Chronische myeloproliferative Neoplasien. Philipp le Coutre

Chronische myeloproliferative Neoplasien Philipp le Coutre

1. CML: 50 Jahre Philadelphia Chromosom (Nowell & Hungerford Science 1960) 2. Ph negative CMPN: 5 Jahre JAKII Mutation (Kralovics et al. NEJM 2005)

Responsekriterien und Monitoring bei Imatinib Zytogenetische Remission Minimale zytogenetische Remission: 66-95% PH1 Minor zytogenetische Remission: 36-65% PH1 Partielle zytogenetische Remission (PCyR): 1 35% PH1 major zytogen. Komplette zytogenetische Remission (CCyR): 0 % PH1 Rem. (MCyR) Molekulare Remission Major molekulare Remission (MMR): Komplette molekulare Remission (CMR): 0.1 % BCR-ABL / ABL PCR negativ Monitoring Zytogenetisch: Molekularbiologisch: bei Diagnose, nach 3, 6, 12, 18 bis CCyR; dann jährlich alle 3 Monate bis zur MMR, dann wenigstens alle 6 Monate ELN guidelines; Baccarani et al. 2009

Einleitung: Responsetiefe und Zeit bis zur molekularen Response Signifikanz der Responsetiefe Wahrscheinlichkeit einer CCyR bzw. eines Responseverlustes Quintas-Cardama et al. 2009 Müller et a. ASH 2010 months

Einleitung: Imatinib in 1. CP CML Schwedische Registerstudie, n = 3173, Bjorkholm et al. ASH 2010

Einleitung: Imatinib in 1. CP CML Schwedische Registerstudie, n = 3173, Bjorkholm et al. ASH 2010 Absetzen von Imatinib Diskontinuierung von Imatinib in CMR, Mahon et al. Lancet Oncology, 2010 Prävalenz der CML in den USA, adaptiert von M. Talpaz 250.000 35.000 2000 2050

Erstlinien Studien (Phase III) in CP CML Rationale für den Erstlinieneinsatz von TKI der zweiten/dritten Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) in der Erstlinientherapie: Geringe aber signifikante primäre und sekundäre Resistenzentstehungen in den ersten Jahren unter Imatinib Überzeugende Response und Toxizitätsdaten in Zweitlinientherapie Zunehmende Bedeutung einer operational cure als Therapieziel

Erstlinien Studien (Phase III) in CP CML Rationale für den Erstlinieneinsatz von TKI der zweiten/dritten Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) in der Erstlinientherapie: Geringe aber signifikante primäre und sekundäre Resistenzentstehungen in den ersten Jahren unter Imatinib Überzeugende Response und Toxizitätsdaten in Zweitlinientherapie Zunehmende Bedeutung einer operational cure als Therapieziel Phase III Studien: 1.ENESTnd: N=846 Im 1 x 400 mg vs. Nil 2 x 400 mg vs. Nil 2 x 300 mg 2.DASISION: N= 519 Im 1 x 400 mg vs. Das 1 x 100 mg 3.SWOG: N= 246 4.BELA: N = 502 Im 1 x 400 mg vs. Das 1 x 100 mg Im 1 x 400 mg vs. Bos 1 x 500 mg

Erstlinien Studien (Phase III) in CP CML: Wirksamkeit nach 12 Monaten % Nil 600 mg ENESTnd (N=846) Nil 800 mg IM 400 mg Das 100 mg Dasision (N=519) IM 400 mg Das 100mg SWOG (N=246) IM 400 mg Bos 500 mg BELA (N=502) IM 400 mg n = 282 n = 281 n = 283 n = 259 n = 260 n = 123 n = 123 n = 250 n = 252 CCyR 80 78 65 77 67 82 69 70 68 P = 0.0001 0.0005-0.0086-0.097-0.601 - MMR 44 43 22 46 28 59 43 39 26 P = 0.0001 0.0001-0.0001-0.042-0.002 - AP/BC 0.7 0.4 3.9 1.9 3.5 1 3 4 10 P = 0.0095 0.0037 - NS - NA - 0.053 - Saglio et al. NEJM 2010; Kantarjian et al. NEJM 2010; Hughes et al. ASH 2010; Shah et al. ASH 2010, Radich et al. 2010, Gambacorti-Passerini et al. ASH 2010

Mutationsanalysen ENESTnd Mutationsfrequenz: Halbierung der Mutationsfrequenz bei Nilotinib behandelten Pat. Vergleichbare Mutationsfrequenz in den beiden Nilotinibarmen Mutationsstatus bei Progress / Loss of Response: Hochhaus et al. ASH 2010 Nilotinib 300mg BID n (%) Nilotinib 400mg BID n (%) Imatinib 400mg n (%) Neue Mutationen 10 (4) 8 (3) 20 (7) T315I 3 (1) 2 (<1) 3 (1) Gering sensitiv Nilo 5 (2) 6 (2) 4 (1) Sensitiv Nilo 2 (<1) 0 13 (5) Nilotinib 300mg BID n (%) Nilotinib 400mg BID n (%) Imatinib 400mg n (%) Progression in AP/BC 2 3 12 Mutationen 1 (50%) 2 (66%) 7 (58%) Verlust von CCyR 2 2 5 Mutationen 0 2 (100%) 3 (60%) Verlust von MMR 7 6 7 Mutationen 0 1 (17%) 3 (43%)

Erstlinien Studien (Phase III) in CP CML: Toxizitäten nach 12 Monaten % ENESTnd (N=846) Dasision (N=519) SWOG (N=246) BELA (N=502) Nil 600 mg Nil 800 mg Das 100 mg Das 100mg Bos 500 mg n = 282 n = 281 n = 259 n = 123 n = 250 10 12 19 18 12.5 Neutropenie 12 10 21 15 8.9 Diarrhoe < 1 0 < 1 4.9 10 < 1 0 0 (Grad 1/2: 10) 1.6 - Lipase 6 6 - - 7.3 Thrombopenie Pleuraergüsse Hyperglykämie 6 4 - - - Saglio et al. NEJM 2010; Kantarjian et al. NEJM 2010; Hughes et al. ASH 2010; Shah et al. ASH 2010, Radich et al. 2010, Gambacorti-Passerini et al. ASH 2010

CML IV Studie, Hehlmann et al. ASH 2010 Zeit bis zur MMR, n = 970 @ 12 Monaten: Überlegene MMR Rate für IM 800 mg Optimale Imatinib Dosis bei 600 mg ----Imatinib 800 mg ----Imatinib + IFN ----Imatinib 400 mg Jahre

CML IV Studie, Hehlmann et al. ASH 2010 Zeit bis zur MMR, n = 970 @ 12 Monaten: Überlegene MMR Rate für IM 800 mg Optimale Imatinib Dosis bei 600 mg SPIRIT Studie, Preudhomme et al, NEJM 2010 ----Imatinib 800 mg ----Imatinib + IFN ----Imatinib 400 mg Jahre Überlegene kumulative Rate an MMR für IM 400 + PEG IFN Ca 50% Dosisreduktionen im PEG IFN Arm

ENEST 1st CML 1. CP

ENEST 1st CML 1. CP CML V Studie, ab 2011

Erstlinientherapie mit Nilotinib/Dasatinib: pro & contra Pro: Überlegene Responsedaten in Phase I, II und III Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression Balanciertes Tolerabilitätsprofil Aktivität bei etlichen bekannten IM-Resistenzmechanismen Contra: Follow-up der Phase III Studien nur max. 24 Monate Insgesamt überzeugende Daten der IRIS-Studie und gleichzeitig Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz (z.b. suboptimal response) Umstellung auf 2nd TKI?)

Erstlinientherapie mit Nilotinib/Dasatinib: pro & contra Pro: Überlegene Responsedaten in Phase I, II und III Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression Balanciertes Tolerabilitätsprofil Aktivität bei etlichen bekannten IM-Resistenzmechanismen Contra: Follow-up der Phase III Studien nur max. 24 Monate Insgesamt überzeugende Daten der IRIS-Studie und gleichzeitig Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz (z.b. suboptimal response) Umstellung auf 2nd TKI?)? R Imatinib Dasatinib / Nilotinib Cross -over bei Suboptimal response Dasatinib / Nilotinib

Prognosemarker und guidelines der Zweitlinientherapie (Nilotinib oder Dasatinib) Zytogenet. Response nach 3 Monaten Milojkovic et al. 2010 Neutropenie Sokal Zytogenetik Milojkovic et al. 2009

Prognosemarker und guidelines der Zweitlinientherapie (Nilotinib oder Dasatinib) Zytogenet. Response nach 3 Monaten Milojkovic et al. 2010 Neutropenie Sokal Zytogenetik Milojkovic et al. 2009 Zeit Optimal Suboptimal Failure Warnings Diagnose - - - 3 Monate PCyR Minor CyR 6 Monate CCyR PCyR 12 Monate MMR < MMR No CyR, Mutationen < Minimal CyR, Mutationen < PCyR, Mutationen Hämatologische IM Resistenz, KD Mutationen, Klon. Evolution Minimale CyR Minor CyR

Cortes et al. ASH 2010: Phase I Ponatinib (Ariad) in resistenten Patienten Ile315 Prior TKI exposure Ph+ Patients N=60* Resistant 2 TKIs 95% Resistant 3 TKIs 65% Ponatinib Imatinib O Hare T, et al. Cancer Cell. 2009 Best Response Best Response in CP CML N (%) Overall T315I* N=38 N=9 Non-T315I N=29 Hematologic CHR 36 (95) 9 (100) 27 (93) Cytogenetic MCyR 25 (66) 9 (100) 16 (55) CCyR 20 (53) 8 (89) 12 (41)

Ponatinib Studienstart PACE im Februar 2011 am Campus Virchow: Phase II mit Ponatinib bei CML in CP, AP, BC, Ph+ ALL inklusive Patienten mit T315I Mutation Fr. Dr. Michaela Schwarz

Zusammenfassung MMR / CMR als neue primäre Endpunkte: on the path to cure? Überlegene Effektivität von Nilotinib bzw. Dasatinib bzw. Imatinib/IFN-αKombinationen => Zulassung als Erstlinientherapie der CML in 1. CP Dezember 2010 Etablierung von Therapieempfehlungen in der Zweitlinientherapie mit Dasatinib oder Nilotinib Ponatinib Studie als Zweitlinienoption auch bei T315I pos. Patienten

Chronische myeloproliferative Neoplasien 14. April 1912

JAK2 Inhibitoren in klinischer Testung INCB018424 (Ruxolitinib) (Phase 1/2 Studie) N=153 TG101348 (Phase 1/2 Studie) N=59 CYT387 (Phase 1/2 Studie) N=60 CEP-701 (Phase 2 Studie) SB1518 (Phase 1/2 Studie) AZD1480 (Phase 1/2 Studie) LY2784544 (Phase 1/2 Studie) Anti-JAK2 IC50 (JAK1/JAK3 Selektivität) 5.7 nm (x1.0/x98) 3 nm (x35/x332) 18 nm (x0.6/x8.6) 1 nm (x?/x3) 22 nm (x58/x24) 0.26 nm (x5/x15) Non-JAK Kinase Targets Keine von ~28 untersuchten Kinasen FLT3 RET JNK1 CDK2 FLT3 TrkA FLT3 TrkA Aurora A FGFR1??

3 Phase I Studien mit JAK2 Inhibitoren bei Myelofibrose TG101348 CYT387 INCB018424 (Ruxolitinib) N = 59 N = 60 N = 153 pmf 70 % 68 % 53 % Medianes Alter 65 (43 85) 65 (34-85) 65 (40 84) Mittlere MF Dauer 3,5 Jahre NA 6,0 Jahre Hochrisiko 44 % 30 % 65,4% JAK2V617F 86 % 75 % 82% Palpable Splenomegalie 83 % 80 % 92% Follow-Up ca. 12 mo 4.9 mo 12 mo DLT Lipas-/ Amylasämie Lipasämie / Cephalgie Thrombopenie MTD 680 mg / Tag 300 mg / Tag 100 mg / Tag Pardanani et al. ASH 2010, Pardananai et al. ASH 2010, Verstovsek et al. NEJM 2010

3 Phase I Studien mit JAK2 Inhibitoren bei Myelofibrose TG101348 CYT387 INCB018424 (Ruxolitinib) % % % Pruritus 100 92 82 Milzgröße * 47 47 44 Anämiekontrolle * 0 50 8 Anämie 35 7 23 Thrombozythämie * 24 27 20 * Complete Remission > Partial Remission > Clinical improvement > Progressive Disease > Stable Disease > Relapse A ) Wenigstens 2 g/dl Hb Anstieg oder Transfusionsunabhängigkeit B) Wenigstens 50% Reduktion einer palpablen Splenomegalie C)Wenigstens 100 % Plättchenanstieg bei initial wenigstens 50/nl. International Working Group (IWG) consensus criteria ;A Tefferi et al. Blood 2006 Pardanani et al. ASH 2010, Pardananai et al. ASH 2010, Verstovsek et al. NEJM 2010

Phase II Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei ET

Phase II Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei ET

Phase II Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei PV

Phase II Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei PV

Phase II Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei PV

Phase III Studie mit INCB018424 (Ruxolitinib) bei PV RESPONSE Trial: 1 o Endpunkt: HK Kontrolle (ohne Aderlass) und 35% Milzgrößenreduktion @ Woche 32 2 o Endpunkt: Komplette hämatologische Remission @ Woche 32

Zusammenfassung JAK II V617F in CMPN BCR-ABL in CML Klinische Aktivität von JAK II Inhibitoren bei Patienten mit MF, bislang keine kompletten molekularen Remissionen keine identifizierten Resistenzmechanismen Klinische Aktivität von Ruxolitinib bei ET und PV Patienten Präselektierte Patientenpopulationen! Rate an thromboembolische Ereignissen?

Kontakt Fr. Dr. M. Schwarz: 030450-553563 Peggy Grille: 030450-553563 PD Dr. J. Westermann: 030450-553141 PD Dr. P. le Coutre: 030450-665307 CML@charite.de Sprechstunde für CMPN am CVK: jeden Mittwoch 08.00 12:00

International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) defined clinical improvement of anemia in 8(19%) and/or decreased spleen size in 4 (10%).