Moderne Antikoagulation bei chronischer Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit

Moderne Antikoagulation bei chronischer Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit Saskia Gottstein Abteilung für Innere Medizin- Angiologie, Hämostaseologie, Pneumonologie Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

Anruf aus der Nachbarklinik 72jährige Patientin mit Leberzirrhose unklarer Genese und Vorhofflimmern Quick 69%, PTT 40sec, Thrombo 70, GFR 42 ml/min Gastrointestinale Blutung unter VitaminK-Antagonist, Hb- und kreislaufwirksam, vorübergehend dialysepflichtig ÖGD: Ösophagusvarizen ASS und PPI Wiederaufnahme mit cerebraler Ischämie (unter ASS) Enoxaparin therapeutisch In der Reha: ICB (unter niedermolekularem Heparin) Weitere Sekundärprophylaxe? Eins von den Neuen?

Antikoagulanzien VitaminK-Antagonisten, Cumarine (Phenprocoumon, Warfarin) Gruppe Glykosaminoglykane, indirekte Inhibitoren biogen Synthetisch (Oligosaccharide) Proteine und Synthetika, direkte Inhibitoren Thrombininhibitoren FaktorXa-Inhibitoren Wirkstoff Unfraktioniertes Heparin Niedermolekulare Heparine Danaparoid (Orgaran) Fondaparinux (Arixtra) Lepirudin Bivalirudin Argatroban (Argatra) Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)

Gerinnung TissueFactor/VIIa X Xa IIa II Fibrinogen Fibrin

Fibrinstruktur ist abhängig von Thrombin-Konzentration Thrombin (U / ml): 0,60 0,10 0,05 0,03 Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538

Heparine TissueFactor/VIIa X Xa IIa II AT AT Heparine Fibrinogen Fibrin

Heparin Naturstoffextrakt aus Schweinedarmmukosa Heterogene Mischung aus Glykosaminoglykanen Anti-IIa und AntiXa Bindung an Antithrombin und Thrombin

Niedermolekulare Heparine Bessere Bioverfügbarkeit als unfraktioniertes Heparin nach s.c. Gabe (max 30% vs. 90%) Weniger PF4-Bindungsstellen weniger HIT2 Herstellung durch Degradation: Der Prozess bestimmt das Produkt je geringer das Molekülgewicht umso stärker die AntiXa-Wirkung umso stärker die renale Ausscheidung umso stärker die Akkumulation bei Niereninsuffizienz

nmh: Molekulargewicht und Akkumulation bei Niereninsuffizienz Schinzel, Vascular Care 2007

Pharmakokinetische Studien zu nmheparinen bei Niereninsuffizienz Schmid, Swiss Med weekly 2009 Enoxaparin

Welches nmh bei Niereninsuffizienz? Enoxaparin (Clexane ) beste Datenlage ACS- Studien ESSENCE, TIMI 11b: post hoc Analyse: höheres Blutungsrisiko bei KreaCl <30ml/min (unter nmh und ufh) Spinler Am Heart J 2003 Fachinfo: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz KreaCl < 30ml/min um 50% bei Therapiedosis, um 25-50 % bei Hochrisikoprophylaxedosis Tinzaparin (Innohep ) Daten für KreaCl 20-29 ml/min (Gabe 10 Tage, keine Akkumulation, n=8) Siguret, Thromb Haemost 2000 Certoparin (Monoembolex ): Daten aus CERTIFY study Bauersachs, Thromb Haemost 2011 189 Patienten mit GFR<30 ml/min, 3000 IE/Tag gleich effektiv und weniger Blutungen als 5000 IE/Tag

Blutungen unter nmh- Ursachen Überdosierung Akkumulation KreaCl? Therapiedauer? Monitoring? Gerinnungsdefekt, z.b. Thrombopenie Parallelmedikation (NSAR, orale Antikoagulanzien) Gabe vor OP

Monitoring von nmheparinen Keine Routine! schlechte Korrelation mit klinischen Blutungsereignissen (Spitzenspiegel (2-4 Std. nach Gabe) bei hohem Blutungsrisiko) Talspiegelmessung bei Frage Akkumulation nicht zu empfehlen zur Wirksamkeitsprüfung (besser: D- Dimer-Verlauf, evtl. Antithrombin) PTT-Verlängerung als möglicher Hinweis auf Überdosierung

Anruf aus der Nachbarklinik 72jährige Patientin mit Leberzirrhose unklarer Genese und Vorhofflimmern Quick 69%, PTT 40sec, Thrombo 70, GFR 42ml/min. Gastrointestinale Blutung unter VitaminK-Antagonist, Hb- und kreislaufwirksam, Niereninsuffizienz, vorübergehend dialysepflichtig ÖGD: Ösophagusvarizen ASS und PPI Wiederaufnahme mit cerebraler Ischämie (unter ASS) Enoxaparin therapeutisch In der Reha ICB (unter niedermolekularem Heparin) Überdosierung/Akkumulation?

Neue orale Antikoagulanzien NOAC TissueFactor/VIIa X Rivaroxaban Apixaban Xa II Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin

pulsatile Wirkung Plasmakonzentration Cumarine nmh NOAC Zeit

neue Antikoagulanzien (NOAC)- Zulassungen Thromboseprophylaxe peri-op (Hüft- u. Knie-TEP) Vorhofflimmern Therapie TVT- LAE Dabigatran(etexilat)- X X Pradaxa Rivaroxaban- X X X X Xarelto Apixaban - Eliquis X X

Bisher zugelassene (Vorhofflimmern) NOAC Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Prodrug Ja (Etixilat) Nein Nein Wirkmechanismus Anti-IIa antixa, antixa, direkt, reversibel direkt, reversibel direkt, reversibel Orale Verfügbarkeit% 6 ( bei defekter Kapsel) 80-100 ceiling effect 50mg/d 50 HWZ (Std.) 14-17 5-18 8-14 Renale Eliminierung 80% 33% 27% Plasmaeiweißbindung 35% >90% > 90% Interaktionen Ketoconazol, Itraconazol, Ciclosporin, Dronedaron,Tacrolimus Amiodaron, Chinidin, Verapamil Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ritonavir Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ritonavir

Studien NOAC nicht-valvuläres Vorhofflimmern, Vergleich mit Warfarin Dabigatran= Pradaxa (Boehringer Ingelheim) RE-LY Conolly, NEJM 2009 n=12091+6022 Rivaroxaban= Xarelto (Bayer) ROCKET-AF Patel, NEJM 2011 n= 7131+7133 Apixaban= Eliquis (BristolMyersSquibb) ARISTOTLE Granger, NEJM 2011 n= 9120+9081

Endpunkt Ischämischer Schlaganfall Vergleich mit Cumarin (Warfarin) Dabigatran: hohe Dosis besser, niedrige Dosis schlechter Xarelto: nicht unterlegen Apixaban: nicht unterlegen (Stroke und system. Embolien reduziert)

Sicherheit- Blutungskomplikationen Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban: weniger ICB als unter Warfarin Apixaban: major bleeding geringer als unter Warfarin Dabigatran: weniger Blutungen unter 2x110mg als unter Warfarin Rivaroxaban: mehr GI-Blutungen

14.11.12

Dosierungen Dabigatran (Pradaxa ) nicht empfohlen bei KreaCl <30ml/min Primärprophylaxe TVT perioperativ 110mg 2x/Tag 75mg 2x/Tag bei KreaCl 30-50ml/min Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern 2x150mg/Tag 2x110mg/Tag bei KreaCl 30-50ml/min

Dosierungen Rivaroxaban (Xarelto ) mit Vorsicht bei KreaCl <30ml/min nicht empfohlen bei KreaCl <15ml/min Primärprophylaxe TVT perioperativ 10mg 1x/Tag Therapie TVT/ LAE 2x15mg/Tag für 3 Wochen, dann 20mg/Tag bei KreaCl 15-49ml/min. Dosisreduktion auf 15mg/Tag ab Woche 4 erwägen Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern 20mg/Tag bei KreaCl 15-49ml/min. Dosisreduktion auf 15mg/Tag

Rivaroxaban bei Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz Stroke: Ergebnisse wie bei 20mg/Tag bei normaler GFR Blutung: wie unter Warfarin, weniger fatale Blutungen Alle Ereignisse häufiger als bei GFR>50ml/min Fox Eur Heart J 2011

Dosierungen Apixaban (Eliquis ) nicht empfohlen bei KreaCl <15ml/min Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern 2x5mg/Tag 2x2,5mg/Tag bei KreaCl 15-29ml/min 2x2,5mg/Tag bei 2 erfüllten Kriterien:» Alter >80 Jahre» Gewicht < 60kg» Krea > 133µmol/l (>= 1,5mg/dl)

AVERROES Conolly NEJM 2011 (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment)

AVERROES: Subgruppen

Apixaban bei Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz aus AVERROES n= 1697 Patienten mit GFR< 60 Niereninsuffizienz unabhängiger Prediktor für höheres Risiko an Stroke und Blutungen Reduktion von primären Endpunkten um 68% ASS 5,6%/ Jahr, Apixaban 1,8%/ Jahr bei GFR >60ml/min Reduktion um 43% ASS 2,8%, Apixaban 1,6 %/Jahr Kein signifikanter Unterschied bei großen Blutungen 2,2%/Jahr unter ASS, 2,5%/Jahr unter Apixaban Eikelboom J Stroke Cerebrovasc Dis 2012

ARISTOTLE, Granger NEJM 2011 Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation

ARISTOTLE: Subgruppen

Apixaban bei Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz aus ARISTOTLE: 3017 Patienten mit GFR<51 ml/min Ergebnisse unabhängig von GFR Bei GFR<51ml/min beste Reduktion von relevanten Blutungen. Hohnloser Eur Heart J 2012

ARISTOTLE: Ausgangsmerkmale Merkmal Qualifizierende Risikofaktoren Apixaban (n = 9120) Warfarin (n = 9081) Alter 75 Jahre 31,2 % 31,1 % Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Anamnese 19,2 % 19,7 % Herzinsuffizienz oder reduzierte LVEF 35,5 % 35,4 % Diabetes mellitus 25,0 % 24,9 % Behandlungspflichtige Hypertonie Kreatinin-Clearance 87,3 % 87,6 % > 80 ml/min 41,2 % 41,4 % 50 80 ml/min 41,9 % 41,5 % > 30 50 ml/min 15,0 % 15,2 % 30 ml/min 1,5 % 1,5 % 1. Adaptiert nach Granger et al. N Engl J Med 2011; 365:981 92. 2. ELIQUIS (Apixaban), Fachinformation. LVEF: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion; SD: Standardabweichung; TIA: Transitorische ischämische Attacke; VKA: Vitamin-K-Antagonisten

ESC Leitlinien Vorhofflimmern 2012 In patients with a CHA2DS2-VASc score 2, OAC therapy with: adjusted-dose VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban) is recommended, unless contraindicated. I A In patients with a CHA2DS2-VASc score of 1, OAC therapy with adjusted-dose VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban). should be considered, based upon an assessment of the risk of bleeding complications and patient preferences NOACs (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban) are not recommended in patients with severe renal impairment (CrCl <30 ml/min).iii

Laborwerte unter Rivaroxaban und Dabigatran Quick PTT TZ Dabigatran Rivaroxaban

Spezifische Labortests Dabigatran Normale Thrombinzeit keine Dabigatran-Wirkung Plasmakonzentration mit modifizierter Thrombinzeit (Hemoclot ) unter 2x150mg/Tag vor Einnahme der nächsten Dosis >200 ng/ml erhöhtes Blutungsrisiko unter 1 x 220 mg/tag > 67 ng/ml erhöhtes Blutungsrisiko Rivaroxaban Plasmakonzentration mit modifiziertem AntiXa-Test (z.b. Coamatic ) unter 1x20mg/Tag Maximum 22-535 ng/ml (2-4 Std. nach Einnahme) Minimum 6-239 ng/ml (24 Std. nach Einnahme) Keine Aussage zur individuellen Blutungsneigung außer bei sehr hohen Spiegeln Keine Studien zur klinischen Bedeutung vorhanden

Zusammenfassung Patienten mit Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz haben ein erhöhtes Schlaganfall- und ein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Patienten mit normaler GFR. VitaminK-Antagonisten sind geeignet zur dauerhaften Antikoagulation bei Niereninsuffizienz. Sie sollten nur verwendet werden, wenn sich der INR stabil einstellen lässt. Bei niedermolekulare Heparinen ist mit einer Akkumulation zu rechnen. Hohe Dosis und lange Anwendungsdauer erhöhen das Blutungsrisiko. Die prophylaktische bis halbtherapeutische Dosis ist für die meisten Indikationen ausreichend. Die neuen oralen Antikoagulanzien sind bei Dialysepatienten nicht empfohlen. Dabigatran die größten Einschränkungen bei Niereninsuffizienz. Dosisreduktion ab GFR 50ml/min bzw. ab 30ml/min und bei Kombination von Risikofaktoren (Apixaban). Die Xa-Hemmer Rivaroxaban und Apixaban sind bei mäßiggradiger Niereninsuffizienz bei angepasster Dosis effektiv und sicher im Vergleich mit VitaminK-Antagonisten.

Anruf aus der Nachbarklinik 72jährige Patientin mit Vorhofflimmern, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, Z.n. Hirninfarkt unter ASS, Z.n. Hirnblutung unter nmheparin, Z.n. Ösophagusvarizenblutung unter Cumarin X X Cumarin ASS nmh halbtherapeutisch X Rivaroxaban Dabigatran 2x110mg Tagestherapiekosten Xarelto 20mg ca.3,30 Pradaxa 2x150mg ca. 3,30 Eliquis 2x5mg ca. 3,50 Clexane 1x40mg 5-6 Clexane 1x80mg 9-10 Eliquis 2x 2,5mg Vorhofoccluder (Watchman) anstreben

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