Update Lipidologie REUTLINGER UPDATE INNERE MEDIZIN 2013 8. und 9. November 2013 Metzingen Stadthalle Franz Heigl Kempten/Allgäu
DRES. HEIGL, HETTICH & PARTNER Medizinisches Versorgungszentrum Kempten-Allgäu Dr. med. Franz Heigl Internist Kardiologe Nephrologe Hypertensiologe-DHL Lipidologe-DGFF Dr. med. Bernadette Eder Internistin Hypertensiologin-DHL Lipidologin-DGFF Dr. med. Reinhard Hettich Internist Kardiologe Pneumologe/Allergologe Hypertensiologe-DHL Lipidologe-DGFF Dr. med. Michael Browatzki Internist Kardiologe Nephrologe Hypertensiologe-DHL PD Dr. med. Norbert Lotz Internist Diabetologe Endokrinologe Hypertensiologe-DHL Dr. med. Dorothea Schupp Internistin Nephrologin Diabetologin DDG Ernährungsmedizin Dr. med. Axel Bergler Internist Kardiologe Dr. med. Kerstin Harre Internistin Kardiologin Pneumologin Dr. med. Harduin Reeg Internist Kardiologe Intensivmedizin Diabetologe DDG Hypertensiologe-DHL Ute Fischer Internistin - Notfallmedizin Vanessa Höfler Fachärztin für Allgmeinmedizin Reisemedizin Dr. med. Meinolf Serafin Internist Kardiologe Sozialmedizin
Detect-Studie 55 518 Patienten in 3 188 Hausarzt-Praxen nur 50% nur 40% nur 40% der laborchemisch erfassten Fettstoffwechselstörungen erkannt der erkannten Fettstoffwechselstörungen behandelt der behandelten Fettstoffwechselstörungen ausreichend behandelt nur 8% aller Patienten mit erfasster Fettstoffwechselstörung werden adäquat behandelt Wie viel Prozent aller Patienten mit Fettstoffwechselstörung werden überhaupt erfasst? Böhler et al, Atherosclerosis 2006.02.025
In einer Kohorte von 2045 Postinfarktpatienten mit Hypercholesterinämie erreichten nur weniger als 3 Prozent der Patienten LDL-Cholesterinzielwerte < 100 mg/dl A. Baessler et al. MMW 148 III 2006: 125-132
Fettstoffwechselstörungen Übersicht: 1. Einteilung und Diagnostik 2. Folgeerkrankungen 3. Behandlungsindikationen und Zielwerte 4. Therapeutische Maßnahmen a) Lebensstil b) Medikamente c) Medikamente in Entwicklung und Flops d) Apherese 5. Zusammenfassung
Fettstoffwechselstörungen Übersicht: 1. Einteilung und Diagnostik 2. Folgeerkrankungen 3. Behandlungsindikationen und Zielwerte 4. Therapeutische Maßnahmen a) Lebensstil b) Medikamente c) Medikamente in Entwicklung und Flops d) Apherese 5. Zusammenfassung
FREDRICKSON KLASSIFIZIERUNG Typ Erhöhte Fraktion Häufigkeit % molekulare Ursachen I Chylomikronen < 1 Apo CII Defekt LPL-Mangel IIa LDL 10 FH, FDB IIb LDL, VLDL 40 Familiär komb. HLP III Remnant <1 Apo E2 IV VLDL <5 Fam. Komb. HLP Fam. Hypertriglyz. V Chylo/VLDL 5 ApoCII/LPL-Mangel
Klinische Einteilung von Fettstoffwechselstörungen
Diagnostik von Fettstoffwechselstörungen (1) Einfacher Lipidstatus: Gesamtcholesterin Triglyceride LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Lipoprotein(a) (einmalig) Non-HDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin HDL-Cholesterin Blutentnahme im Nüchternzustand? Friedewald-Formel: LDL-Cholesterin = Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyceride 5 Lipidstatus: wie oft?
Diagnostik von Fettstoffwechselstörungen (2) Speziallabor: Apolipoprotein E-Typisierung bei V.a. familiäre Dysbetalipoproteinämie genetische Untersuchungen bei V. a. familiäre Hypercholesterinämie (fakultativ) Apolipoprotein B und Apolipoprotein AI (ohne wesentlichen zusätzlichen Informationsgewinn) LDL-Cholesterin-Subfraktionen (z. B. small dense LDL ) (aufwändig und wenig standardisiert)
WHO-Score für die Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie Parameter Kriterium Score Familienanamnese Klinische Anamnese Untersuchungsbefunde Verwandter ersten Grades mit vorzeitiger KHK (Männer < 55 J, Frauen < 60 J) 1 Verwandter ersten Grades mit Xanthomata oder Kinder < 18 J. mit LDL- 2 Cholesterin 95. Perzentile Vorzeitige KHK 2 Vorzeitige zerebrale oder periphere vaskuläre Erkrankung 1 Xanthome 6 Arcus corneae < 45 Jahren 4 LDL- Cholesterin Bewertung > 330 mg/dl (> 8,5 mmol/l) > 250 mg/dl (> 6,5 mmol/l) > 190 mg/dl (> 5,0 mmol/l) > 155 mg/dl (> 4,0 mmol/l) 8 5 3 1 Definitiv FH > 8 Wahrscheinlich FH 5-8 FH möglich 3-5 Kein FH < 3
Fettstoffwechselstörungen Übersicht: 1. Einteilung und Diagnostik 2. Folgeerkrankungen 3. Behandlungsindikationen und Zielwerte 4. Therapeutische Maßnahmen a) Lebensstil b) Medikamente c) Medikamente in Entwicklung und Flops d) Apherese 5. Zusammenfassung
Fettstoffwechselstörungen und Folgeerkrankungen Fettstoffwechsel LDL, HDL TRL, Lp(a) TRL Atherosklerose akute Pankreatitis Fettsäuremuster ApoE FFA Diabetes mellitus 2 Entzündung Tumore Demenz FFA: TRL: Freie Fettsäuren Triglyceridreiche Lipoproteine nach Parhofer
Hypercholesterinämie Risikofaktor Nr. 1 für Koronare Herzkrankheit relatives KHK-Risiko Cholesterin-Lüge? 210 245 255 270 280 n > 400.000 Plasma Cholesterin (mg/dl) Framingham Heart Study Castelli WP. Am J. Med 1984; 76:4-12
LDL-Cholesterin als pathogenetischer Faktor der Atherosklerose und des akuten Myokardinfarktes durch Plaqueruptur Vorderwandinfarkt gesunde Arterie im Querschnitt Gefäß mit nicht stenosierender Plaque Gefäß mit stenosierender Plaque Gefäß mit subtotal stenosierender Plaque
Hypertriglyceridämie als Risikofaktor weniger eindeutiger Zusammenhang zwischen hohen Triglyceridspiegeln und Arteriosklerose erhöhte Triglyceridspiegel Ausdruck verschiedener Krankheitsentitäten (z. B. familiäre Formen ohne erhöhtes Risiko - Hypertriglyceridämie i.r.e. metabolischen Syndroms mit deutlich erhöhtem Risiko) akute Gefährdung durch thrombembolische Ereignisse oder lebensbedrohliche Pankreatitis bei extrem hohen Triglyceridspiegeln (z. B. 10 000 mg/dl) Zielwert bei Arteriosklerosemanifestation oder Diabetes mellitus < 150 mg/dl
Niedriges HDL - Cholesterin als Risikofaktor Ursachen: familiär Hypertriglyceridämie Nikotin Übergewicht körperliche Inaktivität Epidemiologie: HDL-C < 40 mg/dl Normalkollektiv: 35 % 15 % KHK-Patienten: 57 % 40 % Anstieg des HDL-C um 1 mg/dl koronares Risiko 2 % 3 % HDL 60 mg/dl - protektiver Faktor Cholesterintransport von peripheren Zellen zur Leber Elimination antiinflammatorische Wirkung am Endothel Verhinderung der Lipidperoxidation antithrombotische Wirkung Verbesserung der Endothelfunktion
Lipoprotein(a) als Risikofaktor Struktur: Ähnlichkeit mit LDL (Apolipoprotein B-100) Plasminogen (Apolipoprotein(a)) Wirkung: atherogen thrombogen proinflammatorisch (endotheliale Dysfunktion) Epidemiologie: zweitwichtigster Prädiktor für Herzinfarkt LP(a)>30 > mg/dl low-risk -Kollektiv 14 % high-risk -Kollektiv 37 % LP(a)>82 > mg/dl kardiovaskuläre Mortalität 3-fach Cremer P, Seidel D et al. Ten-year follow up results from Goettingen risk, incidence and prevalence study (GRIPS) I. Risk factors for myocardial infarction in a cohrt of 5790 men. Atherosclerosis 1997; 129:221-230 Ariyo A et al. Lp(a), Vascular Disease and Mortality in the Elderly. New Engl J Med 2003; 349: 2108-15
Überproportionaler Risikoanstieg für KHK mit steigendem Lp(a) bei kombiniertem Risikoprofil 8 7 6 5 4 3 2 1 Risiko-Verhältnis für KHK Bruneck-Studie Lp(a)-Terzile (mg/dl) Lp(a) < 6,9 tert. 1 Lp(a) 6,9 23,8 tert. 2 Lp(a) > 23,8tert. 3 50 40 30 20 10 Abs. 10-Jahres-Risiko für Myokardinfarkt in % Copenhagen City Heart-Studie Lp(a)-Perzentile (mg/dl) Lp(a) <5 < 5 (<22.) Lp(a) 5-29 5-29 (22.-66.) Lp(a) 30-84 30-84 (67.-89.) Lp(a) 85-119 85-119 (90.-95.) Lp(a) >119 120 (>95.) 0 <10% 10-20% > 20% 10-Jahres-Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses nach Framingham-Risiko-Score 0 männl., 60 J., normoton, Nichtraucher männl., >60 J., hyperton, Raucher (Kiechl et al. ATVB 2008; 27: 1788-1795) (Kamstrup et al. Circulation 2008; 117: 176-184)
Herz- Kreislauf-Erkrankungen (HKE) in Deutschland 360 000 Todesfälle (mit 44% häufigste Todesursache) 210 000 akute Herzinfarkte (65 000 versterben sofort) 40% Sterblichkeit im 1. Jahr nach Herzinfarkt 144 000 Todesfälle durch Koronare Herzkrankheit (KHK) 130 000 nicht tödliche Herzinfarkte 3 000 000 Patienten mit chronischer KHK 7 Mrd. Krankheitskosten für KHK 35 Mrd. Krankheitskosten für HKE 57 Mrd. Gesamtkosten für HKE
Fettstoffwechselstörungen Übersicht: 1. Einteilung und Diagnostik 2. Folgeerkrankungen 3. Behandlungsindikationen und Zielwerte 4. Therapeutische Maßnahmen a) Lebensstil b) Medikamente c) Medikamente in Entwicklung und Flops d) Apherese 5. Zusammenfassung
Sekundäre Prävention der KHK * Die 4S-Studie * T.R. Pedersen et. Al, The Lancet 19, 344, 1994 n = 4444 Pat., CHD und Ges.Chol. 210-310 mg/dl randomisiert, doppelt blind; Simvastatin (20-40mg/d : Placebo) Laufzeit: 5,4 Jahre nach einer Gesamtmortalitätsrate von 10% Basis LDL x 190 mg/dl LDL -35 % ; HDL+ + 8% 8 % Gesamtmortalität - 34 % KHK-Mortalität - 42 % KHK-Ereignisse - 34 % Revaskularisation - 37 %
Interventionsstudien belegen den Zusammenhang zwischen Senkung des LDL-Cholesterins und einer Abnahme koronarer Ereignisse AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial), CARE Cholesterol and Recurrent Events Trial; 1996), HPS (Heart Protection Study; 2002), CARE Cholesterol and Recurrent Events Trial (1996), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 1998), PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), and 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study; 1994). nach O Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004; 11: 2142-46
ATP III Guidelines 2004 NCEP-Risikoklasse LDL-C-Ziel therapeutische Lebensstiländerung medikamentöse Therapie I niedrig: 0-1 Risikofaktor < 160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl II mäßig: 2+ Risikofaktoren (10-Jahresrisiko 20%) < 130 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl III hoch / sehr hoch: KHK oder KHK-äquiv. (10-Jahresrisiko > 20%) KHK + Diabetes akutes Koronarsyndrom < 100 mg/dl < 70mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl KHK: KHK-Äquivalente: Sehr hohes Risiko: Anamnese mit Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris oder Koronarinterventionen - jeder Hinweis auf klinisch relevante Myocardischämie klinische Manifestationen nicht koronarer atherosklerotischer Erkrankungen wie pavk, Bauchaortenaneurysma, Carotiserkrankungen (TIA, Schlaganfall oder > 50% Carotisstenose), Diabetes mellitus oder 2+ Risikofaktoren mit 10 Jahres-KHK-Risiko > 20% Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder KHK plus Diabetes
LDL-Cholesterin-Zielwerte ATP III Guidelines (NCEP) 2004 versus ESC/EAS Guidelines 2011 NCEP-Risikoklasse LDL-C-Ziel ESC/EAS-Risikoklasse LDL-C-Ziel I niedrig: 10-Jahresrisiko < 10% 0-1 Risikofaktor II mäßig: 10-Jahresrisiko 10-20% 2+ Risikofaktoren < 160 mg/dl mäßig: 1% Score < 5% singulärer Risikofaktor wie z. B. pos. FA, abdom. Adipositas, Bewegungsmangel, HDL, TG, hscrp, Lp(a), Fibrinogen, Homocystein, apob, soziale Klasse < 130 mg/dl hoch: 5% Score < 10% gravierender Risikofaktor wie z. B. ausgeprägte fam. Hypercholesterinämie oder schwere Hypertonie < 115 mg/dl < 100 mg/dl III hoch / sehr hoch: 10-Jahresrisiko > 20% KHK oder KHK-äquiv. KHK + Diabetes akutes Koronarsyndrom < 100 mg/dl < 70mg/dl sehr hoch: Score 10% KHK, nicht koronare atherosklerotische Erkrankung, Typ 2 Diabetes, Typ 1 Diabetes mit Endorganschäden z. B. Mikroalbuminurie, chron. Niereninsuffizienz mit GFR < 60 ml/min oder mehrere Risikofaktoren < 70mg/dl NCEP-Risikoklasse: 10-Jahresrisiko für nicht tödliches kardiovaskuläres Ereignis (entspricht etwa dem 3-fachen des Risikos eines tödlichen Ereignisses) ESC/EAS-Risikoklasse: 10-Jahresrisiko für tödliches kardiovaskuläres Ereignis (entspricht etwa 1/3 des Risikos eines nicht tödlichen Ereignisses)
Fettstoffwechselstörungen Übersicht: 1. Einteilung und Diagnostik 2. Folgeerkrankungen 3. Behandlungsindikationen und Zielwerte 4. Therapeutische Maßnahmen a) Lebensstil b) Medikamente c) Medikamente in Entwicklung und Flops d) Apherese 5. Zusammenfassung
Lebensstiländerung Empfehlungen von NVL, DGK, ESC und AHA Intervention Austausch gesättigter (< 10%) durch ungesättigte Fettsäuren Austausch von Trans-FS (< 1%) durch ungesättigte Fettsäuren keine Empfehlung für Cholesterin- Konsumgrenzwert Ballaststoffe 30-45 g/d Effekt auf Lipidstatus LDL LDL : HDL LDL LDL : HDL TG LDL LDL : HDL Evidenz für Prognoseverbesserung schwach/mittel Körpergewicht (BMI 22-25 kg/m 2 ) TG schwach Körperliche Aktivität (> 30 min an 3 Tagen/Woche 2500 kcal) Alkohol < 20g/d, < 10g/d moderater Alkoholkonsum TG HDL stark (RRR 40%) TG HDL?
Statine (1) (CSE-Hemmer) Präparate Effekt auf Lipidstatus (bei 40 mg/dl) Fluvastatin (Locol ) LDL 24% Lovastatin (Mevinacor ) LDL 31% Pravastatin (Pravasin ) LDL 34% Simvastatin (Zocor ) Atorvastatin (Sortis ) Rosuvastatin (Crestor - nicht erstattungsfähig) LDL 41% LDL 50% LDL 57% Evidenz für Prognoseverbesserung stark (RRR für KHK-Tod 7,2% pro 10 mg/dl LDL ) Σ zusätzliche Lipideffekte: HDL 10-15% TG bis 25% Rule of six : durch Dosisverdoppelung zusätzliche LDL um 6%, aber Steigerung der Nebenwirkungsrate um Faktor 2-4
Statine (2) (CSE-Hemmer) Wirkungsweise Hemmung der Cholesterinbiosynthese durch Hemmung der HMG-COA- Reduktase Erhöhung der LDL-Rezptor vermittelten LDL-clearance Pleiotrope Effekte: antioxidativ, antiinflammatorisch, antithrombotisch, Verbesserung der Endothelfunktion, Zytoprotektion, Plaquestabilisierung, Angiogenese, Immunmodulation Nebenwirkungen Myopathie (OR 1,35-v.a. bei Alkoholkonsum) Therapieabbruch bei 1% Transaminasen (OR 1,26-3,54) Diabetes (OR 1,09-1,25), kein Krebs (OR <1,0 bis < 1,02) Gastrointestinaltrakt, Gelenke, Schlafstörungen, Desorientiertheit, SLE Interaktionen mit Inhibitoren der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 (Lova-, Simva-, Atorvastatin), CYP2C9 (Fluva-, Rosuvastatin), unabhängig vom Cytochromsystem (Pravastatin) Medikamententreue 1 Jahr: 46%
Cholesterinresorptionshemmer Präparate Effekt auf Lipidstatus Evidenz für Prognoseverbesserung Ezetimib (Ezetrol ) LDL 20% HDL 5% TG 5% Fixkombination: Ezetimib + Simvastatin (Inegy ) LDL 60% schwach (bisher keine eindeutigen Endpunktstudiendaten, problematische Studienprotokolle z. B. Enhance und Arbiter6 - Endpunktstudie 2014?) Wirkungsweise Hemmung der intestinalen Resorption des alimentären und biliären Cholesterins Nebenwirkungen Gastrointestinaltrakt, Transaminasen, Myopathie
Ezetimib + Simvastatin
Gallensäurebinder (Ionenaustauscherharze) Präparate Effekt auf Lipidstatus Colestyramin (Quantalan ) LDL 20% Colesevelam (Cholestagel ) HDL 5% TG 30% Evidenz für Prognoseverbesserung schwach (1 Endpunktstudie 1984 positiv keine Daten zur Kombination mit Statinen) Wirkungsweise Hemmung der Gallensäurenresorption im Darm Gallensäureverlust Neuproduktion von Gallensäuren aus Cholesterin in der Leber Nebenwirkungen Gastrointestinaltrakt, TG
Fibrate Präparate Bezafibrat (Cedur ) Fenofibrat (Lipidil ) Etofibrat (Duolip ) Gemfibrozil (Gevilon ) Effekt auf Lipidstatus LDL 20% HDL 20% TG 70% Evidenz für Prognoseverbesserung schwach (frühere Studien zur Monotherapie schwach positiv (RRR 10%) - wenig zusätzlicher Nutzen in Kombination mit Statinen) Wirkungsweise PRARα-Agonisten: Verbesserung der Verstoffwechselung triglyceridreicher Lipoproteine Nebenwirkungen Myopathie, Transaminasen, Gastrointestinaltrakt Cave! Kombination Statin + Gemfibrozil
Omega-3-Fettsäuren (langkettige Omega-3-Fettsäureethylester 90) Präparate Evidenz für Prognoseverbesserung Eicosapentaensäure (EPA) Docosahexaensäure (DHA) (Omacor -Zodin ) Effekt auf Lipidstatus LDL 10% HDL 10% TG 50% schwach (ursprüngliche Studien Reduktion des plötzlichen Herztodes kein Zusatznutzen in Kombination mit kardiologischer Standardmedikation) Wirkungsweise Verbesserung der Verstoffwechselung triglyceridreicher Lipoproteine antiarrhythmische Wirkung Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen bei hochgereinigten Präparaten selten
Lipidsenker in Entwicklung und Flops Rationale für die Entwicklung neuer Lipisenker LDL-Cholesterin-Zielwerte bei vielen Patienten nicht erreicht 10-15% der Patienten vertragen Statine nicht oder nicht in ausreichendem Maße Trotz großer Erfolge der Statintherapie beträgt die relative Risikoreduktion nur 25-40% Fehlende oder nicht ausreichende Einflussnahme der derzeit verfügbaren Medikamente bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie HDL-Mangelsyndromen schwerer Hypertriglyceridämie Lipoprotein(a)-Erhöhung Dysbetalipoproteinämie u. a.
Angriffspunkte neuer Lipidsenker 1 Apolipoprotein B-Antisense-Oligonukleotid 2 MTP-Inhibitor 3 PCSK9-Inhibitor 4 CETP-Inhibitor 5 ApoAI-Analoga nach Parhofer
Apolipoprotein B-Antisense- Oligonukleotide Substanz Mipomersen 200 mg s.c./wo Effekt auf Lipidstatus LDL 50-90% Lp(a) 30% TG 10% Wirkungsweise Hemmung der Translation der Apo B-Information durch Bindung an m-rna Nebenwirkungen Transaminasen, Fettleber lokale Reaktionen an Einstichstelle (100%) systemische Injektionsreaktion (33%) Kardiovaskuläre Ereignisse Diabetes? M. Alzheimer? 15.12.2012 Zulassungsstopp für Europa durch EMA
PCSK9-Inhibitoren (Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9) Substanz Effekt auf Lipidstatus AMG 145 200 mg s.c./2 Wo LDL 50-60% Lp(a) 30% TG 20% Wirkungsweise Hemmung des LDL-Rezeptor abbauenden Enzyms PCSK 9 Recycling des LDL-Rezeptors LDL-Rezeptorbesatz Nebenwirkungen Injektionsreaktionen, Transaminasen Nasopharyngitis, Kopfschmerzen Zulassung 2017?
MTP-Inhibitoren (Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins) Substanz Lomitapide Effekt auf Lipidstatus LDL 50% Lp(a) 30% TG 10% Wirkungsweise Verminderte Beladung des frisch gebildeten ApoB mit triglyceridreichen Lipiden in der Leber Nebenwirkungen Transaminasen, Fettleber Gastrointestinaltrakt Reservemedikament für homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Thyreomimetika (Schilddrüsenhormon-Analoga) Substanz Effekt auf Lipidstatus Eprotirom LDL 30% Wirkungsweise Gesteigerte Aktivität von LDL-Rezeptoren Nebenwirkungen Knorpelveränderungen im Tierversuch 2012 Entwicklung eingestellt
CETP-Inhibitoren (Inhibitoren des Cholesterinestertransferproteins) Substanz Torcetrapib Dalcetrapib Anacetrapib Evacetrapib Effekt auf Lipidstatus HDL 70-140% LDL - - 40% Lp(a) - - 40% Wirkungsweise Reduzierter Transfer von Cholesterinestern von HDL auf Apo B-haltige Lipoproteine (LDL, IDL, VLDL) Nebenwirkungen Torcetrapib: Aldosteron Hypertonie kardiovaskuläre Übersterblichkeit ( 50%) 2007 Studienabbruch ( Illuminate ) Dalcetrapib: fehlende Risikoreduktion ( dal-outcomes ) 2012 Studienabbruch Studien mit Anacetrapib und Evacetrapib fortgesetzt
Apolipoprotein AI-Analoga und -Mimetika Substanz ApoAI-Milano-Mutante trimerisches ApoAI Künstliches oder rekonstruiertes HDL delipidiertes HDL Prä-β-HDL Effekt auf Lipidstatus HDL Nebenwirkungen unspezifisch, unbekannt Weiterentwicklung von ApoAI-Milano eingestellt, da kontinuierliche Infusion notwendig
Nikotinsäure Substanz Nikotinsäure (Niaspan - in Kombination mit Laropiprant Tredaptive ) Effekt auf Lipidstatus LDL 20% HDL 25% Lp(a) 30% TG 40% Evidenz für Prognoseverbesserung zunächst positiv Wirkungsweise Nebenwirkungen Verringerung des Zustroms freier Fettsäuren aus Fettgewebe zur Leber (Lipolysehemmung) Hemmung von VLDL- und LDL-Produktion Flush, Transaminasen, Gastrointestinaltrakt, Mypoathie, Diabetes Laropiprant: Prostaglandin D2-Rezeptor-Subtyp1-Inhibitor Reduktion der Therapieabbrüche aufgrund von Flush von 16,6 auf 7,2% MSD, EMA, BfArM: negative Nutzen/Risiko-Bewertung ( HPS2-Thrive ) 21.01.2013 Vertrieb von Tredaptive eingestellt
Lipidapherese bei medikamentös nicht adäquat behandelbaren Fettstoffwechselstörungen
Apherese : das Wegnehmen, die Entziehung, Verminderung maschinelle Entfernung pathogener Substanzen aus dem Blut/Plasma: Effekte Fette Gerinnungsfaktoren Entzündungsmediatoren (Antikörper) antiatherosklerotisch antithrombotisch antiinflammatorisch (antiautoimmunologisch)
Zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen ins Boot holen Nephrologe Hausarzt Herz-/ Gefäßchirurg Kardiologe KHK, ZVK, pavk Lipidologe Angiologe Diabetologe Endokrinologe
Indikationen der Lipidapherese (I) Vorgabe durch Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) BUB-Richtlinien 135 Abs. 1 SGB V Anlage I 1. Ambulante Durchführung der Apherese als extrakorporales Hämotherapieverfahren 1 Ziel und Inhalt: Für die in 3 genannten Krankheitsbilder stehen in der vertragsärztlichen Versorgung i. d. R. hochwirksame medikamentöse Standard-Therapien zur Verfügung, so dass Apheresen nur in Ausnahmefällen als ultima ratio bei therapierefraktären Verläufen eingesetzt werden sollen.
Indikationen der Lipidapherese (II) 3 Indikationen: 3.1. LDL-Apheresen können nur durchgeführt werden bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in homozygoter Ausprägung, mit schwerer Hypercholesterinämie, bei denen grundsätzlich mit einer über zwölf Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL-Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann, (ab 19.06.2008) mit isolierter Lp(a)-Erhöhung über 60 mg/dl und LDL-Cholesterin im Normbereich sowie gleichzeitig klinisch und durch bildgebende Verfahren dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen). Im Vorderund der Abwägung der Indikationsstellung soll dabei das Gesamt-Risikoprofil des Patienten stehen.
H.E.L.P. DFPP DALI Präzipitation Filtration Adsorption
H.E.L.P.-Apherese: Präzipitatfilter vor und nach Behandlung Präzipitatfilter Polycarbonat 1,7 m 2 Oberfläche 0,4 μm Porengröße vor Behandlung nach Behandlung 12g reines Cholesterin = Cholesterinmenge von 50 Eiern oder 5000 g Butter
Effekte einer H.E.L.P.-Behandlung auf die Gefäßhomöostase ( Pleiotropie ) Fettstoffwechsel Gerinnung Hämorheologie Entzündungsparameter Gesamtcholesterin 55 % Fibrinogen 56 % Plasmaviskosität 15 20 % CRP 54 % LDL-C 60-70 % v.a. small dense LDL LDL-Partikel-Resistenz gegen oxidativen Stress Prothrombin 63 % Erythrozytenaggregation 60 % ET-1 24 % HDL-C n.s. (langfristig 15% ) Thrombin 55 % Thrombozytenaggregation 66 % S-ICAM 15 % LP(a) 60-70 % VLDL-C 55 % Faktoren V-XIII 35-60% und D-Dimere EDRF- und ACH-vermittelte endothelabhängige Vasodilatation Koronarwiderstand 22% (langfristig 45 % ) Koronare Flussreserve 25% Myocardperfusion S-VCAM 35 % P-Selectin 26 % MCP1 Triglyceride 50 % BNP 17 % Zytokine (TNFα, Jl-1ß, CD14, LPS) Cerebrale CO2 Reaktivität 14 % periphere muskuläre Oxygenierung 30-50 % HGF Angiogenese modif. n. Seidel
Regression von Xanthomen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter chronischer Apheresebehandlung Therapiebeginn im Alter von 7 Jahren 1986 1988 1999 Seidel
Regression von Xanthomen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter chronischer Apheresebehandlung Therapiebeginn im Alter von 7 Jahren 1986 1988 1999 Seidel
Regression von Xanthomen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter chronischer Apheresebehandlung Therapiebeginn im Alter von 7 Jahren 1986 1988 1999 Seidel
Datenlage zur sekundären Prävention der KHK durch LDL-Apherese Studiendesign Aphereseverfahren Patientenzahl Beobachtungszeit Ergebnisse kardiovask. Ereignisse Autor DALI unkontrollierte Longitudinalkohortenstudie n = 18 (18 LA/Med.) 3,8 J. - 82 % Bosch 2003 H.E.L.P. Longitudinalkohortenstudie mit historischem Vergleichskollektiv n = 829 (829 LA/Med.) ( 4S-Studie 4444 Pat.) 5 J. - 85 % H.E.L.P.-Report Seidel 1994 u. 2001 DSC offene, prospektive, nicht-randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie n = 130 (43 LA/Med. 87 Med.) 5,9 J. - 72 % Hokuriku- Ereignisstudie Mabuchi 1998 Higashikata 2001 DSC offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte, monozentrische Studie n = 39 (20 LA/ Simvastatin 19 Colestipol/ Simvastatin) 2,1 J. LDL/Lp(a)- Absenkung unter LA signifikant besser FH-Regressionsstudie Thompson 1995 DSC offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte monozentrische Studie n = 42 (21 LA/Simvast. 21 Simvast.) 2 J. Myokardperfusion unter LA signifikant besser LAARS- Regressionsstudie: Kroon 1996
Sekundäre Prävention der KHK Risiko-Reduktion durch LDL-/Lp(a)-Apherese im MVZ Kempten-Allgäu Verfahren Durchschnittliche Beobachtungszeit / Summe der Behandlungsjahre kardiovask. Ereignisse Myokardinfarkt PCI CABG Mortalität Literatur DALI DFPP H.E.L.P. 5,6 J. / 542 J. -80% - 85% - 65% - 96% - 63% Heigl, Hettich 2011 nicht publiziert
Häufigkeit schwerer kardialer Ereignisse (MACE) im Zeitverlauf von jeweils 2 Jahren vor und nach Beginn einer chronischen Lipidapherese-Behandlung p = 0.001 p < 0.0001 p = 0.003 mittlere Rate Lp(a) 110 mg/dl LDL 99 mg/dl Lipidapherese 71 mg/dl (-35%) 82 mg/dl (-17%) 51 MACE 91 MACE 23 MACE 8 MACE Jahr -2 Jahr -1 vor Lipidapherese Jahr +1 Jahr +2 unter Lipidapherese
Häufigkeit schwerer kardialer Ereignisse (MACE) im Zeitverlauf von jeweils 2 Jahren vor und nach Beginn einer chronischen Lipidapherese-Behandlung p = 0.001 p < 0.0001 p = 0.003 mittlere Rate Lp(a) 110 mg/dl LDL 99 mg/dl Lipidapherese 71 mg/dl (-35%) 82 mg/dl (-17%) 51 MACE 91 MACE 23 MACE 8 MACE Jahr -2 Jahr -1 vor Lipidapherese MACE-Reduktion 78% Jahr +1 Jahr +2 unter Lipidapherese
Zusammenfassung der therapeutischen Strategie bei Fettstoffwechselstörungen nach Parhofer
Zusammenfassung 1. FSS zu selten diagnostiziert und behandelt 2. Aus praktischen Gründen rein klinische Einteilung von FSS 3. Bestimmung von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, LDL, HDL und Lp(a) reicht in den meisten Fällen aus 4. Hypercholesterinämie = Risikofaktor Nr. 1 für KHK, auch niedriges HDL und erhöhtes Lp(a) prognostisch ungünstig Stellenwert der Triglyceride unsicher 5. Statine als Therapie der Wahl bei Hypercholesterinämie mit Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 25-40% 6. Datenlage zu Lebensstilmaßnahmen und anderen medikamentösen Lipidsenkern (auch in Kombination mit Statinen) unsicher, lediglich starke Evidenz für Prognoseverbesserung durch körperliche Aktivität 7. Entwicklung neuer lipidsenkender Substanzen vielfach frustran verlaufen 8. Lipidapherese als hocheffektives apparatives Verfahren zur LDL-und Lp(a)-Absenkung mit Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 80%
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Der Jungbrunnen Lucas Cranach d. Ä. 1546