INHALTSVERZEICHNIS 1. Einleitung 1 1.1. Geschichte der Nierentransplantation 1 1.2. Geschichte von Ciclosporin 3 1.3. Nomenklatur von Ciclosporin ' 4 1.4. Ciclosporin: chemische Struktur, physikalische Eigenschaften, Applikation 4 1.5. Pharmakokinetik, Verteilung und Metabolisierung 6 1.6. Bestimmung des Ciclosporin-Spiegels 8 1.7. Immunologische Wirkung von Ciclosporin 10 1.7.1. Subset-Modell 12 1.7.2. Signal-Modell 13 1.7.3. Folgen einer Unterbrechung der Ciclosporin-Zufuhr 15 1.7.4. Ciclosporin und der efferente Teil des Immunsystems 16 1.7.5. Autoimmunerkrankungen. 16 1.7.6. Experimentelle Organtransplantation 18 1.7.7. Beginn des Einsatzes von Ciclosporin in der klinischen Organtransplantation 21 2. Patienten, Materialien und Methoden. 25 2.1. Patienten 25 2.2. Immunsuppressive Therapie 28 2.2.1. Ciclosporin 28 2.2.2. Basale Steroidtherapie 29 2.3. Bestimmung von Ciclosporin im Vollblut 29 2.4. Weitere Untersuchungen 32 2.5. Diagnostik und Therapie von Abstoßungsreaktionen 34 2.6. Nebenwirkungen von Ciclosporin 35 2.7. Statistik 36 http://d-nb.info/860503755
IV 3. Ergebnisse. 38 3. 1. Patienten-Überlebenskurven nach Kaplan-Meier 38 3. 2. Todesursachen 38 3. 3. Transplantat-Funktionsraten nach Kaplan-Meier 41 3. 4. Herkunft der Nierentransplantate 43 3. 5. Warme Ischämiezeit 43 3. 6. Kalte Ischämiezeit 44 3. 7. Ischämieprodukt 44 3. 8. Verzögerte Funktionsaufnähme 44 3. 9. Chirurgische Transplantatverluste 45 3.10. Abstoßungsreaktionen unter Ciclosporin und Prednisolon 45 3.10.1. Klinisch diagnostizierte akute Abstoßungsreaktionen ohne histologische Verifizierung 45 3.10.2. Klinisch diagnostizierte, histologisch verifizierte Abstoßungsreaktionen 46 3.10.3. Fälschlich vermutete Abstoßungsreaktionen 46 3.10.4. Nicht erkannte Abstoßungsreaktionen 47 3.10.5. Vergleich der durchschnittlichen basalen Ciclosporin-Blutspiegel zwischen Patienten mit und ohne Abstoßungsreaktionen 47 3.10.6. Abstoßungsreaktionen unter Ciclosporin und Prednisolon nach 3 Monaten 49 3.11. Ciclosporin-Nephrotoxizität 49 3.11.1. Einfluß des Ciclosporin-Monitorings auf die Inzidenz der Ciclosporin-Nephrotoxizität 50 3.11.2. Durchschnittliche Ciclosporin-Dosis während des ersten Monats und Ciclosporin- Nephrotoxizität 52 3.11.3. Ciclosporin-Nephrotoxizität nach 3 Monaten 52 3.11.4. Vergleich der Symptome und Laborbefunde zwischen Ciclosporin-Nephrotoxizität, klinisch diagnostizierten akuten Abstoßungsreaktionen ohne histologische Verifizierung und histologisch nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen 54 3.11.5. Mikrovaskuläre Ciclosporin-Nephrotoxizität 54 3.12. Nierentransplantate ohne Funktionsaufnahme 61 3.13. Ursachen des Transplantatversagens 62 3.14. Präexistente Hepatopathie 62 3.15. Ciclosporin-Hepatotoxizität 64
3.15.1. Laborwerte 64 3.15.2. Präexistente Hepatopathie und Ciclosporin-Hepatotoxizität 66 3.15.3. Monitoring der Ciclosporin-Spiegel und Ciclosporin-Hepatotoxizität 68 3.15.4. Durchschnittliche Ciclosporin-Dosis während des ersten Monats und Ciclosporin- Hepatotoxizität 68 3.16. Substanzen, die mit dem Ciclosporin- Abbau interagieren 68 3.17. Tremor 70 3.18. Gingivahyperplasie 70 3.19. Hypertrichose 71 3.20. Psychische Störungen 71 3.21. Neurologische Störungen 72 3.22. Pausierung der Ciclosporin-Therapie 73 3.23. Umstellung auf konventionelle Immunsuppression 74 3.24. Perioperative Antibiotikaprophylaxe 75 3.25. Bakterielle Pneumonie 77 3.26. Harnwegsinfekte 77 3.27. Sonstige bakterielle Infekte 78 3.28. Sepsis 78 3.29. Potentiell nephrotoxische Antibiotika 79 3.30. Pilzinfektionen 79 3.31. Zytomegalie 80 3.32. Herpes simplex 81 3.33. Sonstige Virusinfekte 82 3.34. Neoplasmen 82 3.35. Schwerwiegende kardiale Probleme 83 3.36. Postoperativer Krankenhausaufenthalt 83 3.37. Durchschnittliche Ciclosporinund Prednisolondosis 84 3.38. Blutdruck 84 3.39. Körpergewicht 86 3.40. Zeitlicher Verlauf der Laborwerte 86 3.41. Komplikationen - diverse Probleme 92 3.42. Rehabilitation 92 3.43. Wiederauftreten der Grundkrankheit 93 3.44. Diabetiker 93
VI 4. Diskussion 95 4. 1. Vergleichsstudien Ciclosporin versus konventionelle Immunsuppression 95 4. 2. Ergebnisse der eigenen Studie 98 4. 3. Ergebnisse bei insulinpflichtigen Diabetikern 99 4. 4. Sind Bluttransfusionen als Vorbereitung für die Nieren-Transplantation im Zeitalter von Cicloeporin überholt? 102 4. 5. Matching und Ciclosporin 103 4. 6. Die Bedeutung der Ischämiezeiten unter Ciclosporin 104 4. 7. Primär nicht-funktionierende Transplantate 106 4. 8. Interaktion von Ciclosporin mit anderen Pharmaka 108 4. 9. Beziehung zwischen Ciclosporin-Spiegel und Ciclosporin-Toxizität. 110 4.10. Ciclosporin-Nephrotoxizität 112 4.10.1. Experimentelle Studien 112 4.10.2. Klinische Studien 112 4.10.3. Ciclosporin-Nephrotoxizität:Synergismus zwischen Ciclosporin und anderen Pharmaka 114 4.10.4. Mikrovaskuläre Ciclosporin-Nephrotoxizität 115 4.10.4.1. Beobachtungen nach Knochenmark- Transplantation 115 4.10.4.2. Pathogenese 115 4.10.4.3. Beobachtungen nach Nieren-Transplantation 116 4.10.5. Prophylaxe und Therapie der Ciclosporin-Nephrotoxizität 118 4.11. Plasmatische Gerinnung unter Ciclosporin 119 4.12. Autoimmunhämolytische Anämie unter Ciclosporin 121 4.13. Differentialdiagnose zwischen Ciclosporin- Nephrotoxizität und Abstoßungsreaktionen 121 4.14. Abstoßungsreaktionen unter Ciclosporin 124 4.15. Ciclosporin zur Therapie von steroidresistenten Abstoßungen unter konventioneller Immunsuppression 125 4.16. Ciclosporin bei Patienten mit präexistenter Hepatopathie 125 4.17. Ciclosporin-Hepatotoxizität 126 4.18. Schwere Nebenwirkungen bei i.v. Applikation von Ciclosporin 127
VII 4.19. Neurologische Ciclosporin- Toxizitätsphänomene 128 4.19.1. Tremor 128 4.19.2. Grand. mal-anfälle 129 4.19.3. Koma 129 4.19.4. Andere neurologische Störungen 129 4.20. Psychische Störungen 130 4.21. Gingivahyperplasie 130 4.22. Hypertrichose 131 4.23. Hypertonie 131 4.24. Ciclosporin und das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System 132 4.25. Hyperkaliämie 133 4.26. Infektionen unter Ciclosporin 134 4.26.1. Tierexperimentelle Befunde und in vitro-studien 134 4.26.1.1. Makrophagen- und Leukozytenfunktion, Wundheilung 134 4.26.1.2. Abwehr viraler Infekte 135 4.26.2. Infektionen unter Ciclosporin - klinische Studien 136 4.27. Neoplasmen und Ciclosporin 138 4.28. Skelettsystem 141 4.29. Ophtalmologische Erkrankungen 141 4.30. Soll Ciclosporin mit Prednisolon kombiniert werden? 142 4.31. Umstellung von Ciclosporin auf konventionelle Immunsuppression 143 4.32. Wechsel von konventioneller Immunsuppression auf Ciclosporin 146 4.33. Tripel-Therapie: Ciclosporin kombiniert mit Prednisolon und Azathioprin 146 4.34. Neue immunsuppressive Strategien bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko 147 4.35. Ist die konventionelle Immunsuppression nach Nieren-Transplantation obsolet?. 147 4.36. Zukunftsaspekte 149 5. Zusammenfassung 150 6. Literatur 161