CME Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung Gynäkologische Endokrinologie 2007 5:87 96 DOI 10.1007/s10304-007-0176-y Online publiziert: 19. April 2007 Springer Medizin Verlag 2007 Redaktion L. Kiesel, Münster M. Ludwig, Hamburg A. Richter-Unruh M. Morlot D. Kunze R.P. Willig Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, ENDOKRINOLOGIKUM Ruhr, Bochum Pubertas praecox und Pubertas tarda bei Mädchen CME.springer.de Zertifizierte Fortbildung für Kliniker und niedergelassene Ärzte Die CME-Teilnahme an diesem Fort bil dungsbeitrag erfolgt online auf CME.springer.de und ist Bestandteil des Individualabonnements dieser Zeitschrift. Abonnenten können somit ohne zusätzliche Kosten teilnehmen. Unabhängig von einem Zeitschriften abonnement ermöglichen Ihnen CME.Tickets die Teilnahme an allen CME-Beiträgen auf CME.springer.de. Weitere Informationen zu CME.Tickets finden Sie auf CME.springer.de. Registrierung/Anmeldung Haben Sie sich bereits mit Ihrer Abo nnementnummer bei CME.springer.de registriert? Dann genügt zur Anmeldung und Teilnahme die An gabe Ihrer persönlichen Zugangsdaten. Zur erstmaligen Registrierung folgen Sie bitte den Hinweisen auf CME.springer.de. Online teilnehmen und 3 CME-Punkte sammeln Die CME-Teilnahme ist nur online möglich. Nach erfolgreicher Beantwortung von mindestens 7 der 10 CME-Fragen senden wir Ihnen umgehend eine Bestätigung der Teilnahme und der 3 CME- Punkte per E-Mail zu. Zertifizierte Qualität Diese Fortbildungseinheit ist zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nordrheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig. Fol gende Maßnahmen dienen der Qualitätssicherung aller Fortbildungseinheiten auf CME.springer.de: Langfristige Themenplanung durch erfahrene Herausgeber, renommierte Autoren, unabhängiger Be gut achtungsprozess, Erstellung der CME-Fragen nach Empfehlung des IMPP mit Vorabtestung durch ein ausgewähltes Board von Fachärzten. Zusammenfassung In der Pubertät kommt es mit der sexuellen Reifung zur Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale. Während die Reihenfolge des Auftretens der einzelnen Pubertätszeichen recht konstant ist, sind der Zeitpunkt des Pubertätsbeginns und des -ablaufs sehr variabel. Eine vorzeitige Pubertätsentwicklung oder Pubertas praecox liegt vor, wenn erste Pubertätszeichen außerhalb der Streubreite der normalen Pubertätsentwicklung, definiert als 2,5 Standardabweichungen vom Mittelwert, liegen. Dies entspricht einem chronologischen Alter von weniger als 8 Jahren bei Mädchen. Analog spricht man von einer verspäteten Pubertätsentwicklung oder Pubertas tarda, wenn in einem Alter von 2,5 Standardabweichungen über dem durchschnittlichen Pubertätsbeginn keinerlei Pubertätszeichen aufgetreten sind. Eine weiterführende Diagnostik sollte also bei ausbleibender Reifeentwicklung bei einem Alter von etwa 13,5 Jahren bei Mädchen in die Wege geleitet werden. Handelt es sich nicht um eine Normvariante, ist zügig eine ursachenorientierte Behandlung in die Wege zu leiten. Diagnostik und Therapie von Störungen der Pubertätsentwicklung sind in diesem Beitrag zusammengefasst. Schlüsselwörter Pubertas praecox Pubertas tarda Hypergonadotroper Hypogonadismus Hypogonadotroper Hypogonadismus Pubertät Precocious puberty and delayed puberty in girls Abstract Puberty can be considered as a phase in the continuum of the development of gonadal function and the ontogeny of the hypothalamus-pituitary-gonadal system to attainment of full sexual maturation and fertility. Although the sequence of changes is reasonably constant, the start of puberty and duration of its course are very variable. A useful definition of precocious puberty in girls is the presence of signs of sexual maturation, and delayed puberty is defined as a lack of physical manifestations of sexual maturation in girls at a chronologic age that is 2.5 standard deviations below or above the mean age at onset of puberty. The ages of 8 years and 13.5 years in girls serve as practical guidelines to determine the need for evaluation. Diagnostics and therapy for precocious and delayed puberty are summarized in this article. Keywords Precocious puberty Delayed puberty Hypogonadotropic hypogonadism Hypergonadotropic hypogonadism Puberty Für Fragen und Anmerkungen stehen wir Ihnen jederzeit zur Verfügung: Springer Medizin Verlag GmbH Fachzeitschriften Medizin/Psychologie CME-Helpdesk, Tiergartenstraße 17 69121 Heidelberg E-Mail: cme@springer.com CME.springer.de Gynäkologische Endokrinologie 2 2007 87
Es ist wichtig, Störungen der Pubertätsentwicklung rechtzeitig zu erkennen, um diese dann adäquat behandeln zu können. Nur so lässt sich zum Beispiel bei einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung neben den psychischen Belastungen des Mädchens ein extremer Kleinwuchs verhindern. In diesem Beitrag wird beschrieben, wann der Verdacht auf eine Pubertas praecox, aber auch auf eine Pubertas tarda bei Mädchen geäußert werden muss. Die Diagnostik beinhaltet neben wichtigen anamnestischen Angaben (Familienanamnese, Wachstumsverlauf) die körperliche Untersuchung, Bestimmung des Skelettalters, Labordiagnostik und ggf. Stimulationstests. Nach der Lektüre wird der Leser in der Lage sein, Abweichungen von der normalen Pubertätsentwicklung zu erkennen, eine sinnvolle und zügige Diagnostik in die Wege zu leiten und Therapieempfehlungen zu geben. Pubertas praecox Definition und Einteilung Der Zeitpunkt des Pubertätsbeginns ist u. a. von genetischen Faktoren und Körpergewicht abhängig 7 Feedback der Gonaden Der Zeitpunkt des Pubertätsbeginns ist von genetischen Faktoren abhängig, wird aber auch von einer Reihe anderer Einflüsse modifiziert. So spielt insbesondere das Körpergewicht eine Rolle für die biologische Reifung. In der Kindheit wird der Gonadotropin-Releasing-Hormon- (GnRH-)Pulsgenerator im Hypothalamus gehemmt. Nach Aufhebung hemmender zentraler Einflüsse zu Beginn der Pubertätsentwicklung kann GnRH, gleichbedeutend mit dem luteinising hormone releasing hormone (LHRH) an der Hypophyse wirken und die Freisetzung der Gonadotropine bewirken. Diese sorgen über Bindung an den gonadalen Luteinising-Hormon- (LH-) und den follikelstimulierenden Hormon- (FSH-)Rezeptoren für die Biosynthese der Sexualsteroide. Es besteht ein 7 Feedback der Gonaden an Hypophyse und Hypothalamus über Inhibin B und Testosteron bzw. Östrogene (. Abb. 1). Unter dem Einfluss der Sexualhormone bilden sich die sekundären Geschlechtsmerkmale heraus (. Abb. 2). Dies ist nicht vom Lebensalter abhängig. Die Symptome einer isosexuellen Pubertas praecox stimmen mit den Symptomen einer zeitgerechten Pubertätsentwicklung überein. Dies muss jedoch nicht für die zeitliche Dynamik gelten. So kann eine vorzeitige Pubertätsentwicklung beschleunigt sein. Es kommt zu einem Wachstumsschub und einer beschleunigten Knochenreifung Hypothalamus GnRH GnRH HVL LH FSH LH FSH LH FSH Gonaden Gonaden Gonaden Sexualhormone Sexualhormone Sexualhormone Hypergonadotroper Hypogonadismus Hypogonadotroper Hypogonadismus Abb. 1 8 Links ist die intakte Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse dargestellt. Bei einer primären Gonadenschädigung kommt es über den fehlenden Feedbackmechanismus der Sexualhormone zur Entwicklung eines hypergonadotropen Hypogonadismus (Mitte). Rechts ist die zentrale Störung der Gonadotropinsekretion (Hypothalamus oder Hypophyse) gezeigt. Durch die fehlende Stimulation der Gonaden mittels LH und FSH können keine Sexualhormone produziert werden 88 Gynäkologische Endokrinologie 2 2007
CME B1 P1 P2 B2 B3 P3 P4 B4 P5 a P6 b B5 Abb. 2 8 a, b Stadieneinteilung der Schambehaarung sowie der Brustentwicklung. P1, B1: präpubertärer Status, es findet sich keine Schambehaarung oder ein tastbarer Drüsenkörper. P2: spärliches Wachstum längerer, leicht pigmentierter Haare überwiegend entlang der Labia majora. B2: Knospenbruststadium, kleiner tastbarer Drüsenkörper subareolär. P3: Ausbreitung der Schambehaarung über die Symphyse. B3: weitere Vergrößerung der Brustdrüsenkörper und Areola ohne Trennung der Konturen. Der Brustdrüsenkörper ist jetzt größer als die Areola. P4: Schambehaarung vom adulten Typ, jedoch keine Übergreifen der Behaarung auf den Oberschenkel. B4: In der seitlichen Projektion bilden Areola und Papille eine der Brustdrüse aufgesetzte 2. Erhebung. P5, B5: Adult. (Nach [7]) mit einer Skelettalterakzeleration. Bei jedem die Perzentilen schneidenden Wachstum muss an eine Pubertas praecox gedacht werden. Die Talgproduktion der Haut und Haare und die Schweißbildung ändern sich. Außerdem finden sich die psychischen Veränderungen der Pubertät wie Stimmungslabilität, vermehrte Aggressionen. Man unterscheidet 2 verschiedene Formen der Pubertas praecox: F Die zentrale (gonadotropinabhängige) Pubertas praecox, die durch eine vorzeitige Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse hervorgerufen wird. Bei der zentralen Pubertas praecox finden sich in der Regel pubertäre Gonadotropinspiegel. F Die periphere (gonadotropinunabhängige) Pubertas praecox oder auch Pseudopubertas praecox, die durch eine Sexualsteroidproduktion ohne zentrale Stimulation (niedrige oder supprimierte Gonadotropinspiegel) gekennzeichnet ist. Bei der gonadotropinunabhängigen Pubertas praecox finden sich supprimierte Gonadotropinspiegel. Bei jedem die Perzentilen schneidenden Wachstum muss an eine Pubertas praecox gedacht werden Epidemiologie Die zentrale Pubertas praecox kommt bei Mädchen 5- bis 20-mal häufiger vor als bei Jungen [4]. Die geschätzte Inzidenz liegt bei 1:5000 1:10.000. Es besteht eine Prädisposition für die Entwicklung einer zentralen Pubertas praecox bei Patienten mit Meningomyelozele, mit Hydrozephalus, mit Neurofibromatose Typ 1, mit neonataler Enzephalopathie und nach niedrig dosierter ZNS-Bestrahlung. Kinder mit syndromalen Erkrankungen können ebenfalls überproportional häufig eine zentrale Pubertas praecox entwickeln (z. B. 7 William-Beuren-Syndrom). Ferner tritt eine zentrale Pubertas praecox gehäuft bei adoptierten Mädchen aus Entwicklungsländern auf. Jede Form einer zentralen Irritation kann eine vorzeitige zentrale Pubertas praecox auslösen. Die zentrale Pubertas praecox kommt bei Mädchen 5- bis 20-mal häufiger vor als bei Jungen 7 William-Beuren-Syndrom Ätiologie Zentrale Pubertas praecox Zum einen können ZNS-Abnormaliäten eine vorzeitige Pubertas praecox auslösen, wie z. B. kongenitale Malformationen (Arachnoidalzyste, supraselläre Zysten, Hydrozephalus mit/ohne Spina bifi- Gynäkologische Endokrinologie 2 2007 89
Jede Form einer zentralen Irritation kann eine vorzeitige zentrale Pubertas praecox auslösen 7 Östrogene 7 Androgene da, septooptische Dysplasie, Phakomatosen, Hirnfehlbildungen), das hypothalamische Harmatom, ZNS-Tumoren (Astrozytom, Gliom, Ependymom, Pinealistumor, Kraniopharyngeom). Erworbene Ursachen können ZNS-Infektionen, ZNS-Abszess, Schädelbestrahlung, Chemotherapie sowie das Schädel-Hirn-Trauma darstellen. Als Ursachen ohne ZNS-Abnormalitäten für eine vorzeitige Pubertätsentwicklung kommen eine Grunderkrankung mit beschleunigter Knochenreife, wie z. B. das adrenogenitale Syndrom, oder periphere Pubertas praecox infrage. Weiterhin kommt eine Pubertas praecox im Rahmen von Syndromen (z. B. Williams-Beuren-Syndrom) vor, ebenfalls bei adoptierten Mädchen aus Entwicklungsländern oder auch idiopathisch, sporadisch oder familiär. Gonadotropinunabhängige Pubertas praecox Eine nicht zentral bedingte isosexuelle Pubertas praecox kann durch östrogenproduzierende Ovarial- oder Adrenaltumoren, durch Ovarialzysten, exogen zugeführte 7 Östrogene oder auch ein Mc- Cune-Albright-Syndrom verursacht werden. Eine Pubertas praecox kann aber auch durch 7 Androgene jeden Ursprungs zustande kommen. Mögliche Ursachen sind das adrenogenitale Syndrom (21- oder 11-Hydroxylasemangel), ein virilisierender adrenaler Tumor (Cushing-Syndrom) oder Ovarialtumor (Arrhenoblastom) oder ein Kortisolresistenzsyndrom. Es sollte immer eine exogene Androgenzufuhr ausgeschlossen werden. Eine seltene Ursache stellt der Aromatasemangel dar. Diagnose Das Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale vor dem 8. Geburtstag bedarf immer einer diagnostischen Abklärung 7 Wachstumskurve Bei der körperlichen Untersuchung ist auf die Pubertätsstadien nach Tanner zu achten 7 Knochenalter 7 Basislabordiagnostik Eine exogene Hormonzufuhr sollte immer anamnestisch ausgeschlossen werden Die Sexualsteroide sollten am frühen Vormittag bestimmt werden Das Leitsymptom für eine Pubertas praecox stellt ein Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale vor dem 8. Geburtstag dar. Die Anamnese enthält das Alter bei Beginn der Pubertätsentwicklung, Geschwindigkeit des Fortschritts der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale, zusätzliche Zeichen einer Pubertätsentwicklung (Akne, Geruch, fettige Haut und Haare, vaginaler Fluor, Menarche, Wesensänderung), 7 Wachstumskurve (die Perzentilen schneidendes Wachstum kommt durch eine pubertäre Wachstumsgeschwindigkeit im präpubertären Bereich der Perzentilenkurven zustande), Familienanamnese hinsichtlich früher Pubertät und auffällig kleiner Männer (z. B. unbehandeltes AGS). Bedeutung kommt weiterhin dem Vorliegen früherer oder aktueller Erkrankungen zu, insbesondere Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen (Tumoren, Hydrozephalus, Meningomyelozele, Enzephalitis, Meningitis). Bei der körperlichen Untersuchung mit Bestimmung der Körperhöhe und des Körpergewichts ist auf die Pubertätsstadien nach Tanner zu achten. Sonographisch präpubertär darstellbare Ovarien bei ansonsten pubertärem Genitale und Uterus sprechen für eine periphere Pubertas praecox. Cafe-au-lait-Flecke können einen Hinweis auf ein Mc- Cune-Albright-Syndrom oder eine Neurofibromatose Recklinghausen geben. Die Bestimmung des 7 Knochenalters ist eine wichtige Untersuchung. Sie erfolgt anhand einer Röntgenaufnahme der linken Hand inklusive des distalen Drittels des Unterarms, üblicherweise nach der Methode von Greulich und Pyle. Bei einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung findet sich in der Regel ein akzeleriertes Skelettalter. Im Verlauf ist der Progress der Knochenalterentwicklung ein wichtiger Parameter. Die 7 Basislabordiagnostik sollte zunächst eine Bestimmung der basalen Hormonwerte beinhalten: LH, FSH, Östradiol, Testosteron, TSH, freies T4, DHEAS, 17 OH- Progesteron. Bei der zentralen Pubertas praecox finden sich pubertäre Werte von LH, FSH und Östradiol. Bei einer LH-unabhängigen Pubertas praecox misst man niedrige bis supprimierte Spiegel von LH und FSH bei pubertären Konzentrationen der Sexualsteroide. Bei Erhöhung der adrenalen Androgene ist nach einem Tumor oder einer Enzymstörung der Nebennieren zu suchen. Bei isolierter Testosteronerhöhung muss an einen Testosteron- oder hcg-produzierenden Tumor, gedacht werden. Eine isolierte Östradiolerhöhung kann durch hormonaktive Tumoren oder Ovarialzysten bedingt sein. Bei zusätzlichen Hauterscheinungen, einer Knochendysplasie und rezidivierenden Ovarialzysten ist das Vorliegen eines McCune-Albright-Syndroms wahrscheinlich. Eine exogene Hormonzufuhr sollte immer anamnestisch ausgeschlossen werden. Die Sexualsteroide unterliegen einem physiologischen zirkadianen Rhythmus. Deshalb sollten die Bestimmungen am frühen Vormittag erfolgen. Auch bei punktuell präpubertären Werten kann eine Pubertas praecox vorliegen. Deshalb ist bei entsprechender Klinik immer eine weiterführende Diagnostik angezeigt. 90 Gynäkologische Endokrinologie 2 2007
CME Eine wichtige Untersuchung stellt der 7 LHRH- (GnRH-)Stimulationstest dar. Dieser Test lässt sich einfach und ambulant durchführen. Mit Nebenwirkungen ist nicht zu rechnen. Nach Legen eines intravenösen Zugangs erfolgen eine Blutentnahme zur Bestimmung der Basalwerte von LH und FSH (0-Wert), Injektion von (25 )60 μg/m 2 Körperoberfläche LHRH (z. B. LHRH Ferring, 0,1 mg, Relefact LH-RH 0,1 mg) und eine 2. Blutentnahme nach 30 min zur Bestimmung der stimulierten Werte für LH und FSH. Zur Interpretation müssen die altersspezifischen Normwerte berücksichtigt werden. Als weiteres Kriterium zur Beurteilung des Tests sollte der stimulierte LH/FSH-Quotient (30-min- LH-Wert dividiert durch den 30-min-FSH-Wert) herangezogen werden. Bei einer Pubertas praecox liegt dieser >1. Die LH-unabhängige Pubertas praecox zeichnet sich durch einen ausbleibenden bzw. einen nur sehr geringen LH-Anstieg aus [5]. Bei Mädchen lassen sich die 7 Volumina von Uterus und Ovarien mit altersspezifischen Volumina vergleichen. Zeichen einer Pubertas praecox sind bilaterale Vergrößerung der Ovarien, Vergrößerung des Uterus, Uterusform (statt präpubertär tubulär, birnenförmig pubertär), Ovarialstruktur (statt präpubertär homogen und mikrozystisch/pubertär multizystisch oder makrozystisch/follikulär), Nachweis von Endometriumband und Endometriumdicke. Zusätzlich sollte der Ausschluss einer Nebennierenvergrößerung erfolgen. Zum Ausschluss einer vermehrten Östrogenproduktion ist die 7 Sonographie des inneren Genitales (insbesondere Uterusgröße und form, Endometriumband) besser geeignet als die Östadiolbestimmung im Plasma. Die 7 Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns wird zum Ausschluss einer ZNS-Läsion oder eines Tumors eingesetzt. Hierfür ist auf hochauflösende Geräte und eine enge Schichtung der Hypothalmus-Hypophysen-Region zu achten. Die häufigste ZNS-Fehlbildung, die zu einer Pubertas praecox führt, ist das 7 hypothalamische Harmatom. Jede zentral bedingte vorzeitige Pubertätsentwicklung bedarf einer bildgebenden Diagnostik des Gehirns mit besonderem Augenmerk auf die Hypothalamus-Hypophysen-Region. In 70 80% der Fälle findet sich jedoch keine nachweisbare Ursache (idiopatisch). Medikamentöse Therapie Das Ziel ist es, die vorzeitige Pubertätsentwicklung zu stoppen, eine weitere Akzeleration des Skelettalters zu verhindern, die Wachstumsphase zu verlängern und damit eine Endlänge im Zielgrößenbereich zu erreichen. Weiterhin soll eine dem chronologischen Alter und der geistigen Reife entsprechende körperlich-seelische Reife erreicht werden. Bei der zentralen Pubertas praecox werden die LHRH-Rezeptoren durch lang wirksame 7 LHRH- Agonisten blockiert. Im Gegensatz zur pulsatilen Wirkung des natürlichen LHRH führt die kontinuierliche Gabe dieser LHRH-Agonisten zu einer Down-Regulation hypophysärer LHRH-Rezeptoren und zu einer anhaltenden Desensibilisierung der gonadotropen Hypophysenzellen. Initial kommt es zu einer kurzzeitigen Stimulation der LHRH-Agonisten, sodass es bei der Therapieeinleitung kurzzeitig zu einer Beschleunigung der Pubertätsentwicklung kommen kann. Somit ist eine kontinuierlich regelmäßige Gabe wichtig [3]. LHRH-Antagonisten stehen derzeit noch nicht zur Verfügung. In Deutschland sind Leuprorelin (Enantone Depot) und Triptorelin (Decapeptyl ) zugelassen. Die Präparate liegen in mikroverkapselter Form zur subkutanen Gabe vor. Die Dosis beträgt 3,75 mg Enantone Monatsdepot (1 Ampulle) alle 4 Wochen, wobei die ersten 3 Gaben im Abstand von 14 Tagen gegeben werden sollten. Bei Kindern unter 20 kg sollte die Ampulle halbiert werden. Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Eine Behandlung mit Buserelin (Profact ) als Nasenspray ist aufgrund der regelmäßigen Gabe über den Tag verteilt sehr unpraktikabel. Kontrollen sollten alle 3 6 Monate erfolgen. Die Laborwertparameter sollten eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse zeigen. Bestimmungen des Skelettalters alle 6 Monate sollten ein Stehenbleiben oder zumindest nur ein langsames Voranschreiten der Pubertätsentwicklung aufweisen. Bei einer sekundären Pubertas praecox muss die primäre Ursache mitbehandelt werden (z. B. adrenogenitales Syndrom mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden, primäre Hypothyreose mit Schilddrüsenhormon). Die Behandlungsdauer muss individuell festgelegt werden. Je frühzeitiger mit der Unterbrechung der Pubertätsentwicklung begonnen wird, umso mehr Endlänge kann erreicht werden. Bei einem Knochenalter von etwa 12 13 Jahren sinkt häufig die Wachstumsgeschwindigkeit deutlich ab, weil dem Körper Sexualsteroide zum weiteren Wachsen fehlen. Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte die 7 LHRH- (GnRH-)Stimulationstest 7 Volumina von Uterus und Ovarien 7 Sonographie 7 Magnetresonanztomographie 7 Hypothalamisches Harmatom Jede zentral bedingte vorzeitige Pubertätsentwicklung bedarf einer bildgebenden Diagnostik des Gehirns 7 LHRH-Agonisten LHRH-Antagonisten stehen derzeit noch nicht zur Verfügung Die Laborwertparameter sollten eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse zeigen Bei einer sekundären Pubertas praecox muss die primäre Ursache mitbehandelt werden Je frühzeitiger mit der Unterbrechung der Pubertätsentwicklung begonnen wird, umso mehr Endlänge kann erreicht werden Gynäkologische Endokrinologie 2 2007 91
Behandlung beendet werden. Es ist zu berücksichtigen, dass nach einem Absetzen der Therapie kein Einfluss auf die Geschwindigkeit der Pubertätsentwicklung besteht. Somit muss immer damit gerechnet werden, dass dann die Geschlechtsentwicklung rasant und in verkürzter Zeit voranschreitet. Bei der LH-unabhängigen Pubertas praecox muss wenn möglich die Ursache der Sexualhormonproduktion beseitigt werden (operative Entfernung hormonaktiver Tumoren, Behandlung der Grunderkrankung) oder, wenn dies nicht möglich ist, die Hormonproduktion oder Hormonwirkung unterbrochen werden. Differenzialdiagnose Die Diagnose einer prämaturen Teilentwicklung ist eine Ausschlussdiagnose 7 Prämature Thelarche 7 Prämature Pubarche 7 Vaginale Blutungen 7 McCune-Albright-Syndrom Es kann bei Kindern zum isolierten Auftreten einzelner Pubertätsmerkmale kommen, die aber nur eine Variante der normalen Pubertätsentwicklung ohne jeden Krankheitswert darstellen. Dennoch ist immer das Vorliegen einer Pubertas praecox auszuschließen. Die Diagnose einer prämaturen Teilentwicklung ist in jedem Fall eine Ausschlussdiagnose, die auch bei punktuell präpubertären Untersuchungsergebnissen endgültig erst aus dem Verlauf heraus bestätigt werden kann. Das Auftreten einer Brustdrüsenschwellung (7 prämature Thelarche) ohne andere Pubertätszeichen bei Mädchen, häufig in den ersten 2 Lebensjahren, ist in der Regel ein harmloser Befund, der sich meist nach wenigen Monaten wieder zurückbildet. Das Auftreten von Pubesbehaarung vor dem 8. Geburtstag bei Mädchen ohne andere Pubertätszeichen wird als 7 prämature Pubarche oder Adrenarche bezeichnet. Unabhängig von einer pulsatilen zentralen LHRH-Produktion und vermehrten ACTH- Ausschüttung kommt es zu einer vorzeitigen Sekretion der adrenalen Androgene und damit zu einer vermehrten Ausscheidung der 17- Ketosteroide im Urin. Im LHRH-Test findet sich kein pubertärer Anstieg der Gonadotropine, im ACTH-Test zeigt sich nur ein geringer Anstieg der adrenalen Androgene und insbesondere des 17- Hydroxyprogesterons. Häufig lässt sich eine deutliche Skelettalterakzeleration nachweisen, die sich im Verlauf konstant verhält. 7 Vaginale Blutungen im Kindesalter sind selten. Immer müssen lokale Ursachen wie Fremdkörper oder Tumoren ausgeschlossen werden. Auf Verletzungen, die durch einen Missbrauch entstanden sein können, muss besonders geachtet werden. Eine häufige Ursache sind zugrunde gegangene Ovarialzysten. Laborchemisch lässt sich bei zeitnaher Bestimmung der endokrinologischen Basalwerte ein pubertärer Östradiolspiegel bei niedrigen Werten für LH und FSH nachweisen. Bei rezidivierenden Ovarialzysten sollte an das Vorliegen eines 7 McCune-Albright-Syndroms gedacht werden. Nur in Ausnahmefällen kann bei einer zunehmenden Akzeleration des Skelettalters der Versuch einer medikamentösen Therapie mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Pubertas tarda Definition und Einteilung 7 GnRH-Pulsgenerator Eine weiterführende Diagnostik bei ausbleibender Pubertätsentwicklung ist bei einem Alter von etwa 13,5 Jahren bei Mädchen notwendig Die häufigste Ursache für eine verspätete Pubertätsentwicklung ist die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Eine weiterführende Diagnostik bei ausbleibender Pubertätsentwicklung ist bei einem Alter von etwa 13,5 Jahren bei Mädchen notwendig. Ein normaler Pubertätsverlauf setzt die zeitgerechte Aktivierung des hypothalamischen 7 GnRH- Pulsgenerators voraus. Diese führt zu einer pulsatilen Ausschüttung von LH und FSH durch die Hypophyse. Treffen diese auf intakte Gonaden wird über die Bindung an den Gonadotropinrezeptoren die Steroidbiosynthese in Gang gesetzt, und es kommt zur Produktion der Sexualsteroide Testosteron und Östradiol. Störungen dieses Systems können auf verschiedenen Ebenen liegen (. Abb. 1): F die zentral bedingte Pubertas tarda, die durch Störungen auf hypothalamisch/hypophysärer Ebene hervorgerufen wird. Aufgrund einer fehlenden Gonadotropinproduktion nennt man diese Form hypogonadotroper Hypogonadismus; F die primäre Pubertas tarda, die durch nicht intakte Gonaden bedingt ist. Durch ein fehlendes Feedback der Sexualsteroide auf das Gehirn kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung von LH und FSH. Man spricht hier vom hypergonadotropen Hypogonadismus Der häufigste Grund für eine verzögerte Pubertätsentwicklung ist eine Tempoanomalie, die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung. Die Kinder wachsen perzentilenparallel, allerdings häufig auf 92 Gynäkologische Endokrinologie 2 2007
CME einer Perzentile unterhalb der errechneten Zielgröße. Es finden sich ein retardiertes Knochenalter und regelrechte endokrinologische Basalwerte. Lediglich der Pubertätsbeginn und die Meilensteine der Pubertätsentwicklung sind auf ein höheres chronologisches Alter verschoben. In der Regel liegt eine familiäre Neigung zu einem späten Pubertätsbeginn vor. Jedem Stehenbleiben der Pubertätsentwicklung von mehr als 1,5 Jahren muss nachgegangen werden. Epidemiologie Etwa 2,3% aller Adoleszenten liegen außerhalb der Streubreite der normalen Pubertätsentwicklung. Etwa die Hälfte dieser Jugendlichen weist eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung auf. Genaue Zahlen über die Epidemiologie der einzelnen Erkrankungen, die mit einem Hypogonadismus einhergehen, liegen zurzeit nicht vor. Ätiologie Als Ursache für einen zentralen, also einen sekundären oder tertiären hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) [3] kommen 7 ZNS-Abnormalitäten mit Auswirkung auf Hypothalamus und Hypophysenfunktion, ZNS-Tumoren (Kraniopharyngeom, Germinome, Optikusgliome, Astrozytom, Hypophysentumoren), kongenitale Malformationen (Gefäßanomalien, Hirnfehlbildungen, insbesondere Mittelliniendefekte) oder auch erworbene Erkrankungen (Langerhans-Zellhistiozytose, ZNS Infektionen, Schädelbestrahlung, Chemotherapie, Schädel-Hirn-Trauma) in Betracht. Weitere Ursachen können in einem isoliertem 7 Gonadotropinmangel [Kallmann-Syndrom, LHRH-Rezeptor- Mutation, HH mit angeborener Nebennierenhypoplasie mit/ohne Glycerolkinasemangel/Duchenne-Muskeldystrophie (DAX1-Gen-Mutation)] liegen. Extrem selten sind ein LH- oder FSH-Mangel (mit/ohne Mutationen im LH bzw. FSH-Gen), GPR54-Gen-Mutationen, Prohormone-convertase-1- Mangel (PC1) sowie Leptin- und Leptinrezeptordefekte. Idiopathische und genetische Formen hypothalamohypophysärer Ausfälle mit Beteiligung mehrerer Hormonachsen (PROP1-, HESX1-, LHX3- Gendefekte) kommen infrage. Auch im Rahmen von Syndromen (Prader-Willi-Syndrom, Laurence- Moon- und Bardet-Biedl-Syndrom) kommt gehäuft ein hypogonadotroper Hypogonadismus vor. Schwere chronische Erkrankungen, andere Endokrinopathien (Hypothyreose), aber auch Leistungssport und Essstörungen können zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus führen. Ein hypergonadotroper Hypogonadismus kann bei Mädchen durch Chromosomenanomalien, z. B. 7 Ullrich-Turner-Syndrom, gemischte Gonadendysgenesie, einen Aromatasemangel, eine Störung der Gonadenfunktion durch Bestrahlung, Chemotherapie, Autoimmunerkrankungen, LH/ FSH-Rezeptormutationen, polyzystische Ovarien, Trauma/Operation oder Steroidbiosynthesedefekte verursacht werden. 7 ZNS-Abnormalitäten 7 Gonadotropinmangel Ein LH- oder FSH-Mangel sind selten 7 Ullrich-Turner-Syndrom Diagnose Das Leitsymptom für eine Pubertas tarda stellt ein Ausbleiben sekundärer Geschlechtsmerkmale, insbesondere ein Bruststadium 1 nach Tanner nach dem 13. Geburtstag dar. Eine isoliert vorhandene beginnende Schambehaarung ist meist adrenalen Ursprungs und kann nicht als erstes Zeichen einer einsetzenden Pubertätsentwicklung gedeutet werden. Bei Vorliegen einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung finden sich fast immer Angehörige, die ebenfalls spät in die Pubertät gekommen sind (Menarchealter der Mutter, Wachstumsspurt des Vaters). Eine Beckenendlage oder eine traumatische Geburt kann einen Hinweis auf eine hypothalomohypophysäre Schädigung geben, ein Hodenhochstand oder vorangegangene Therapien auf eine Gonadenschädigung. Ein vermindertes Riechvermögen lässt an ein 7 Kallmann-Syndrom denken. Das Knochenalter ist verzögert, häufig weisen die Kinder einen Kleinwuchs auf, da die gleichaltrigen Jugendlichen bereits schon mitten in ihrem pubertären Wachstumsspurt sind. Grunderkrankungen aller Art müssen ausgeschlossen werden. Auch wenn Jugendliche angeben, gut zu riechen, kann eine Hypo- oder sogar Anosmie vorliegen. Bei Verdacht auf ein Kallmann-Syndrom sollte eine HNO-ärztliche Untersuchung erfolgen. Zunächst sollte eine Bestimmung der basalen Hormonwerte erfolgen: LH, FSH, Östradiol, TSH, freies T4, Prolaktin. Im 1. Schritt kann zwischen Normvariante/zentraler Störung (LH und FSH punktuell präpubertär) oder Gonadenschädigung (LH und FSH erhöht) unterschieden werden. Bei Das Leitsymptom für eine Pubertas tarda stellt ein Ausbleiben sekundärer Geschlechtsmerkmale dar 7 Kallmann-Syndrom Eine verzögerte Pubertätsentwicklung geht häufig auch mit einer Wachstumsstörung einher Gynäkologische Endokrinologie 2 2007 93
Infobox 1: Internetadressen http://www.paediatrische-endokrinologie.de http://www.netzwerk-is.de http://www.dgkj.de http://www.kinderheilkunde.org http://www.sickkids.ca/childphysiology Der LHRH-Test ist nicht geeignet, um einen hypogonadotropen Hypogonadismus von einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung zu unterscheiden 7 LHRH-Agonist-Test 7 Pulsatiler LHRH-Stimulationstest Die MRT des Gehirns wird zum Ausschluss einer ZNS-Läsion oder eines Tumors eingesetzt Nachweis eines hypergonadotropen Hypogonadismus sollten chromosomale Anomalien durch Bestimmung des Karyotyps ausgeschlossen werden. Das Vorliegen oligosymptomatischer chronischer Grunderkrankungen oder einer Hypothyreose oder Hyperprolaktinämie muss immer ausgeschlossen werden. Der LHRH-Test wird noch häufig durchgeführt. Er hat aber nur bei einer begonnenen Pubertät, wenn der stimulierte LH/FSH-Quotient (30-min-LH-Wert dividiert durch den 30-min-FSH-Wert) >1 liegt, einen Aussagewert. Der LHRH-Test ist nicht der geeignete Test, um einen hypogonadotropen Hypogonadismus von einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung zu unterscheiden. Die Differenzierung zwischen einem hypogonadotropen Hypogonadismus und einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung ist häufig nicht möglich, da der 1-malige LHRH-Stimulus auf die unvorbereitete Hypophyse nicht unbedingt schon zu einer Ausschüttung der Gonadotropine führen muss. Aus diesem Grund kann bei dieser Fragestellung auf den LHRH-Stimulationstest verzichtet werden und stattdessen ein 7 LHRH-Agonist-Test durchgeführt werden. Der LHRH-Agonist stimuliert die hypophysäre LH-Sekretion maximal und prolongiert. Durch die anhaltende Stimulation kommt es nachfolgend auch zu einer Stimulation der Leydig-Zellen des Hodens und zu einem Anstieg des Testosterons bei Jungen und des Östradiols bei Mädchen. Testdurchführung: Morgens um 8:00 Uhr erfolgt eine Blutentnahme zur Bestimmung des 0-Wertes von LH, FSH und Testosteron/Östradiol. Danach wird ein kurz wirksamer LHRH-Agonist (Buserelin, Profact ) in einer Dosis von 10 μg/kg KG, alternativ eine feste Dosis von 100 μg subkutan gespritzt. Nach 4 und 24 h werden erneut LH, FSH und Testosteron/Östradiol bestimmt. Bei dem Vorliegen einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung kommt es zu einem LH-Anstieg von >4 U/l und einem Anstieg der Sexualsteroide in den pubertären Bereich nach 24 h. Allerdings kommt es auch im seltenen Fall einer Störung auf hypothalamischer Ebene zu einem Anstieg der Gonadotropine. Somit muss in jedem Fall die weitere Pubertätsentwicklung verfolgt werden. Alternativ kann auch ein 7 pulsatiler LHRH-Stimulationstest ( Hypophysentraining ) mittels subkutaner LHRH-Pumpe durchgeführt werden. Nach eigenen Untersuchungen ist dieser Test unzuverlässiger und weist gegenüber dem Buserelintest eine deutlich höhere Fehlerrate auf. Außerdem erfordert der LHRH-Pumpentest eine stationäre Aufnahme über 2 3 Tage, hingegen kann der Buserelintest gut ambulant durchgeführt werden. Mit Nebenwirkungen ist nicht zu rechnen [2]. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns wird zum Ausschluss einer ZNS-Läsion oder eines Tumors bei Vorliegen eines hypogonadotropen Hypogonadismus eingesetzt. Hierfür ist auf hochauflösende Geräte und eine enge Schichtung der Hypothalmus-Hypophysen-Region zu achten, insbesondere sollte dabei die Darstellung des Bulbus olfactorius in der Koronarebene veranlasst werden. Medikamentöse Therapie 7 Pubertätsinduktion 7 Hormonersatztherapie Die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV) stellt eine Normvariante der Pubertas tarda dar und bedarf bei psychosozial gut integrierten Jugendlichen keiner Therapie. In Ausnahmefällen kann der Eintritt in die Pubertätsentwicklung und damit auch ein pubertäres Wachstum zum einen durch die auf 6 12 Monate begrenzte Gabe des anabolen Steroids Oxandrolons (Dosierung von 0,05 mg/kg Tag mit einer maximalen Dosis von 2,5 mg) erreicht werden. Hierbei handelt es sich um ein nichtaromatisierbares Androgenderivat. Alternativ können niedrig dosierte Sexualsteroide [0,3 mg konjugierte Östrogene (Presomen ) oder 0,2 mg Östradiolvalerat] zur 7 Pubertätsinduktion verwendet werden. Mit einer Reduktion der Endlänge ist nicht zu rechnen. Ist die ausbleibende Pubertätsentwicklung einem Krankheitsbild zugeordnet, besteht unabhängig von der Ursache das Ziel der Behandlung darin, die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale einzuleiten und aufrechtzuerhalten. Eine ausreichende 7 Hormonersatztherapie ist ebenfalls für die Knochenmineralisation und das Entgegenwirken der Entwicklung einer Osteoporose notwen- 94 Gynäkologische Endokrinologie 2 2007
CME dig. Bei einigen Erkrankungen steht die Behandlung des Grundleidens im Vordergrund. Dies gilt insbesondere bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen und Essstörungen. In der Phase der Pubertätsentwicklung sind die Sexualsteroide stufenweise zu steigern. Durch eine zu schnelle Dosissteigerung kann es zu einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen und somit einer reduzierten Endlänge kommen. Nach Abschluss des Längenwachstums kann dann auf eine individuelle Dauersubstitution mit einem Kontrazeptivum oder einer Östrogen-Gestagen-Kombination übergegangen werden. Die Pubertätsinduktion bei gesichertem Hypogonadismus sollte mit 0,2 mg 7 Östradiolvalerat oder alternativ mit 0,3 mg 7 konjugierten Östrogenen (Presomen ) täglich über 6 Monate erfolgen. Im 6. 12. Monat kann die Dosis auf 0,5 mg Östradiolvalerat bzw. 0,6 mg konjugierte Östrogene täglich gesteigert werden. Zusätzlich sollte die Therapie um ein 7 Gestagen, z. B. Retroprogesteron (Duphaston ), 10 mg von Tag 14 Tag 25 jeden Monats, ab diesem Zeitpunkt erweitert werden. Im 2. Jahr kann die Östradiolvaleratdosis auf 1,0 1,5 mg bzw. können die konjugierten Östrogene auf 0,9 mg pro Tag erhöht werden. Die Retroprogesterongabe ist unverändert von Tag 14 Tag 25 beizubehalten. Ab dem 3. Jahr kann auf die Erwachsenendosierung von 2,0 mg Östradiolvalerat bzw. 1,25 mg konjugierte Östrogene täglich und zusätzlich Retroprogesteron 10 mg von Tag 14 Tag 25 übergegangen werden. Anstelle des Retroprogesterons sind auch Chlormadinonazetat (Tagesdosis 2,0 mg) oder Medroxyprogesteronacetat (Tagesdosis 2,5 5 mg) geeignet [6]. Ab diesem Zeitpunkt ist auch die Hormonersatztherapie mit einem Kombinationspräparat möglich. In der Phase der Pubertätsentwicklung sind die Sexualsteroide stufenweise zu steigern 7 Östradiolvalerat 7 Konjugierte Östrogene 7 Gestagen Besonderheiten Ist die ausbleibende Pubertätsentwicklung durch eine Störung der Geschlechtsentwicklung mit männlichen Karyotyp (46,XY DSD) mit fehlendem Uterus begründet, kann auf eine Gestagengabe verzichtet werden. Es sollte in jedem Fall immer das erhöhte Risiko durch den Einsatz von Ethinylöstradiol durch den veränderten hepatischen Metabolismus in den handelsüblichen Kontrazeptiva bei diesen Mädchen berücksichtigt werden. Weiterführende Internetadressen zum Thema finden sich in der Infobox 1. Korrespondenzadresse PD Dr. A. Richter-Unruh Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, ENDOKRINOLOGIKUM Ruhr Alter Markt 4, 44866 Bochum annette.richterunruh@endokrinologikum.com Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral. Literatur 1. Delemarre-van de Waal HA (2004) Application of gonadotropin releasing hormone in hypogonadotropic hypogonadism diagnostic and therapeutic aspects. Eur J Endocrinol 151: 89 94 2. Ghai K, Cara JF, Rosenfield RL (1995) Gonadotropin releasing hormone agonist (nafarelin) test to differentiate gonadotropin deficiency from constitutionally delayed puberty in teen-age boys a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 80: 2980 2986 3. Grumbach MM, Styne DM (2002) Williams textbook of endocrinology. Puberty, ontogeny, neuroendocrinology, physiology and disorders,10. edn. Saunders, Philadelphia 4. Kaplan SL, Grumbach MM (1990) Control of puberty. Pathogenesis of sexual precocity. Williams and Wilkins, Baltimore 5. Partsch CJ, Hummelink R, Sippell WG (1990) Reference ranges of lutropin and follitropin in the luliberin test in prepubertal and pubertal children using a monoclonal immunoradiometric assay. J Clin Chem Clin Biochem 28: 49 52 6. Stolecke H (1998) Sexualsteroide bei Ullrich-Turner-Syndrom und Panhypopituitarismus. Workshop anlässlich des 14. International Symposium on Growth and Growth Disorders. IS- BN 3-929818-01-9 7. Stolecke H (1997), Endokrinologie des Kindes- und Jugendalters. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo Gynäkologische Endokrinologie 2 2007 95
CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich. Ab welchem Alter dürfen bei Mädchen sekundäre Geschlechtsmerkmale auftreten, ohne dass der Verdacht auf eine vorzeitige Pubertätsentwicklung geäußert werden muss? o6 Jahre. o8 Jahre. o10 Jahre. o12 Jahre. o13,5 Jahre. Wann sollte bei Mädchen eine weiterführende Diagnostik bei ausbleibender Reifeentwicklung in die Wege geleitet werden? o6 Jahre. o8 Jahre. o10 Jahre. o12 Jahre. o13,5 Jahre. Welches Symptom ist ein wichtiger zusätzlicher Hinweis auf eine Pubertas praecox? oanosmie. oadipositas. operzentilenschneidendes Wachstum. oleistungsknick. obauchschmerzen. Welche Untersuchung ist am besten geeignet, bei einem 5-jährigen Mädchen eine vermehrte Östrogenproduktion nachzuweisen? oknochenalterbestimmung. o Bestimmung von LH und FSH im Serum. o Bestimmung von Östradiol im Serum. o Sonographie des inneren Genitales. o Messung der Körperhöhe. Welches ist die häufigste ZNS- Fehlbildung, die zu einer zentralen Pubertas praecox führt? okraniopharyngeom. oastrozytom. ohypothalamisches Harmatom. ogerminom. okongenitale Malfomationen. Welche Untersuchung ist am besten geeignet, einen hypogonadotropen Hypogonadismus von einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung zu unterscheiden? olhrh-test. olhrh-agonist-test (Buserelintest). o Röntgen linke Hand. o MRT des Kopfes. o Bestimmung der Gonadotropine im Serum. Ein 14-jähriges Mädchen kommt zu Ihnen, weil es unter einer fehlenden Brustentwicklung leidet. Die Mutter berichtet, dass sie in der Jugend die gleichen Sorgen hatte und dann auch erst mit 17 Jahren ihre erste Periodenblutung hatte. Ihre Untersuchungen bestätigen den Verdacht auf das Vorliegen einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung. Was können Sie dem Mädchen anbieten? o Nichts, das Mädchen ist gesund. oein Kontrazeptivum. ozeitlich begrenzte Therapie mit Oxandrolone oder 0,2 mg Östradiolvalerat. opsychotherapie. ohormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Duphaston. Eine Mutter stellt Ihnen ihre 3-jährige Tochter aufgrund einer vaginalen Blutung vor. Das Mädchen weist zusätzlich eine Brustentwicklung Tanner-Stadium 3 auf. Laborchemisch finden sich ein hoher Östradiolspiegel und supprimierte Gonadotropine. Welche Ursache ist unwahrscheinlich? omccune-albright-syndrom. oovarialzyste. o Zentrale Pubertas praecox. oovarialtumor. o Das Mädchen hat das Kontrazeptivum der Mutter gefunden und den Inhalt der Packung aufgegessen. Worauf ist bei der Hormonersatztherapie während der Pubertätsentwicklung nicht zu achten? owachstum. oknochenalter. olangsame Dosissteigerung. o Den Gestagenanteil im Kontrazeptivum. o Zyklische Gestagengabe ab dem 6. 12. Monat. Sie stellen bei einem 15-jährigen kleinwüchsigen Mädchen mit ausbleibender Pubertätsentwicklung eine primäre Ovarialinsuffizienz aufgrund von hohen LH- und FSH-Werten im Serum fest. Welche weitere Untersuchung ist jetzt zwingend? o MRT des Kopfes. o Sonographie des kleinen Beckens. o Röntgen linke Hand. olhrh-agonist-test. ochromosomenanalyse. Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf CME.springer.de verfügbar. Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter CME.springer.de D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de 96 Gynäkologische Endokrinologie 2 2007
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