Plazebo: Risiko in klinischen Prüfungen und ethisch bedenklich? Dr. Karl Broich Bundesinstitut für Arzneimittel Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 38, D-53175 Bonn
Schein-OP (Sham-Procedures)
Ideales Arzneimittel wirksam unter experimentellen Studienbedingungen und im therapeutischen Alltag verträglich (ohne Nebenwirkungen) sicher (ohne gravierende Risiken) Zulassung erfolgt nach positiver Nutzen- Risiko-Bewertung
Regularien der klinischen Prüfung Arzneimittelgesetz (15. AMG-Novelle, Juli 2009) Arzneimittelprüfrichtlinien Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Nov. 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Anwendung der guten klinischen Praxis Richtlinie 2004/27/EG und Richtlinie 2004/28/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004
Kontrollierte vs. unkontrollierte Studien: Spilker B., J Clin Pharmacol. 1991 Jun;31(6):496-508
Fortschritte in klinischen Prüfungen Bundesinstitut für Arzneimittel Arzneimittelprüfrichtlinien ( Vorlage aller Studien! ) ICH-Guidelines GCP-Richtlinien klare Richtlinien für Biometrie adäquatere Meßinstrumente/Skalen zahlreiche EMA-Guidelines Verfahrensbezogen Indikationsbezogen usw.
Kurzzeit-Studien bei Depression Parallele, doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Studie Studiendauer in der Regel 6 Wochen Wahl der Kontrollgruppe Plazebo Aktiver Vergleich verschiedene Dosierungen der Prüfmedikation Dreiarmiges Studien design erforderlich Assay-Sensitivität
Assay Sensitivität in klinischen Prüfungen bei Depressionen Bundesinstitut für Arzneimittel Vorbemerkungen: Plazebo-Effekt bei Respondern (25 to 55 %) Aktiver Komparator bei Respondern (40 to 65 %) in 1/3 der klinischen Prüfungen kein Unterschied zw. aktivem Komparator und Plazebo Assay Sensitivity : Mass für die Fähigkeit zw. wirksamer und unwirksamer Therapie zu unterscheiden Kenntnis der Assay-Sensitivität ist Voraussetzung für Äquivalenz- oder Nicht- Unterlegenheit
Niedrige Assay Sensitivität Bundesinstitut für Arzneimittel depressive Erkrankungen Angsterkrankungen Demenzerkrankungen Schizophrenie Schmerzsyndrome Herzinsuffizienz Saisonale Allergien Reflux Krankheit Epilepsie
2-arm Study: Mirtazapin vs. Placebo Bundesinstitut für Arzneimittel Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala 0-2 -4 Plazebo (n=246) Mirtazapin (n=249) -6-8 -10-12 -14-16 -18 BW 1 2 3 4 5 6 EP Behandlungsdauer in Wochen
2-armiges Design: Produkt 1 vs. Produkt 2 Bundesinstitut für Arzneimittel Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala 0-2 -4 Amitriptylin Study Drug 1 (n=368) Mirtazapin Study Drug 2 (n=364) -6-8 -10-12 -14-16 -18 BW 1 2 3 4 5 6 EP Behandlungsdauer in Wochen
3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -16-18 Aktive Kontrolle (n=302) Prüfsubstanz (n=300) Plazebo (n=288) BW 1 2 3 4 5 6 EP Behandlungsdauer in Wochen Fehlgeschlagene Studie!!!
3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala 0-2 -4 Plazebo (n=195) Standard (n=197) Verum (n=198) -6-8 -10-12 -14-16 -18 ** BW 1 2 3 4 5 6 EP Behandlungsdauer in Wochen Negative Studie!!!
3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala 0-2 -4-6 -8 ** Plazebo (n=195) Standard (n=197) Verum (n=198) -10-12 -14-16 -18 BW 1 2 3 4 5 6 EP Behandlungsdauer in Wochen
Risk of Suicide in Placebo-controlled Drug Trials with New Antidepressants Khan A. et al.: Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated with Placebo in Antidepressant Clinical Trials An Analysis of the FDA Database Arch Gen Psychiatry 2000, 57, 311-317 Symptom reduction: Invest. Drug: 40,7 %; Active Comp.: 41,7%; Placebo: 30,9 % Suicide rate: Invest. Drug: 0,4 %; Active Comp.: 0,7%; Placebo: 0,8 % Storosum J.G. et al.: Suicide Risk in Placebo-Controlled Studies of Major Depression Am J Psychiatry 2001, 158, 1271-1275 Suicide in Short-term Studies: Active Comp.: 0,1%; Placebo: 0,1 % Suicide in Long-term Studies: Active Comp.: 0,2%; Placebo: 0,0 %
β-blocker Heart Attack Trial Placebo-controlled trial of propranolol hydrochloride on mortality 79.9% of patients receiving active thought they were on active 57.2% on placebo thought they were on active Physicians: 69.9% correct for active, 68.8% for placebo Coordinators: 67.1% correct for active, 70.6% for placebo Propranolol reduces heart rate, thought to be reason for unblinding Byington, JAMA, 1985, 253(12):1733-1736
Möglichkeiten, die Verblindung zu erhalten Gleichheit von Aussehen, Geschmack, etc. verschiedene Dosierungsarme des Prüfpräparates/Vergleichpräparates Komparator mit vergleichbarem NW-Profil Aktives Plazebo Add on-design behandelnder Arzt nicht Beurteiler Sensitivitätsanalysen der drop-out-raten, etc.
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Zusammenfassung bei vielen Anwendungsgebieten Plazebokontrollierte Studien nicht verzichtbar um BIAS niedrig zu halten Verblindung essentiell flexiblere Designs wünschenswert, auch wenn Komplexität für die Interpretation steigt
BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel Scientific and Regulatory Excellence Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!