Pharmakotherapie der Hyperlipidämie Jens W. Fischer Institut für Pharmakologie
Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA LPL Cholesterin- Synthese (500-1000 mg/d) LDL-R ApoB VLDL IDL LDL ApoE ApoE
Wirkungsmechanismus der Statine reversibel, kompetitiv HMG-CoA- Reduktase Isopentenyl-PP Lovastatin HMG-CoA Mevalonat Geranyl-PP Sterol regulatory element binding protein (SREBP) Farnesyl-PP Statinwirkungen auf das Lipidprofil abends einnehmen (max. hepat. C-Synth. von 24-2 Uhr) - 30-60 % LDL-Plasmaspiegel Cholesterin Squalen + 2-4 % - 10-20 % HDL-Plasmaspiegel VLDL-Plasmaspiegel LDL- Rezeptor
Die zwei Klassen der Statine Typ 1 Typ 2 Rosuvastatin Statin pharmacophore: Resembles HMG-CoA Istvan E and Deisenhofer J. Science 2001; 292:1160-1164.
Klinische Wirksamkeit der Statine Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention Studie Statin RRR (%) ARR (%) NNT 4S Simvas. 34 8.6 12 LIPID Pravast. 24 3.6 28 CARE Pravast. 24 3.0 34 HPS Simvas. 24 5.5 18 WOSCOPS Pravast. 29 2.2 46 AFCAPS Lovast. 37 2.0 50 Endpunkt s. koronare Ereignisse Tod (KHK) / MI koronare Ereignisse vaskuläre Ereingnisse MI MI
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit!!
Rhabdomyolyse Statine? (Membraneffekt, Mitochondrien-Dysfunktion konzentrationsabhängig!) Interaktionen! Überdosierung! Niere Skelettmuskel Nekrose Myoglobin nephrotoxische Substanzen Muskelschmerzen Muskelschwäche Muskelschwellungen (Plasma-Creatin-Kinase, Myoglobinurie) Nierenversagen
Tödliche Rhabdomyolysen in in Zusammenhang mit Statinen (USA) (New England Journal Medicine, Feb. 2002) Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt Zulassung 31/8/87 31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97 Todesfälle Verschreibungen seit Markteinführung 19 3 14 0 6 31 99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000 Fälle/1Millionen Verschreibungen 0.19 0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15 Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen x17
Interferenz von Cyp 3A4-Inhibitoren mit Statinen Abb 1.48 aus Aktories et al. 9. Aufl.
Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. d. Arzneistoff-Interaktionen 1. pharmakokinetisch: Hemmung des Cytochrom P450 3A4 Ciclosporin Erythromycin Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol HIV-Protease-Inhibitoren... 2. pharmakodynamisch: Kombination mit Pharmaka, die auch eine Rhabdomyolyse auslösen Aminoglykosid-Antibiotika* Amphotericin B Antimalaria-Mittel* Barbiturate Benzodiazepine* Colchicin Fibrate* Glukocorticoide* Isoniazid Neuroleptika Nicotinsäure Statine* Succinylcholin* Zidovudin* Zytostatika (Vincristin)...
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie Rhabdomyolyse gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Kontraindikationen Schwangerschaft und Stillzeit Leber- und Muskelerkrankungen
Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen? Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bioverfügbarkeit (%) 12 19 29 5 18 20 5 Proteinbindung (%) 80 90 >99 >95 43 55 88 94 98 Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja t 1/2 (h) 15 30 0.5 2.3 2.9 1.3 2.8 20.8 2 3 biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58 Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4 Cerivastatin 60 99 nein 2 3 70 aktiv 3A4/2C8 Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280. Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91. McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.
Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA LPL Cholesterin- Synthese Statine LDL-R ApoB VLDL IDL LDL ApoE ApoE
Anionenaustauscher Colestipol (z.b. Cholestabyl ) 20-25 g/d Cholestyramin (z.b. Quantalan ) 16-24 g/d Colesevelam (in den USA zugelassen) 3-4,5 g/d Anionenaustauscher: Lipidprofil Cholesterol LDL-R basische Polymere - 15-30% LDL-Plasmaspiegel Gallensäuren - + + 3-5% HDL-Plasmaspiegel Indikation: TG-Plasmaspiegel Sekundär und Primärprävention der KHK heterozygote familiäre Hypercholesterinämien primäre Hypercholesterinämie Schwangere, Stillzeit Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren vor den Mahlzeiten einnehmen Kombination mit Statinen möglich!!!
Anionenaustauscher Nebenwirkungen: hepatische TG-Synthese steigt! Obstipation Meteorismus, Steatorrhö Anwendung bei Schwangeren möglich! Interaktionen: Cave: Verminderung der Resorption anderer Arzneistoffe z.b. Cumarine, herzwirksame Glykoside, Antibiotika,... Einnahme 1 Stunde vorher oder 3-4 Stunden nach den Anionenaustauschern Kontraindikation Obstipation Gallengangsverschluß
Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE HDL FFA LPL IDL LDL
Gemfibrozil (z.b. Gevilon ) Fenofibrat (z.b. Lipanthyl ) Bezafibrat (z.b. Cedur ) Etophyllinclofibrat (Duolip ) Etofibrat (Lipo-Merz ) Fibrate Peroxisome Proliferator Activator Rezeptor alpha (PPAR ) Liganden Fibrate 9-cis-Retinsäure Lipidverwertung: PPAR RXR Kern DNA Transkription Leberzelle Fettzelle,... Fettsäureoxidation LPL, apociii ApoAI und II LDL± Pleiotrope Effekte? (PPAR unabhängig) antientzündlich antithrombotisch TG HDL
Fibrate Fibratwirkungen auf das Lipidprofil - 20-50 % - 5-20% + 10-20 % TG-Plasmaspiegel LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.b. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil - 20-50 % TG-Plasmaspiegel - 5-20% LDL-Plasmaspiegel Fibrate + 10-20 % HDL-Plasmaspiegel Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.b. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen Myopathie (Rhabdomyolyse)! Gallensteinbildung (Fenofibrat Bezafibrat)? Lebertoxizität phototoxische/-allergische Reak. Interaktionen: orale Antikoagulatien Sulfonylharnstoffe Repaglinid Statine Wirkungsverstärkung
Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA Cholesterin- Synthese ApoAI LDL-R HDL VLDL LPL IDL LDL ApoB Statine ApoE
Nikotinsäure (Niaspan -Retardtabletten) 1xtägl. Xantinolnicotinat (Complamin spezial ) 3xtägl. Inositolnicotinat (Nicolip ) 3xtägl. vorteilhafte Effekte auf alle Lipidparameter Kombination mit Statin möglich! 1-3 g/tag Nikotinsäure/-Derivate Nikotinsäure: Wirkung auf Lipidprofil - 15-20% LDL-Plasmaspiegel + 30% HDL-Plasmaspiegel - 25 % TG-Plasmaspiegel Aktivierung des HM74A-Rezeptors (Adipozyten) camp Triglyceridlipase VLDL Lipoproteinlipase FFS TG Hemmung des HDL-Abbaus HDL
Nikotinsäurederivate Nebenwirkungen: Flush (PGD 2 ), Tachykardie Leberfunktionsstörung (Transaminasen) Rhabdomyolyse Glukosetoleranz Hyperurikämie Nausea Diarrhö Interaktionen: einschleichend dosieren 2-3 Monate bis zur höchsten Dosierung! Kontraindikation Leberfunktionsstörungen Ulkus Blutungsgefahr Gicht Diabetes Erhöhung der Rhabdomyolyse-Gefahr in Kombination mit Statinen Antidiabetika Alkohol
Ezetimibe (Ezetrol ) Ezetimib und wirksames Glukuronid hemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen 10 mg, 1x pro Tag t 1/2 = 20 Stunden Cholesterin? Ezetimib Science, 2004;303:1201-1204
Ezetimib (Ezetrol ) Ezitimib: Wirkung auf Lipidprofil - 15-20% LDL-Plasmaspiegel + 2-3% HDL-Plasmaspiegel - 10 % TG-Plasmaspiegel Nebenwirkungen & Interaktionen Anstieg der Transaminasen (zu Beginn der Therapie überprüfen) Vorsicht bei Cyclosporin-Therapie und Niereninsuffizienz keine hinreichenden Informationen zu möglichen teratognen Wirkungen Kombination mit Fibraten nicht untersucht! keine Endpunktstudien!
Ezetimib in in Kombination mit Statinen Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie : LDL -Reduktion von 21% HDL -Erhöhung von 2% Triglyzerid-Reduktion von 11% Signifikant häufigeres Erreichen der LDL -Zielwerte : Statin + Plazebo = 19% Statin + Ezetimib = 72% Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002
Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ezitimib Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE HDL FFA LPL IDL LDL
Pflanzenstanole/-sterole Wirkungsmechanismus: Hemmung der Resorption des Cholesterol im Darm Verstärkte LDL-Endozytose durch Hepatozyten Lipid-reiche Mizellen Sitostanol Cholesterin Darmlumen Pflanzenstanole: Wirkung auf Lipidprofil Cholesterin-Transproter (ABCA1) Sitostanol Chylomikronen Cholesterin ACAT Cholesterinester ACAT, Acetyl-CoA:Cholesterin-O-Acyltransferase -10-14% LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel TG-Plasmaspiegel Functional food kaum Resorption! Verminderung der Resorption fettlöslicher Vitamine keine wesentlichen NW bei therapeutischer Dosierung von 2-2,5 g/d seltene Sitosterolämie ist assoziiert mit erhöhtem KHK-Risiko
Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ezitimib Pflanzensterole Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE FFA HDL LPL Nikotinsäure IDL LDL
mehrfach-ungesättigte Fettsäuren Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-pufas) Eikosapentensäure (EPA) Docosahexaensäure (DHA) Fischöl alpha-linolensäure (ALA) Pflanzenöle (Leinsamen, mögliche Wirkungsmechanismen: in hohen Dosierungen Senkung der TG Sojabohnen) PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil 3-10% Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials) Verbesserung der Endothelfunktion anti-inflammatorische Wirkungen Hemmung der Thrombozytenaggregation LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel TG-Plasmaspiegel AHA-Empfehlung AHA-Empfehlung bei bei KHK: KHK: 1g 1g EPA EPA oder oder DHA/Tag DHA/Tag klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d): Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999) anti-arrhythmischer Effekt?! klinische Wirkungen ALA (2-4g/d): aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz
Kombinationsmöglichkeiten LDL Statin wenn nötig zusätzlich tzlich: Nikotinsäure Anionenaustauscher Ezetimib LDL + TG Statin in Kombination mit: Fibraten oder Fisch-Öl
Zielwerte: Gesamtcholesterin: <200mg/dl LDL-Cholesterin: HDL-Cholesterin: < 160 mg/dl keine KHK, < 2Risikofaktoren < 130 mg/dl keine KHK, 2 Risikofaktoren < 100 mg/dl KHK oder Diabetiker > 45mg/dl Gesamtcholesterin/HDL-C < 5 optimal 3.5 Triglyceride: < 150mg/dl