorisches Defizit als Initialsyndrom zeigen lediglich 5% der Metastasen [42,43]. Weitere Komplikationen können in Form einer tumorassoziierten Hyperkalzämie entstehen, die 5% - 10% der Malignompatienten entwickeln [17]. Im Extremfall treten hierbei schwere gastrointestinale, kardiale und zentralnervöse Störungen auf. Die Symptomatik von spinalen Metastasen kann sich hoch akut über wenige Tage progredient, oder aber auch symptomarm über mehrere Jahre hinweg erstrecken [2,9,11,15,17,34,36,38,42,48] Diagnostik Die Diagnostik spinaler Metastasen umfasst neben der sorgfältigen Anamnese und klinischen Untersuchung auch die Durchführung bildgebender Verfahren und die histopathologische Untersuchung von Gewebeproben. Weitere diagnostische Möglichkeiten stehen mit der laborchemischen Bestimmung der Pyridolinausscheidung im Urin (Abbauprodukt des Kollagen-I) zur Verfügung [7,18,34,42,58].

10 Bildgebende Verfahren Die bildgebende Diagnostik ermöglicht die Bestimmung von Lokalisation, Ausdehnung und Beschaffenheit der Wirbelsäulenmetastasen. Sie sind insbesondere für die Beurteilung der Stabilität und zur Planung einer weiteren Therapie von wesentlicher Bedeutung. An erster Stelle steht das konventionelle Röntgenbild, dessen Aussagekraft jedoch besonders bei osteolytischen Metastasen hauptsächlich auf das Spätstadium beschränkt ist [3,9,10,28,35, 38,42,65]. Bei bestehendem Verdacht auf ein malignes Geschehen sollte eine weiterführende Bildgebung erfolgen. Die Computertomographie (CT) stellt durch verschiedene Schnittbildebenen insbesondere kortikale Strukturen dar und ermöglicht somit wesentliche Aussagen zur Stabilität von Wirbelkörperdestruktionen [9,11,38]. Die Magnetresonanztomographie (MRT) erfasst eine Knocheninfiltration bereits in relativ frühen Stadien und erlaubt zudem die genaue Darstellung der Tumorausdehnung und die Beziehung zu benachbarten neurovaskulären Strukturen [9,42,65]. Zum Auffinden weiterer Metastasenherde im Skelett dient die Knochenszintigraphie. Mittels osteotroper Substanzen können hierbei Läsionen im Skelettsystem mit einer hohen Sensitivität frühzeitig erkannt werden. Bei osteolytischen Metastasen, die mit einer geringen Aktivierung des Knochenstoffwechsels einhergehen, kommt es allerdings häufig zu falsch negativen Befunden [9,11,38,42,50,65]. In Zentren spielt die Positron-Emissions- Tomographie (PET) eine zunehmende Rolle Biopsie Bei Verdacht auf eine spinale Metastase und Unkenntnis des Primärtumors sollte die Diagnostik durch eine Probeexzision komplettiert werden. Bei der Stanzbiopsie werden Gewebszylinder unter Kontrolle bildgebender Verfahren über eine kutane Stichinzision entnommen. Die Inzisionsbiopsie zählt zu den offenen Biopsietechniken, bei der die Probe unter partieller Freilegung des Tumors gewonnen wird. Die anschließende histopathologische Untersuchung der

11 6 Gewebeproben ermöglicht meist eine Bestimmung von Dignität und Differenzierungsgrad des Tumors und liefert in der Regel auch wertvolle Rückschlüsse auf die Entität des Primärtumors [11,22,23,41,42] Therapie Wirbelsäulenmetastasen zeigen das generalisierte Stadium einer malignen Erkrankung an. Die Überlebensprognose der Patienten ist daher allgemein begrenzt. Die Therapie ist bis auf wenige Ausnahmen palliativ und zielt auf die Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität und Mobilität oder Minderung der Symptome der Patienten. Das therapeutische Vorgehen sollte interdisziplinär unter Berücksichtigung von Grunderkrankung, Metastasierungsgrad, Allgemeinzustand, Beschwerdebild und der individuell abgeschätzten Überlebensprognose der Patienten erfolgen. Die Therapie erfolgt meist multimodal und umfasst neben der operativen Therapie unter anderem auch die systemische Behandlung mit Zytostatika, Zytokinen oder Hormonen, die begleitende Bisphosphonatgabe, die Radiotherapie sowie interventionelle Verfahren wie die Tumorembolisation [2,8,9,11,14,23,35,53,64,81] Systemische Therapie Die Entscheidung über die Durchführung einer systemischen Therapie hängt überwiegend vom Primärtumor, dessen Grading und Stadium ab. Abhängig von der Primärtumorentität stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung [1,18,41,56,58,60]. Für die fünf häufigsten Primärtumorentitäten bieten sich folgende Therapieoptionen an: Bei Brustkrebspatientinnen mit Skelettmetastasen wird bei positivem Hormonrezeptorstatus eine systemische endokrine Therapie bevorzugt. Mittel der ersten Wahl sind Aromatasehemmer bei postmenopausalen oder die Kombination von Tamoxifen mit z. B. GnRH-Analoga (Gonadotropin Releasing Hormon) bei prämenopausalen Patientinnen. Die Ansprechrate von rezeptorpositiven Tumoren

12 7 liegt bei 60%. Nach Ausschöpfen aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei hormonrefraktären Tumoren wird eine Chemotherapie, z. B. mit Anthrazyklinen oder Anthrachinonen empfohlen. Die Kombination der Zytostatika untereinander oder mit anderen Substanzen führt bei einer erhöhten Toxizitätsrate nur zu einem geringen Überlebensvorteil und ist daher nur bei aggressivem Tumorverhalten im Ausnahmefall indiziert [47,58]. Für Patienten mit metastasierten Prostatakarzinomen wird eine endokrine Therapie, z. B. mit Antiandrogenen, GnRH-Analoga (Gonadotropin Releasing Hormon) oder eine bilaterale Orchiektiomie empfohlen. Die Ansprechrate beträgt bei frühzeitigem Einsatz bis zu 80%. Bei hormonrefraktären Tumoren wird eine zytostatische Behandlung, gewöhnlich mit Mitomycin oder Epirubicin erwogen, bei der jedoch lediglich in 30% der Fälle eine Remission zu verzeichnen ist. Eine verbesserte Ansprechrate ist durch Kombination mehrerer Zytostatika nicht zu erreichen [6,58]. Die zytostatische Therapie ist beim kleinzelligen Bronchialkarzinom in allen Stadien Bestandteil der Behandlung. So wird auch im ossär metastasierten Stadium eine platinhaltige Polychemotherapie, z. B. mit Cisplatin und Etoposid empfohlen. Die Remissionsrate liegt dabei zwischen 20% und 80%. Beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom ist die Indikationsstellung für die zytostatische Kombinationstherapie abhängig von weiteren Metastasenlokalisationen und dem Allgemeinzustand des Patienten. Die hierbei erreichbare Ansprechrate von 25% - 40% ist jedoch meist nicht von anhaltender Dauer [24,58]. In der systemischen Behandlung des fortgeschrittenen Nierenkarzinoms steht die Immuntherapie mit Interferonen und Interleukinen mit einer Remissionsrate von 15% - 30% im Vordergrund. Die beobachteten Remissionen sind meist zeitlich begrenzt. Die Kombination der Zytokine mit einer endokrinen Therapie verbessert nicht die Remissionsrate. Auch eine Behandlung mit Zytostatika wird aufgrund der schlechten Ansprechrate nicht empfohlen [43,51,58]. Die Behandlung von Patienten mit Skelettmetastasen durch papilläre oder follikuläre Schilddrüsenkarzinome erfolgt durch Radiojodtherapie und

13 8 Hormonsubstitution mit L-Thyroxin. Im Einzelfall kann bei fehlender Radiojodspeicherung eine Chemotherapie verabreicht werden. Empfohlen wird eine Monotherapie z. B. mit Doxorubicin, die erzielbare Remissionsrate beträgt dabei 20% - 40%. Metastasen bei anaplastischen oder medullären Schilddrüsenkarzinomen eignen sich aufgrund der fehlenden Radiojodspeicherung nicht zur Radiojodtherapie. In diesen Fällen wird ebenfalls zu einer zytostatischen Therapie, z. B. mit Doxorubicin geraten [49,58]. In der Behandlung von Knochenmetastasen werden oft Bisphosphonate supportiv zur Prävention bzw. Verzögerung des Metastasierungsprozesses, Schmerzreduktion, Therapie der Tumorhyperkalzämie oder in der Akuttherapie von drohenden Frakturen eingesetzt. Bisphosphanate sind osteotrope Medikamente, die über verschiedene Mechanismen der Osteoklastenhemmung die Knochenresorption vermindern. Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten ist bei regelmäßiger intravenöser Applikation insbesondere beim ossär metastasierendem Mammakarzinom nachgewiesen. Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören entzündliche Osteonekrosen des Kiefers, die vor allem bei Patienten mit einer Bisphosphonat-Langzeittherapie beobachtet werden [7,9,18,19,34,55] Strahlentherapie Die Strahlentherapie sollte in der Palliativtherapie von Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen frühzeitig zum Einsatz kommen. Sie erzielt über Ionisationsprozesse eine Tumorzellauslöschung und damit eine Größenreduktion spinaler Raumforderungen mit konsekutiver Schmerzlinderung und Reduktion neurologischer Symptome. In etwa 70% - 90% der Fälle wird eine baldige Schmerzlinderung erreicht, die in etwa 50% auch anhaltend ist [2,6,10,18,25,29]. Die Strahlentherapie wird oft in Kombination mit Zytostatika oder operativen Verfahren eingesetzt. Dabei kann Sie präoperativ zur Reduktion der Tumormasse oder erst im Anschluss an eine Operation durchgeführt werden. Im Vergleich zur präoperativen Bestrahlung weist die Nachbestrahlung eine signifikant geringere Komplikationsrate auf [2,32,66,87]. Die Strahlentherapie fördert mit einer zeitlichen

14 9 Latenz von 4-12 Wochen über eine Rekalzifizierung die Wiederherstellung der Knochenintegrität und senkt das Risiko für pathologische Frakturen. Die Effektivität variiert abhängig von der Strahlensensitivität des Primärtumors und dem Bestrahlungskonzept, das für jeden Patienten individuell erstellt werden muss. Unabhängig vom gewählten Konzept wird bei mehr als 70% der Patienten ein gutes Ansprechen auf die Therapie beobachtet [29]. Allerdings ist die Strahlentherapie bei einem akut eingetretenem Querschnitt infolge einer pathologischen Wirbelkörperfraktur nicht ausreichend und zeitlich nicht adäquat wirksam einsetzbar [9,10,17,48,51,53,80,87] Operative Therapie Auch die operative Therapie spinaler Metastasen ist in den meisten Fällen palliativ. Sie erzielt über die Instrumentierung eine lokale Stabilisierung und durch die Dekompression die Druckentlastung von Rückenmark und Nervenwurzeln sowie eine Schmerzreduktion. Die Indikation und das Ausmaß des Vorgehens (dorsales bzw. ventrales oder dorso-ventrales Vorgehen) sollten unter Berücksichtigung des klinischen Krankheitsverlaufes, des Allgemeinzustandes, der Metastasenlokalisation, des Metastasierungsmusters und der abgeschätzten Überlebensprognose der Patienten bestimmt werden [15,37,40,48,53,74,79]. Onkologisch radikale Operationsverfahren sind bei Wirbelsäulenmetastasen meist nicht möglich [13,23,44,61,66,71,81,85,87,89]. Allgemeine Indikationen für eine operative Versorgung von Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen sind [2,9,23,28,38,44,45,62,66,67,68,86]: - Therapierefraktäre Schmerzen nach Ausschöpfen sämtlicher konservativer Behandlungsstrategien - Progrediente neurologische Defizite und eine akut aufgetretene Querschnittslähmung - Strahlenresistenter Primärtumor - Wiederherstellung bzw. Aufrechterhaltung der Wirbelsäulenstabilität

15 Klinische Prognosescores Der operative Eingriff an Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen erfordert stets ein genaues Abwägen der Operationsausdehnung. Um den biomechanischen Gesichtspunkten der Wirbelsäulenstabilität gerecht zu werden und gleichzeitig unnötige Mehrbelastungen bei Patienten im Finalstadium ihrer Erkrankung zu vermeiden, bedarf es einer möglichst genauen Abschätzung der zu erwartenden Überlebensprognose [28,59,79,80,81,82]. Tokuhashi et al. [75,76,77,78] und Tomita et al. [74] entwickelten jeweils einen präoperativen Score zur Bestimmung der individuellen Prognose, in den verschiedene klinische Faktoren einfließen. Die Prognosescores können bei der Festlegung des operativen Vorgehens hilfreich sein Tumor-Prognosescore nach Tokuhashi et al. Tokuhashi et al. publizierten 1990 einen präoperativen Score um die Prognose von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen abschätzen zu können und daran die chirurgische Therapie auszurichten. Der Tokuhashi-Score ist in Tabelle 5 (Seite 21) abgebildet [78]. Der Score basiert auf sechs Einzelparameter, die jeweils mit 0-2 Punkten bewertet werden: 1. Allgemeinzustand 2. Anzahl extraspinaler Knochenmetastasen 3. Anzahl Wirbelsäulenmetastasen 4. Metastasen in großen inneren Organen 5. Entität des Primärtumors 6. Vorhandensein neurologischer Ausfallserscheinungen Aus der Summe der Einzelparameter lässt sich ein Summenwert von 0-12 Punkten addieren, wobei 0 Punkte die schlechteste Prognose erwarten lässt. Tokuhashi et al. teilen die Patienten je nach erreichter Gesamtpunktzahl in drei

16 11 prognostische Gruppen ein und sprechen abhängig von der gestellten Überlebensprognose für jede Gruppe eine Therapieempfehlung aus [78]. Die Überlebensprognose von Patienten mit einer Gesamtpunktzahl von 0-5 Punkten beträgt nach Tokuhashi et al. höchstens 3 Monate, von 6-8 Punkten 12 Monate oder weniger und von 9-12 Punkten 12 Monate oder mehr [78]. Therapeutisch empfehlen Tokuhashi et al. exzisionale Operationen für Patienten mit einer Überlebensprognose von 12 Monaten oder mehr und im Fall von solitären Metastasen für Patienten mit einer Überlebensprognose von 12 Monaten oder weniger. Dabei verstehen die Autoren unter einer exzisionalen Operation eine extensive Kürettage des Herdes mit prothetischem Ersatz, Zementauffüllung oder Instrumentierung. Für Patienten mit einer Überlebensprognose von 3 Monaten oder weniger werden palliative Operationsverfahren empfohlen. Diese schließen lediglich die partielle Resektion der Läsion ein. In Tabelle 2 sind die prognostischen Gruppen und die Therapieempfehlungen nach Tokuhashi et al aufgeführt [78]. Tabelle 2: Prognostische Gruppen und Therapieempfehlungen nach Tokuhashi et. al 1990 [78] Gruppe Score Lebenserwartung (Monate) Operatives Verfahren > 12 Exzisional Exzisional nur bei solitärer Metastase Palliativ Aufgrund von kritischen Beobachtungen anderer Studien [30,52,59] hinsichtlich der Bewertung des Prognosefaktors Primärtumor, kündigten die Autoren im Jahr 2000 eine revidierte Version des Scores an, die sie 2005 veröffentlichten [75,77]. Hierbei erweiterten sie die Bewertung des Primärtumors auf 0-5 Punkte und somit die erreichbare Gesamtpunktzahl auf 0-15 Punkte. Die Einteilung der Patienten in die Prognosegruppen und ihre jeweiligen Therapieempfehlungen wurden entsprechend modifiziert [75,76,77].

17 12 In dem revidierten Score beträgt die Überlebensprognose nach Tokuhashi et al. für Patienten mit einer Gesamtsumme von 0-8 Punkten weniger als 6 Monate, von 9-11 Punkten 6 Monate oder mehr und von Punkten 12 Monate oder mehr [75,76,77]. Therapeutisch sprechen Tokuhashi et al. dreierlei Empfehlungen aus: Konservative Therapie, palliative und exzisionale Chirurgie. Unter der konservativen Therapie verstehen die Autoren die Strahlen- und Chemotherapie, die Hormontherapie und die orale Analgesie. Die palliative Chirurgie umfasst die dorsale Dekompression und Stabilisierung, die dorsale Instrumentierung, die Laminektomie und die palliative ventrale Kürettage und Stabilisierung. Zu den exzisionalen Verfahren zählen die ventrale Kürettage und Stabilisierung, die kombinierte Kürettage und Stabilisierung sowie die En-bloc-Resektion und Stabilisierung [77]. Die Autoren empfehlen in dem revidierten Tokuhashi-Score exzisionale Operationen für Patienten mit einer Überlebensprognose von 12 Monaten oder mehr sowie bei isoliertem Wirbelkörperbefall für Patienten mit einer Überlebensprognose von 6 Monaten oder mehr. Bei Patienten mit einer Überlebensprognose von weniger als 6 Monaten und solchen mit multiplen Metastasen raten sie zu konservativen oder palliativen Therapieverfahren. Tabelle 3 zeigt die prognostischen Gruppen und die Therapieempfehlungen nach Tokuhashi et al. 2000/2005 [75,76,77]. Tabelle 3: Prognostische Gruppen und Therapieempfehlungen nach Tokuhashi et al. 2000/2005 [75,76,77] Gruppe Score Lebenserwartung (Monate) Operatives Verfahren Exzisional > 6 Exzisional nur bei solitärer Metastase < 6 Konservativ/Palliativ

18 Tumor-Prognosescore nach Tomita et al. Tomita et al. [74] publizierten 2001 einen Tumor-Prognosescore. Der Tomita- Score ist in Tabelle 6 (Seite 22) abgebildet. Sie ermitteln die Überlebensprognose von Patienten mit spinaler Metastasierung anhand von drei klinischen Faktoren: 1. Malignitätsgrad des Primärtumors 2. Organmetastasen 3. Anzahl der Knochenmetastasen (einschließlich der Wirbelsäule) Die Faktoren werden abhängig von der Ausprägung mit 0, 1, 2 oder 4 Punkten bewertet und zu einer Gesamtsumme von 2-10 Punkten addiert. Anhand der Gesamtpunktzahl wird die Überlebensprognose der Patienten abgeschätzt und hieran das Therapieziel und das geeignete Operationsverfahren festgelegt [74]. Ein Wert von 2 oder 3 Punkten lässt die beste Überlebensprognose mit mehr als 2 Jahren erwarten. Die Autoren empfehlen hier eine weite oder marginale Metastasenentfernung mit dem Ziel einer langfristigen lokalen Tumorkontrolle. Ein Wert von 4 oder 5 Punkten erlaubt mittels einer marginalen oder intraläsionalen Metastasenentfernung eine mittelfristige lokale Kontrolle. Palliative chirurgische Eingriffe werden bei Patienten mit 6 oder 7 Punkten empfohlen, um die Beschwerdesymptomatik und die Stabilitätsverhältnisse über eine prognostisch kurze Überlebenszeit von etwa 12 Monaten zu kontrollieren. Patienten mit einem Prognosescore von 8-10 Punkten befinden sich in der Terminalphase ihrer Erkrankung, in der von einer Operation abgesehen und die Behandlung lediglich auf supportive Maßnahmen beschränkt werden sollte. Tabelle 4 zeigt die Prognosegruppen und Therapieempfehlungen nach Tomita et al [74].

19 14 Tabelle 4: Prognostische Gruppen und Therapieempfehlungen nach Tomita et al [74] Gruppe Score Therapieziel Operatives Verfahren Terminale Versorgung Supportive Maßnahmen Kurzfristige Palliation Palliative chirurgische Eingriffe Mittelfristige lokale Kontrolle Marginale oder intraläsionale Exzision Langfristige lokale Kontrolle Weite oder marginale Exzision

20 Fragestellung Die in den vergangenen Jahren erzielten Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen haben die Inzidenz von Wirbelsäulenmetastasen und ihrer Komplikationen erhöht. Die Lebenserwartung von Tumorpatienten ist durch die verbesserten therapeutischen Möglichkeiten gestiegen, folglich erleben zunehmend mehr Patienten ihre Metastasen. Gleichzeitig ermöglichen verfeinerte diagnostische Verfahren (z. B. PET) Metastasen bereits in frühen Stadien zu erkennen. Die Anzahl von metastasenbedingten Komplikationen steigt mit der Lebenserwartung. Hierdurch wird die Entwicklung eines therapeutischen Schemas notwendig, das die längeren Überlebensraten von Tumorpatienten und ihren Metastasen reflektiert. Die Therapie muss unter Beachtung der fortgeschrittenen Grunderkrankung und insbesondere der eingeschränkten Überlebensprognose der Patienten den optimalen palliativen Effekt ausschöpfen [27,44,45,67,80,82,84]. Das therapeutische Vorgehen erfolgt interdisziplinär, doch besonders die chirurgische Therapie sollte in ihrem Zeitpunkt und Umfang optimal eingeordnet werden [35]. Die hierfür notwendige Aufstellung der individuellen Überlebensprognosen ist ein schwieriges und in der Literatur kontrovers diskutiertes Thema. Geeignete Ansätze bieten die Tumor-Prognosescores von Tokuhashi et al. [75,76,77,78] und von Tomita et al. [74], über deren Wertigkeit bisher mehrfach publiziert wurde. Die vorliegende Dissertation ist eine Evaluation der Prognosescores von Tokuhashi et al. und Tomita et al. anhand von operativ behandelten Patienten aus dem Kollektiv der Orthopädischen Universitätsklinik Ulm. Das Ziel der Arbeit ist es den prädiktiven Wert der beiden Scores zu überprüfen.

21 16 2. Patienten und Methoden 2.1. Studienkollektiv In dieser retrospektiven Studie wurden die Tumor-Prognosescores nach Tokuhashi et al. [75,76,77,78] und nach Tomita et al. [74] evaluiert. Die Studie basiert auf einer Datenanalyse von 217 Patienten, die aufgrund von symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen im Zeitraum Januar 1984 bis März 2005 an der Orthopädischen Universitätsklinik Ulm entsprechend der oben aufgeführten Indikationsstellung operativ behandelt wurden. Einschlusskriterium waren operativ behandelte und histologisch nachgewiesene Wirbelsäulenmetastasen. Primär maligne Knochentumoren mit Beteiligung der Wirbelsäule sowie ossäre Manifestationen maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems wurden im Rahmen der Datenerhebung ausgeschlossen. Die Sterbedaten aller Patienten wurden anhand von Krankenakten, persönlichen Anfragen bei den Patienten oder ihren Hausärzten sowie unter Nutzung der Sterbedateien der zuständigen Einwohnermeldeämter und des Krebsregisters der Universität Ulm ermittelt. Die Daten wurden für den zensiert. Bei allen operierten Patienten (100%) konnte durch intensive Nachforschung ein vollständiges Follow-up gewährleistet werden Alters- und Geschlechtsverteilung Das Patientengut bestand aus 103 weiblichen und 114 männlichen Patienten. Das durchschnittliche Alter im Gesamtkollektiv betrug 60,8 Jahre + 10,9 Jahre (Spanne: 24,9-85,9 Jahre, Median: 61,2 Jahre).

22 Präoperative Diagnostik Präoperativ wurden nach Anamneseerhebung und klinischer Untersuchung die Metastasenlokalisation und -ausdehnung sowie die Beteiligung des Spinalkanals mittels bildgebender Verfahren ermittelt. Hierfür wurden konventionelle Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen, ab ca Computertomographien mit sagittalen Rekonstruktionen und ab ca Magnetresonanztomographien durchgeführt. Das Primärtumorstaging erfolgte interdisziplinär, bei bekanntem Primarius in Zusammenarbeit mit der entsprechenden Fachdisziplin und umfasste den abdominellen Ultraschall, die Computertomographie des Abdomens, Röntgenaufnahmen und Computertomographien des Thorax sowie zur Erfassung weiterer spinaler und extraspinaler Knochenmetastasen die Knochenszintigraphie. Bei gegebenem klinischen Verdacht oder einem pathologischen Befund wurden gezielt Computertomographien des betreffenden Skelettabschnitts, des Abdomens oder des Thorax veranlasst Primärtumore Im Rahmen der Diagnostik konnte bei 197 Patienten der Primärtumor ermittelt werden, dabei lagen insgesamt 20 verschiedene Tumorentitäten vor. Bei 20 Patienten (9%) blieb der Primärtumor unbekannt, sie wurden dem CUP-Syndrom (carcinoma of unknown primary) zugewiesen. Die häufigsten Primärtumore waren mit 62 Fällen (29%) das Mammakarzinom, mit 39 Fällen (18%) das Nierenzellkarzinom, mit 22 Fällen (10%) das Bronchialkarzinom und mit 18 Fällen (8%) das Prostatakarzinom. Die Primärtumore sind entsprechend ihrer numerischen Häufigkeit in Abbildung 1 dargestellt.

23 18 Primärtumorentität Mammakarzinom Nierenzellkarzinom Bronchialkarzinom CUP* Prostatakarzinom Schilddrüsenkarzinom Hepatozelluläres Karzinom Oropharynxkarzinom Uteruskarzinom Urothelkarzinom Melanom Rektumkarzinom Kolonkarzinom Parotiskarzinom Pankreaskarzinom Magenkarzinom Nasennebenhöhlenkarzinom Epipharynxkarzinom Ösophaguskarzinom Sigmakarzinom Nebennierenkarzinom Anzahl der Patienten Abbildung 1: Häufigkeitsverteilung der Primärtumore: Erhobene Primärtumorentität und ihre numerische Häufigkeit bei Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 *CUP (carcinoma of unknown primary) Operationsindikationen Eine Operationsindikation war die therapierefraktäre Schmerzsituation, die akute Manifestation eines neurologischen Defizits infolge spinaler Kompression sowie Kriterien der Wirbelsäuleninstabilität infolge einer eingetretenen oder drohenden pathologischen Fraktur. Die durchgeführten Operationsverfahren waren abhängig von der Metastasenlokalisation, dem Stadium der Grunderkrankung, dem Allgemeinzustand des Patienten und der interdisziplinär abgeschätzten Prognose unterschiedlichen Ausmaßes. Eine Biopsieentnahme diente in allen Fällen der histologischen Diagnosesicherung

24 Datenerhebung Es wurden retrospektiv die Prognosefaktoren der Tumor-Prognosescores von Tokuhashi et al. [75,76,77,78] und Tomita et al. [74] aus den Patientenakten und den Stagingergebnissen ermittelt. Die Möglichkeit den Tokuhashi-Score retrospektiv zu erheben wurde von Enkaoua beschrieben [30]. Tomita selbst hat die Evaluation seines Scores zunächst retrospektiv durchgeführt [74]. Zur Beurteilung des Allgemeinzustands wurde auf den lange etablierten Karnofsky-Index zurückgegriffen [76,77,78]: 100%: Normale Aktivität, keine Beschwerden, keine manifesten Erkrankungen 90%: Normale Leistungsfähigkeit, minimale Krankheitssymptome 80%: Normale Aktivität nur mit Anstrengung, geringe Krankheitszeichen 70%: Unfähigkeit zu normaler Aktivität oder Arbeit, versorgt sich selbstständig 60%: Unterstützung notwendig, weitgehende Selbstversorgung 50%: Ständige Unterstützung und Pflege, häufig ärztliche Hilfe notwendig 40%: Überwiegend bettlägerig, spezielle Pflege erforderlich 30%: Dauernd bettlägerig, geschulte Pflege notwendig 20%: Schwerkrank, Hospitalisierung, aktive unterstützende Therapie 10%: Moribund 0%: Tod Abbildung 2: Karnofsky-Index Der neurologische Status wurde nach Frankel eingeteilt [76,77,78]: Frankel A: Motorisch und sensibel komplett gelähmt (Paraplegie) Frankel B: Motorisch komplett, sensibel inkomplett gelähmt Frankel C: Motorisch inkomplett, sensibel inkomplett gelähmt, gehunfähig Frankel D: Motorisch inkomplett, sensibel inkomplett gelähmt, gehfähig Frankel E: Keine neurologische Symptomatik Abbildung 3: Frankel-Klassifikation

25 Tokuhashi-Score 1990, 2000/2005 Für jeden Patienten wurde retrospektiv der Tokuhashi-Score zum Zeitpunkt der Operation ermittelt. Der Tokuhashi-Score 1990 und 2000/2005 (gelb hervorghoben) ist in Tabelle 5 abgebildet [75,76,77,78]. Die Bestimmung des Tokuhashi-Scores in seiner originalen Version (1990) erfolgte nach den bekannten Kriterien [78]: In der Kategorie Allgemeinzustand des Patienten wurde ein Karnofsky-Index von 80% - 100% (gut) mit 2 Punkten, von 50% - 70% (mäßig) mit 1 Punkt und von 10% - 40% (schlecht) mit 0 Punkten bewertet. Die Anzahl der extraspinalen Knochenmetastasen stützte sich auf die Befunde der Bildgebung. Bei fehlenden extraspinalen Knochenmetastasen wurden 2 Punkte, bei 1-2 Knochenmetastasen 1 Punkt und bei Vorliegen von mindestens 3 Knochenmetastasen 0 Punkte vergeben. Wirbelsäulenmetastasen wurden nach der Anzahl der betroffenen Wirbelkörper bewertet: Der Befall eines einzelnen Wirbelkörpers ergab 2 Punkte, von 2 Wirbelkörpern 1 Punkt und von 3 oder mehr Wirbelkörpern 0 Punkte. Metastasen der großen inneren Organe wurden falls vorhanden in resezierbare und nicht resezierbare Filiae unterteilt. Entsprechend wurden bei nicht resezierbaren Metastasen 0 Punkte, bei resezierbaren 1 Punkt und bei fehlender viszeraler Metastasierung 2 Punkte vergeben. Gemäß der initialen Bewertung von Tokuhashi et al wurden für Primärkarzinome der Schilddrüse, der Prostata, der Mamma und des Rektums 2 Punkte, für Karzinome der Niere, der Leber, des Uterus sowie bei unbekanntem Primarius (CUP) 1 Punkt und bei Lungen- und Magenkarzinomen 0 Punkte vergeben. Die Bewertung von Karzinomen der Parotis, der Nebenniere, der Nasennebenhöhle, des Sigma, des Kolons, des Urothels, des Pankreas, des Oropharynx, des Epipharynx, des Ösophagus und des Melanoms erfolgte unter der Gruppe Andere mit 1 Punkt. Die Beurteilung eines neurologischen Defizits erfolgte orientierend nach Frankel. Dabei entsprachen Frankel A und B einer kompletten Querschnittssymptomatik = 0 Punkte, Frankel C und D einer inkompletten Querschnittssymptomatik = 1 Punkt und Frankel E fehlenden neurologischen Ausfallerscheinungen = 2 Punkte [78].

26 21 Tabelle 5: Tokuhashi-Score 1990 und 2000/2005 (gelb hervorgehoben) [75,76,77,78] Parameter Punkte Allgemeinzustand (Karnofsky-Index) Schlecht (10% - 40%) 0 Mäßig (50% - 70%) 1 Gut (80% - 100%) 2 Anzahl extraspinaler Knochenmetastasen Anzahl Wirbelsäulenmetastasen Metastasen in großen inneren Organen Nicht resezierbar Resezierbar Keine Metastasen Entität des Primärtumors (Tokuhashi et al. 1990) Lunge, Magen Niere, Leber, Uterus, Andere, CUP (carcinoma of unknown primary) Schilddrüse, Prostata, Mamma, Rektum Entität des Primärtumors (Tokuhashi et al. 2000/2005) Pankreas, Ösophagus, Magen, Harnblase, Osteosarkom, Lunge Leber, Gallenblase, CUP (carcinoma of unknown primary) Andere Uterus, Niere Rektum Schilddrüse, Prostata, Brust, Karzinoid Schweregrad der Querschnittslähmung Komplett Inkomplett Keine Gesamt 0-12 Gesamt 0-15

27 22 Anschließend wurde die revidierte Form des Tokuhashi-Scores ermittelt. Hierfür wurden die Primärtumorbewertung und die Einteilung in prognostische Gruppen nach den Erläuterungen von Tokuhashi et al. 2000/2005 durchgeführt [75,76,77]. Die Bewertung von Primärtumoren der Nasennebenhöhle, der Nebenniere, der Parotis, des Epipharynx, des Oropharynx, des Kolons, des Sigma und des Melanoms erfolgte unter der Gruppe Andere mit 2 Punkten. 2.4 Tomita-Score 2001 Der Tomita-Score wurde ebenfalls anhand der erhobenen Daten retrospektiv für jeden einzelnen Patienten erfasst. Der Score ist in Tabelle 6 abgebildet [74]. Tabelle 6: Tomita-Score [74] Punkte 1 Therapieziel Malignitätsgrad Primärtumor Langsam wachsend (Brust, Schilddrüse, etc.) Prognosefaktoren Viszerale Metastasen * Knochenmetastasen ** Solitär oder isoliert Prognose- Score Langfristige lokale Kontrolle Mittelfristige lokale Kontrolle Operatives Verfahren Weite oder marginale Metastasenentfernung Marginale oder intraläsionale Exzision 2 Moderat wachsend (Niere, Uterus, etc.) Behandelbar Multipel Kurzfristige Palliation Palliative Operation 4 Schnell wachsend (Lunge, Magen, etc.) Nicht behandelbar Terminale Versorgung Supportive Behandlung * Keine viszeralen Metastasen = 0 Punkte ** Knochenmetastasen einschließlich Wirbelsäulenmetastasen Der Malignitätsgrad des Primärtumors wird bei diesem Score anhand seines Wachstumsverhaltens eingestuft. Tomita et al. vergeben für schnelles Tumorwachstum (Bronchial-, Leber-, Magen- und Kolonkarzinom sowie bei CUP) 4 Punkte, für moderates Wachstum (Nierenzell- und Uteruskarzinom) 2 Punkte und für ein langsames Wachstum (Mamma-, Prostata- und Schilddrüsenkarzinom)

28 23 1 Punkt. Die Einteilung der weiteren Primärtumore erfolgte wie folgt: Karzinome des Epipharynx, des Oropharynx, des Ösophagus, der Nasennebenhöhle, der Parotis, des Pankreas, des Urothels und das Melanom wurden zu den schnell wachsenden Tumoren zugeordnet. Zu den mäßig wachsenden Tumoren zählten das Rektum- und Sigmakarzinom und zu den langsam wachsenden Tumoren das Nebennierenkarzinom. Viszerale Metastasen wurden gemäß Tomita et al. in behandelbare mit 2 Punkten und nicht behandelbare mit 4 Punkten eingeteilt. Bei fehlenden Organmetastasen wurden 0 Punkte vergeben. Im Fall von Knochenmetastasen wurde für einen solitären bzw. isolierten Wirbelsäulentumor 1 Punkt vergeben. Bei zusätzlichen peripheren Knochenmetastasen oder multiplen Wirbelsäulenmetastasen ohne periphere Knochenmetastasen wurden die Metastasen als multipel mit 2 Punkten bewertet [74] 2.5 Statistik Die erhobenen Daten wurden zusammen mit den errechneten Tumor- Prognosescores nach Tokuhashi et al. und Tomita et al. in eine Excel-Datenbank für Microsoft Windows xp eingegeben. Die statistische Auswertung erfolgte in Zusammenarbeit mit der Abteilung Biometrie und Medizinische Dokumentation der Universität Ulm mit Microsoft Excel und dem Statistikprogramm SPSS für Windows. An statistischen Verfahren wurden für die univariate und multivariate Analyse der Logrank-Test und Chi 2 -Test eingesetzt. Ein p < 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die Ermittlung der Überlebenszeiten erfolgte nach dem Verfahren von Kaplan-Meier [16].

29 Überlebensrate (%) Ergebnisse 3.1 Überlebenszeiten Die Überlebensdaten wurden für den 30. Mai 2005 zensiert. Zu diesem Zeitpunkt waren 189 Patienten (87,1%) verstorben, 28 Patienten (12,9%) lebten. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit der Studiengruppe betrug 21,7 + 31,8 Monate (Spanne: 0-191,5 Monate; Median: 8,0 Monate). Das Gesamtüberleben der Studiengruppe ist in Abbildung 4 als Kaplan-Meier-Kurve graphisch aufgetragen. 100 Abbildung 4: Gesamtüberleben der Studiengruppe Zeit (Monate) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben der Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217

30 Tokuhashi-Score 1990, 2000/2005 Es wurden die fünf Einzelfaktoren des Tokuhashi-Scores retrospektiv erhoben. Anschließend wurde für jeden Patienten der Tumor-Prognosescore nach Tokuhashi et al [78] und seiner revidierten Version 2000/2005 [75,76,77] ermittelt. Die Revision des Scores besteht in einer geänderten Punktezuordnung für den Unterfaktor Entität des Primärtumors. Tabelle 7 gibt eine Übersicht über die Anzahl der Patienten mit den erreichten Punkten für die jeweiligen Parameter des Tokuhashi-Scores in seiner originalen 1990 und revidierten 2000/2005 (gelb hervorgehoben) Version.

31 26 Tabelle 7: Einzelfaktoren des Tokuhashi-Scores 1990 und 2000/2005 (gelb hervorgehoben), Bewertung dieser Faktoren mit Punkten und Anzahl der Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen mit den jeweilig erreichten Punkten, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 [75,76,77,78] Parameter Punkte Anzahl Patienten (%) Allgemeinzustand (Karnofsky-Index) Schlecht (10% - 40%) Moderat (50% - 70%) Gut (80% - 100%) Anzahl extraspinaler Knochenmetastasen Anzahl Wirbelsäulenmetastasen Metastasen in großen inneren Organen Nicht resezierbar Resezierbar Keine Metastasen Entität des Primärtumors (Tokuhashi et al. 1990) Lunge, Magen Niere, Leber, Uterus, Andere, CUP (carcinoma of unknown primary) Schilddrüse, Prostata, Mamma, Rektum Entität des Primärtumors (Tokuhashi et al. 2000/2005) Pankreas, Ösophagus, Magen, Harnblase, Osteosarkom, Lunge Leber, Gallenblase, CUP (carcinoma of unknown primary) Andere Uterus, Niere Rektum Schilddrüse, Prostata, Mamma, Karzinoid Schweregrad der Querschnittslähmung (Frankel) Komplett (A, B) Inkomplett (C, D) Keine (E) (27%) 93 (43%) 65 (30%) 65 (30%) 48 (22%) 104 (48%) 128 (59%) 55 (25%) 34 (16%) 118 (55%) 5 ( 2%) 94 (43%) 24 (11%) 98 (45%) 95 (44%) 32 (15%) 26 (12%) 20 ( 9%) 44 (20%) 5 ( 2%) 90 (42%) 8 ( 4%) 90 (41%) 119 (55%) Gesamt (100%) Gesamt (100%)

32 Allgemeinzustand 59 Patienten (27%) befanden sich in einer schlechten (Karnofsky-Index 10% - 40%), 93 Patienten (43%) in einer moderaten (Karnofsky-Index 50% - 70%) und 65 Patienten (30%) in einer guten (Karnofsky-Index 80% - 100%) Allgemeinverfassung. Die Überlebenszeiten der Patienten bezogen auf den Parameter Allgemeinzustand sind in Tabelle 8 aufgeführt. Patienten mit einem hohen Karnofsky-Index hatten erwartungsgemäß eine durchschnittlich längere Überlebenszeit. Tabelle 8: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf den Allgemeinzustand (bewertet nach dem Karnofsky-Index), (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 Mittlere Überlebenszeit Allgemeinzustand Anzahl Spanne Median + Standardabweichung (Karnofsky-Index) Patienten (%) (Monate) (Monate) (Monate) Schlecht (10% - 40%) 59 (27%) 3,4 + 5,0 0-36,3 2,3 Mäßig (50% - 70%) 93 (43%) 9,2 + 9,1 0,1-77,0 7,2 Gut (80% - 100%) 65 (30%) 56,0 + 39,1 13,2-191,5 42, Extraspinale Knochenmetastasen In der Kategorie extraspinale Knochenmetastasen zeigten 65 Patienten (30%) mit drei oder mehr Herden eine multiple Metastasierung. Bei 48 Patienten (22%) fanden sich ein bis zwei und bei 104 Patienten (48%) keine extraspinalen Knochenmetastasen. Die Überlebenszeiten für die Patienten bezogen auf diesen Parameter sind in Tabelle 9 dargestellt. Während Patienten mit fehlenden extraspinalen Knochenmetastasen die größte Überlebensspanne aufzeigten, erreichten Patienten mit multiplen extraspinalen Knochenmetastasen die längste mittlere Überlebenszeit.

33 28 Tabelle 9: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf die Anzahl von extraspinalen Knochenmetastasen, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 Mittlere Überlebenszeit Anzahl extraspinale Anzahl Spanne Median + Standardabweichung Knochenmetastasen Patienten (%) (Monate) (Monate) (Monate) > 3 65 (30%) 23,5 + 34,3 0,7-158,8 9, (22%) 16,4 + 21,1 0-86,5 6, (48%) 22,9 + 33, ,5 7, Wirbelsäulenmetastasen Bei 128 Patienten (59%) lagen mindestens drei Metastasen und bei 55 Patienten (25%) zwei Metastasen der Wirbelsäule vor. 34 Patienten (16%) zeigten mit einem Herd einen solitären Befall der Wirbelsäule. Die Überlebenszeiten der Patienten sind in Tabelle 10 aufgeführt. Patienten mit einer solitären Wirbelsäulenmetastase zeigten die längste und Patienten mit multiplen vertebralen Metastasen die kürzeste mittlere Überlebenszeit. Tabelle 10: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf die Anzahl der Wirbelsäulenmetastasen, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 Mittlere Überlebenszeit Anzahl Wirbelsäulenmetastasen Patienten (%) (Monate) (Monate) Anzahl Spanne Median + Standardabweichung (Monate) > (59%) 18,3 + 28, ,5 7, (25%) 25,7 + 34,2 0,4-132,2 9, (16%) 27,9 + 37, ,8 8,4

34 Metastasen in großen inneren Organen Die Metastasen der großen inneren Organe wurden bei 118 Patienten (55%) als nicht resezierbar und bei 5 Patienten (2%) als resezierbar eingestuft. Bei 94 Patienten (43%) waren keine viszeralen Metastasen vorhanden. Tabelle 11 zeigt die Überlebenszeiten der Patienten. Bei lediglich fünf Patienten waren resezierbare Organmetastasen vorhanden, die gleichzeitig die längste mittlere Überlebenszeit erreichten (es besteht allerdings eine sehr kleine Gruppengröße). Tabelle 11: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf Metastasen in großen inneren Organen, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 Mittlere Überlebenszeit + Metastasen in großen Anzahl Spanne Median Standardabweichung inneren Organen Patienten (%) (Monate) (Monate) (Monate) Nicht resezierbar 118 (55%) 15,5 + 22,3 0,1-122,3 5,8 Resezierbar 5 ( 2%) 68,4 + 70,2 0,1-158,8 17,1 Keine 94 (43%) 26,9 + 35, ,5 10, Primärtumor Die Überlebenszeiten für die einzelnen Primärtumorentitäten sind in Tabelle 12 dargestellt. Insgesamt zeigten sich die besten mittleren Überlebenszeiten beim Nebennierenkarzinom mit 68,4 Monaten, beim Uteruskarzinom mit 64,7 + 59,8 Monaten und beim Schilddrüsenkarzinom mit 49,4 + 49,5 Monaten. Im Vergleich der fünf numerisch häufigsten Primärtumorentitäten zeigten Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen bei Prostatakarzinom (34,8 + 36,5 Monate) und Patienten mit Mammakarzinom ( ,8 Monate) die längsten mittleren Überlebenszeiten. Abbildung 5 zeigt die Überlebensfunktionen der fünf Hauptentitäten.

35 30 Tabelle 12: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf die Primärtumorentität, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 *CUP (carcinoma of unknown primary) Primärtumor Mittlere Überlebenszeit Anzahl Spanne Median + Standardabweichung Patienten (%) (Monate) (Monate) (Monate) Mammakarzinom 62 (29%) 28,0 + 29,8 0,8-132,2 17,1 Nierenzellkarzinom 39 (18%) 13,5 + 18,0 0-83,3 7,3 Bronchialkarzinom 22 (10%) 6,8 + 8,0 0,7-27,1 3,9 CUP* 20 (9%) 18,2 + 46, ,5 3,5 Prostatakarzinom 18 (8%) 34,8 + 36,5 3,2-122,3 18,2 Schilddrüsenkarzinom 10 (5%) 49,4 + 49, ,8 35,4 Hepatozelluläres Karzinom 6 (3%) 22,3 + 28,3 0,6-76,4 13,4 Oropharynxkarzinom 6 (3%) 5,1 + 4,5 0,5-11,1 3,4 Uteruskarzinom 5 (2%) 64,7 + 59,8 8,8-149,2 50,1 Urothelkarzinom 5 (2%) 4,9 + 5,6 0,6-14,1 3,0 Melanom 5 (2%) 20,7 + 37,4 1,2-87,5 6,2 Rektumkarzinom 5 (2%) 9,5 + 13,4 0,1-33,2 4,5 Kolonkarzinom 3 (1%) 2,9 + 0,4 2,5-3,3 2,8 Parotiskarzinom 2 (1%) 5,9 + 0,7 5,4-6,4 5,9 Pankreaskarzinom 2 (1%) 10,8 + 4,2 7,8-13,7 10,8 Magenkarzinom 2 (1%) 3,0 + 2,2 1,4-4,6 3,0 Nasennebenhöhlenkarzinom 1 (0,5%) 1,3 - - Epipharynxkarzinom 1 (0,5%) 0,4 - - Ösophaguskarzinom 1 (0,5%) 4,8 - - Sigmakarzinom 1 (0,5%) 15,6 - - Nebennierenkarzinom 1 (0,5%) 68,4 - -

36 Überlebensrate (%) Bronchialkarzinom Nierenzellkarzinom CUP* Mammakarzinom Prostatakarzinom Zeit (Monate) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für die Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen und den fünf häufigsten Primärtumorentitäten, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 *CUP (carcinoma of unknown primary) Schweregrad der Querschnittslähmung Zum präoperativen Zeitpunkt hatten 8 Patienten (4%) eine komplette und 90 Patienten (41%) eine inkomplette Querschnittslähmung. Bei 119 Patienten (55%) lagen keine neurologischen Ausfallserscheinungen vor. Die Überlebenszeiten der Patienten sind in Tabelle 13 aufgeführt. Eine zunehmende Querschnittssymptomatik zeigte eine Verkürzung der Überlebenszeit. Tabelle 13: Tokuhashi-Score [75,76,77,78]: Überlebenszeiten von Patienten mit symptomatischen Wirbelsäulenmetastasen bezogen auf den Parameter Querschnittslähmung, (Orthopädische Universitätsklinik Ulm ) n = 217 Querschnittslähmung Anzahl Patienten (%) Mittlere Überlebenszeit + Standardabweichung (Monate) Spanne (Monate) Median (Monate) Komplett (Frankel A, B) 8 ( 4%) 9,8 + 10,3 1,2-36,3 5,7 Inkomplett (Frankel C, D) 90 (41%) 12,9 + 20, ,3 5,9 Keine (Frankel E ) 119 (55%) 29,1 + 36, ,5 15,6