Targeted-Therapie von Lungenkarzinomen T U. Steffen Pneumologische Gemeinschaftspraxis Wolfsburg www.pneumologiewolfsburg.de
Neuigkeiten für Nichtkleinzeller, nicht-plattenepithelial: Kleinzeller und Plattenepithelkarzinome sind vom Fortschritt bisher nicht erreicht.
Neue therapeutische Wege seit 11/2005 Molekularbiologische Treibermutationen
Bislang klinisch relevante Treiber
Entwicklung EGFR-Mutations-Testung 2008-2012: Frankreich Jean Charles Soria, MD, PhD, European does it better the french Example ASCO 2013.
Tyrosinkinasehemmung beim EGFR-mutierten Lungenkarzinom Medikamente mit Zulassung zur Erstlinientherapie (01/2015) 11/2005 : Erlotinib (Tarceva R ) - Roche 10/2009 : Gefitinib (Iressa R ) - Astra Zeneca 07/2013: Afatinib (Giotrif R ) - Boehringer
Individualisierte Therapie / Target- Therapie / Medikamente Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Erlotinib/Tarceva R, Gefitinib/Iressa R, Afatinib/Giotrif R EML4-ALK-Translokation: Crizotinib/Xalkori R CUP(Alectinib, Ceritinib) (BRAF-Mutation V600E Dabrafenib/Tafinlar R ) Angiogenesehemmer Triple-Angiokinase-Inhibitor ( EGFR, VEGFR und PDGFR) Nintedanib/Vargatef R (01/2015) VEGFR-Hemmer Bevacizumab/Avastin R (2005)
Mutation-Status bewirkt konformative Änderung und zunehmende Aktivierung Wildtyp-EGFR Mutierter EGFR Ligand Extrazelluläre Domäne Transmembrane Domäne Tyrosinkinase Domäne ATP Tyrosin-Phosphorylierung Ras-Raf-MAPK Proliferation Pi3K-AKT Überleben EGFR Internalisierung Degradation/Recycling EGFR-Signale länger an der Zellmembran
EGFR-Inhibition durch EGFR-TKI Ligand EGFR EGFR-TKI EGFR-TK (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) Proliferation Hemmung der Apoptose Invasion Metastasierung Angiogenese
Molekularpathologie was ist das? DNA-Sequenzierung/Sanger/Next Generation Sequencing (NGS) DNA-Extraktion nach Mikrodissektion von Zellmaterial aus Blöckchen oder Zytologie- Nativ-Material. Detektion einzelner Mutationen des EGF- Rezeptors (Exon 18-21) Vorhersage einer Empfindlichkeit gegenüber TKI.
Molekularpathologie - wie geht das? Vor Dissektion Nach Dissektion
Sequenzierungsprinzip
Entscheidend für Molekularpathologie Zahl und Erhaltungsgrad der Tumorzellen in einer Probe (geringe Menge, starke entzündliche Veränderung, DNA-Degradation) Feinnadel-Nativ-Material ebenso (oder besser!) geeignet als PE- und Stanz-Biopsie- Reste in Paraffin.
Afatinib im EGF-Rezeptor
Objektive Ansprechrate (%) 1 st Line-Therapie mit IRESSA: Aktuelle prospektive Studie bei EGFR M+ Patienten IRESSA zeigt in der 1 st Line-Therapie bei positivem EGFR- Mutationsstatus mit 74,5% eine signifikant höhere objektive Ansprechrate verglichen mit 29,0% unter Doublet-Chemotherapie (p < 0,001). 1 st Line: Objektive Ansprechrate 1 80 70 74,5 60 50 p<0,0001 40 30 29,0 20 10 0 IRESSA (n=98) Carboplatin/Paclitaxel (n=100) 1 Kobayashi K et al. J Clin Oncol 2009; 27 (15S): Abstr. No. 8016
Erlotinib, Gefitinib, Chemotherapie: gepoolte Analyse von 1809 EGFR+ NSCLC Pooled median PFS* (95% accuracy interval) Erlotinib/Tarceva R (n=365) 13.2 (12.0 14.7) Gefitinib/Iressa R (n=1069) 9.8 (9.2 10.4) Chemotherapy (n=375) 5.9 (5.3 6.5) 0 6 12 18 PFS (months) Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI versus chemotherapy p=0.000 (two-sided) *Any line of therapy Paz-Ares, et al. J Cell Mol Med. 2010 Jan;14(1-2):51-69
Progression-free survival (probability) Primary endpoint: PFS LL3 & 6 1.0 superimposed Independent review all randomized patients 0.8 0.6 0.4 47% 0.2 22% 2% 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Number at risk Progression-free survival (months) Afatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0 Afatinib 242 208 166 126 89 60 35 12 4 0 Cis/Gem 122 70 25 8 1 0 0 0 0 0
Secondary endpoints: significantly higher response rate and disease control rate on afatinib 018 Afatinib N=242 Independent Chemo N=122 Afatinib N=242 Investigator Objective response (CR+PR), % 67 23 74 31 Disease control (CR+PR+SD), % 93 76 93 75 Chemo N=122 Median duration of response (months) (95% CI)* 9.72 ( 8.34, 4.27 ( 2.76, 5.75) 12.42 (11.20, 3.98 ( 2.79, 4.93) Median duration of disease control (months) (95% CI) # 11.07 ( 9.69, 5.65 ( 5.49, 6.93) 13.83 (12.52, 6.41 ( 5.52, 6.93) *Defined as time from first response (CR/PR) to prgresion or death # Defined as time from randomization to progression or death
Patients (%) Treatment-related haematological toxicity 100 80 60 40 20 Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0
Patients (%) Treatment-related non-haematological toxicity 100 80 60 40 20 Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0
Hautveränderungen unter Erlotinib, Rush Grad 3-4
Pat. 1: M.J. 63904, 65 A ED: 12/2013 Zentrales Lungenkarzinom LOL mit Metastasierung in Lkn. der Halsweichteile, sekundär-malignem Pleuraerguss ipsilateral. Bronchoskopie: In der Tiefe des li. 2. Segmentes konzentrische Stenosierung.
Tabelle 4: E-Eigene Ergebnisse - EGFR-Mutationsstatus (Exone 19 und 21, Prof. Donh/Kreipe) Seit 2009 206 Mutationstestungen des EGFR-Rezeptors (Prof. Donhujsen, BS, Prof. Kreipe, MHH, Univ. Götingen, Köln) Davon 27 EGFR-Mutationen (13,1 %): 9x Exone 19 und 21 9x Exon 18-21 6x Exon 19 3x Exon 21 Also 27x Indikation zum Erst-Linien-Einsatz von EGFR- TKI. Alle Exon 21-Mutierten ohne Ansprechen auf TKI
Thorax-ÜA 07.06.2013 (ED)
Eigene Zytologie Pleuraerguss 06/2013 Zytologie: GIEMSA x100 GIEMSAx400
CT Thorax
PET-CT
Diagnose: ossär, pleural und cervical-lymphonodal metastasiertes Adenokarzinom, Lunge, ct4cn3cm1b, UICC: Stadium IV ED: 06/2013:Inoperabilität Indikation zur systemischen Therapie Indikation zur Therapie der Knochenfiliae Therapie ab 18.12.2013 mit cis- Platin/Pemetrexed/Bevacizumab/X-GEVA: 4 Zyklen mit Teilremission bis 03/2014, dann weiter als Bevacizumab/X-GEVA Gute Teilremission 08/2014: Osteonekrose des Unterkiefers li. - Komplikation der XGEVA-Therapie mit Op. Und verzögerter Wundheilung 11/2014 Progress der Tumormanifestationen im Thoraxbereich und der Lkn.
Probleme 2014 (17 Mon. nach ED) Verheilte Kiefernekrose = Kontraindikation gegen Avastin, Bisphosphonate/ XGEVA Chemotherapie allein meist kein Effekt auf Knochenfiliae (Hauptprogress). Ein TKI würde alle Lokalisationen erreichen Molekularpathologie aber nicht vorliegend
Neue Diagnostik? Molekularpathologie? FNP Lkn.
Zytologie FNP Lkn. 12/2014
Molekularpathologie aus Lkn. 8,7mm: EGFR und ALK
Neue Therapie-Option Afatinib/Giotrif R ab 18.12.2014 18 Monate nach Erst-Diagnose.
Patn.2: 70 A Miliartuberkulose?
Pleuraerguss-Punktion zur Molekularpathologie (100ml)
Multiple Knochenfiliae: Rippen, HWS, re. Ellenbogen
Zweitlinientherapie/Maintenance mit TKI eigene Erfahrungen mit Erlotinib Auswertung von 77 Pat. Im Januar 2012 mit Poster auf DGP-Kongress in Nürnberg Frage: Was kann man mit Erlotinib in der Zweitlinienbehandlung des Adenokarzinoms erreichen? Wie stark profitieren die Ansprecher?
Eigene Ergebnisse mit Erlotinib als Zweit- oder Drittlinienbzw. Erhaltungstherapie 11/2005-01/2012 77 Patienten davon 25 Frauen und 52 Männer 75 Datensätze auswertbar (09/ 2011) 61 verstorben, 14 lebten Durchschnittsalter: 62,4 Jahre (43-79) MÜZ: 25,3 Monate Gesamt-Überleben: >24 Mon. 25 Pat. (33%) > davon > 36 Mon. - 10 Pat. (13%) davon > 60 Mon. - 5Pat. ( 7%)
Fall 5: 52-jähriger Lehrer Erst-Diagnose eines doppelseitigen bronchioloalveolären Karzinoms 11/2002 mit Befall beider Unterlappen. First-line-Therapie mit Paclitaxel/Gemcitabine 12/02-04/2003 stable disease Second line-therapie mit Pemetrexed (Alimta) 01-06/2005 wegen Tumorprogress. Danach nochmalige zytologische Diagnosesicherung durch transbronchiale Biopsie. Ergebnis: Zytologisch unveränderter Tumortyp, EGFR-Mutation später nicht möglich.
Thorax-Röntgenbild 11/02 und 11/05- massiver Progression der Tumorausbreitung in beiden Lungen (P.W. *54).
Zytologie: GIEMSA, 400-fach, Bronchioloalveoläre Lavage: nichtmucinöses bronchioloalveoläres Karzinom (P.W. *54)
16.12.2002 16.01.2003 16.02.2003 16.03.2003 16.04.2003 16.05.2003 16.06.2003 16.07.2003 16.08.2003 16.09.2003 16.10.2003 16.11.2003 16.12.2003 16.01.2004 16.02.2004 16.03.2004 16.04.2004 16.05.2004 16.06.2004 16.07.2004 16.08.2004 16.09.2004 16.10.2004 16.11.2004 16.12.2004 16.01.2005 16.02.2005 16.03.2005 16.04.2005 16.05.2005 16.06.2005 16.07.2005 16.08.2005 16.09.2005 16.10.2005 16.11.2005 16.12.2005 16.01.2006 Blutgas-Verlauf unter Erlotinib ab November 2005 (P.W. *54) Blaue Linie: Sauerstoffpartialdruck; rote Linie: Kohlendioxyd-Partialdruck (in mmhg) 80 70 60 58,1 68,1 75,2 64 69,2 59,5 73,2 65,3 50 40 52,7 47,5 53,2 53,2 51,2 50,3 50,5 47,9 49,7 47,8 43 53,7 56 51,6 50,8 44,5 30 31,4 28,8 31,9 31,2 29,8 30,9 30,5 30 31,3 26,1 29,3 30,2 29,6 28,1 29 30,830,6 31,1 28,9 29,9 28,2 31,5 34,6 34,7 32,8 20 10 0
11/2005:Entschluß zur Dritt-Linien- Therapie Massive respiratorische Partial-Insuffizienz mit erheblicher Dyspnoe, bereits in Ruhe: erstmalig A.U. im Verlauf. Ausgeschöpfte verträgliche Chemotherapie (Patient will weiter als Lehrer arbeiten und lehnt deshalb eine nebenwirkungsbelastete und mit diffuser Alopezie verbundene Chemotherapie ab). Entschluss zur Erlotinib-Behandlung ab 11/2005 mit 150mg/die
Wdhlg:: Thorax-Röntgenbild 11/02 und 11/05- massiver Progression der Tumorausbreitung in beiden Lungen.
Thorax-Übersicht nach 2 und 3 Monaten Erlotinib 150mg/die (11/05 und 02/06) eindrucksvolle Partial- Remission links und deutlich auch rechts.
Thorax CT 11/2005 02/2006 vor und unter Erlotinib
Röntgen-Verlauf 11.08.2008 13.09.2010
Anhaltende PR nach über 6 jahren Tarceva 1mg ÜLZ: bisher > 10 Jahre, 6 Jahre Gewinn mit hoher LQ unter Erlotinib. Rechts nach Strahlentherapie von Becken und Lunge, Hirnmetastasierung und Sicherung EGFR-Mutation 08.09.2011 08/14 26.06.2013 08.09.2011
Therapie-Ergebnis Schlussfolgerungen Fall 3: Eindrucksvolle Partialremission unter Erlotinibanhaltend von bis 01/2006-011/2012 Als Nebenwirkung traten schwergradige Hautveränderungen im Gesicht und am gesamten Integument auf Sistieren auf erträglichem Niveau nach mehrfacher 2-wöchiger Therapie-Pause und Wiederbeginn. Patient fühlte sich uneingeschränkt leistungsfähig und arbeitete bis 07/2013 als Hauptschul-Lehrer. 07/12-solitäre Hirnmetastasierung, 08/2012 Operation in Neurochirurgie Klinikum BS. Nachweis einer EGFR-Mutation Exon 18-20 und Resistenz- Mutation 790M. Tod: 27/11/2014 Verlauf über 12 Jahre (ED - Tod), davon 9 Jahre unter Erlotinib.
Pat. 4: 71-j. Nie-Raucherin mit Luftnot, Thoraxschmerz und Minimal-Pleuraerguss rechts Massive Luftnot seit 2 Tagen, kein Fieber, Schmerzen linker Hemithorax. Respiratorische Partialinsuffizienz: po2: 54,3mm Hg D-Dimere: 3790, BNP, Troponin, Myoglobin normwertig. Überweisung Angio-CT
Thorax-ÜA vor ED am 26.11.2014
Synchron: Lungembolie bds. und Lungenkarzinom re. UL.
PET: mt4mn0mm1a
Therapie mit Xarelto, Verzicht auf Bronchoskopie: Pleurapunktion Zytologie: 659/14: sekundär-maligner Pleuraerguss, Adenokarzinom. Immunzytologie: TTF1-positives, CK-7 posit. Adenokarzinom Primärsitz Lunge
Zytologie Pleuraerguss
Originalbefund, Dr. Hannig, Pathologie BS, Salzdahlumer Str. EGFR-Mutation Exon 19 H58943-14 Deletion p.e746-a750del ELREA c.2235-2249del15
Molekularpathologie aus Pleuraerguss: EGFR-Mutation: Deletion Exon 19 Indikation Afatinib/Giotrif R
Thorax-Röntgenbild 1 Monat Afatinib 40mg und Xarelto 20mg/die 26.11.2014 06.01.2015
47-j. Nie-Raucher mit Verdacht auf Sarkoidose und Kortikoid-Therapie Seit Februar 2013 anhaltender Husten und gelegentlich auch geringe Blut i. Sputum. Stationäre Therapie im Versorgungs-KH Pneumonie, Verdacht auf Sarkoidose, 2x10mg Prednisolon seit März 2013. 1.t-Vorstellung: 05.06.2013 Bronchoskopie und BAL re. ML.
Feinfleckige Infiltrate im rechten Oberlappen und ML, Hilusschwellung re.
CT Thorax Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung.
LI.: BAL ML-GIEMSA: Nachweis von Tumorzellen und Komplexen eines Adenokarzinoms bei unauffälliger Bronchoskopie./Re.: PE VATS-Histologie Prof. Gassler, BS
Entschluss zur VATS-gezielten Probeentnahme, OA. Dr. Richter, HTG, Klinikum BS. Probeentnahme von Materialgewinn zur histologischen und immunhistochemischen sowie zur DNA-Typisierung (EGFR- Mutationsbestimmung und ALK-Re- Arrangement).
Definitiver Befund Prof. Donhujsen: Positiver ALK-Nachweis durch AK-Bestímmung und In-situ-Hybridisierung.
ALK ist ein weiterer onkogener Treiber des NSCLC ALK: EIN WICHTIGES NEUES ZIELMOLEKÜL 1 Wildtyp des ALK-Rezeptors Ligandenbindungsdomäne (extrazellulär) Transmembranäne Domäne Kinasedomäne (intrazellulär) Kurzer Arm von Chromosom 2 INVERSION EML4-ALK-Fusionsprotein ALK-Kinase EML4-Protein vom Wildtyp EML4-Multimerisationsdomäne EML4-Multimerisationsdomäne Die Fusion von EML4 mit ALK führt zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und damit zu Signalübertragung. *,1 * EML4 ist der häufigste Partner von ALK-Fusionsproteinen. Es wurden jedoch einige weitere ALK-Fusionsproteinvarianten identifiziert (z. B. KIF5B 2 und PTPN3 3 ). Referenzen: 1. Soda M et al. Nature. 2007;448:561 7. 2. Takeuchi K et al. Clin Cancer Res. 2009;15(9):3143-9. 3. Jung Y et al. Genes Chromosomes Cancer. 2012;51(6):590-7.
XALKORI hemmt die Aktivität der anaplastischen Lymphom-Kinase Xalk(ALK) 1 XALKORI : ZIELGERICHTETE ANTITUMORALE WIRKUNG BEI FORTGESCHRITTENEM, ALK-POSITIVEN NSCLC 1 ALK-positive Zelle ALK-Daueraktivität inaktiviert durch XALKORI EXTRAZELLULÄR EXTRAZELLULÄR Permanente Proliferation u. Hemmung der Apoptose Durch XALKORI inaktiviertes ALK-Fusionsprotein Referenzen: 1. Sasaki T, et al. Eur J Cancer. 2010;46:1773-80.
Bei positivem ALK-Re-Arrangement im Tumor Indikation zur Therapie mit Crizotinib/Xalkori R, Dosis: 2x250mg/die.
Vollremission der Tumormanifestationen im Thorax- Röntgenbild nach 1-monatiger Xalkori-Therapie (Crizotinib), 2x250mg oral. 07.06.2013 09.08.2013
Fall 6: 30-jährige Patn. mit anhaltendem Husten und Herd im ML Erstvorstellung 31.05.2013: Anamnese: Juvenile rheumatoide Arthritis mit jahrelanger Therapie (Enbrel, Arava) Maßnahmen: Rö, BSK, Lufu, Sono
30-j. Patn. m. juveniler Rheumatoidarthritis, ML-Herd und Husten
CT
Zytologie/Histologie Bronchus-PE: kugeliger, ML-Lumen verschließender Tumor (carcinoid like) Klarzelliges, wenig differenziertes Karzinom
Procedere PET-CT Goslar: Entschluß zur OP (Alter)
Konv. Zytologie/Histologie:Op.-Histologie nach ML-Resektion (R1, N2M1) Partiell klarzelliges nichtkleinzelliges Karzinom vom Typ eines mäßiggradig schleimbildenden Adenokarzinoms (TTF1-positiv) Ausgeprägte Lymphangiosis und Haemangiosis carcinomatosa, Peribronchiales Tumorwachstum und Lymphangiosis des Bronchusresektat-Randes und der Pleura visceralis Lkn. Station 8 und 10 befallen. Stadium: pt3, pn2, pm1a, R1LA, UICC: IIIA, EGFR-Wilddtyp und ALK negativ (Patho BS)
Therapie 07-11/2013 4 Zyklen Navelbine/Gemzar 4-wöchentlich XGEVA s.c. - wegen osteoblast. Metastasierung.
Nach Therapie 11/2013 PET Heidelberg: LA formal nicht ausgeschlossen, osteoblastische Skelett- Metastasierung.
EGFR-Mutationsbestimmung und ALK MHH (Bronchoskopie PE) EGFR-WT, ALK negat. Klinikum BS: Op.-Präparat: item Univ. Köln, Prof. Büttner: positive EML4- ALK-Translokation.
Therapie-Umstellung ab 02.12.13 Gute Verträglichkeit 250mg Xalkori Monatliche Kontrolle, Rö, 2-monatlich CT. Labor Vorstellung in Th-Kl. Heidelberg dort Behandlung mit Vaccinierung ab 12/2013
04.03.2014: Vorstellung mit Kribbel- Paraesthesien, zunehmender Gangunsicherheit, Kopfschmerz
Neurologie-Klinikum BS wegen Kribbel-Paraesthesien und zunehmender Gangunsicherheit 2x-ige Lumbalpunktion ohne diagnoseweisendes Ergebnis. Verdacht auf diffuse kleinherdige Hirnmetastasierung Strahlentherapie (30 Gy GD) Verlauf: Bis heute (01/2015) Befindlichkeitsnormalisierung unter Weitergabe von Xalkori: Allmähliche Rückbildung Hirnfiliae. Kein Hinweis auf Rezidiv.
Fragen Durch wen, mit welchem Kit und wie oft muss man (bei nicht rauchenden Frauen) eine Molekularpathologie veranlassen? Kopf-MRT vor Einleitung einer Anti-Tumor- Therapie auch ohne Beschwerden Standard? Wie geht es weiter nach Resistenz-Ausbildung gegenüber Xarelto?
Individuelle Behandlungsaussichten Bei erneutem Tumorprogress Ceritinib (Novartis) oder Alectinib (Roche) als CUP möglich.
Fazit Targeted-Therapie Nur wer intensiv sucht, der findet auch geeignete Patienten. Nativ-Zytologisches Material toppt molekularbiologische Aussagen der Paraffin- Schnitt-Histologie (höhere Tumorzellzahl, keine DNA-Degradation, Entzündung/Nekrose). (Fast) alle identifizierten Pat. sind Nichtraucher! Enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Molekularpathologe unerlässlich.
Thorax-Onkologisches Board 14.10.2014
Molekular-Pathologie-Ausbeute 2014 (14/78): 20% 7 Pat. mit ALK-positivem und 7 mit EGFR-Mutation bei Adenokarzinom Lunge Eigene Erfahrungen an 14 Patienten
Geschlechterverhältnis/Alter ALK-Mutierte EGFR-Mutierte 6 Frauen, 1 Mann Alter: zwischen 30 und 75 Durchschnittsalter: 57A Alle Nichtraucher 4 Frauen, 3 Männer Alter zwischen 64 und 71 Jahren Durchschnittsalter: 66A 6 Nichtraucher, 1 Ex- Raucher
Metastasierungs-Lokalisationen ALK-Mutierte (7) EGFR-Mutierte (7) Leber 2/7 Hirn 3/7 Knochen 3/7 Pleura 2/7 Lunge 1/7 Lin.. ep. 1/7 13/7 Leber 1/7 Hirn 1/7 Knochen 3/7 Pleura 5/7 Lunge 2/7 Lkn. ep. 5/7 17/7
Xalkori Ansprech-Dauern Giotrif Minimal 3 maximal 17 Monate 1 Therapieversager Neue Substanz 3 Resistenzen nach 3/4/6- monatiger Vollremission 1 Ceritinib, 2 Alectinib- CUP 1 Therapie-Versager Mutation Exon 21, einziger Raucher Max. Therapie-Dauer bisher 8 Monate
Probleme Alle Pat. Inoperabel bei Diagnosesicherung (IIIA-IV). Wenn möglich PET-CT und Kopf-MRT im Erst-Staging. Manchmal nur kurzer Effekt der Therapie mit Crizotinib/Xalkori R. Therapie-Alternativen (Ceritinib und Alectinib, z.zt. im CUP) sinnvoll. Es gibt nur einen in der Zweitlinie zugelassenen EGFR- TKI: Tarceva R EGFR-Mutation Exon 21: Oft keine Empfindlichkeit gegenüber TKI
Aussichten I TKI stellen eine gut verträgliche Alternative in der Erst-Linie bzw. in Zweit-Linientherapie dar. Tarceva sollte in der Zweitlinie bei Adenokarzinomen immer vor einer Zweitlinien-Chemotherapie versucht werden (wenigstens 2-3 Monate). Es besteht ein deutlicher Überlebensvorteil der Ansprecher gegenüber den Zweitlinien- Chemotherapierten.