Medikamentöse Therapie von Lungenkarzinomen. U.Steffen Pneumologische Gemeinschaftspraxis Wolfsburg

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1 Medikamentöse Therapie von Lungenkarzinomen U.Steffen Pneumologische Gemeinschaftspraxis Wolfsburg

2 Neuigkeiten für Nichtkleinzeller: Kleinzeller (SCLC 30%) sind vom Fortschritt bisher nicht erreicht.

3 Neue Substanzen zur Chemotherapie Abraxane R (pegyliertes Taxol) Kein Spezialbesteck, keine Prämedikation Gabe in 30 Minuten alle 3 Wochen. Besseres Ansprechen weniger Nebenwirkungen, vor allem der quälenden Paraesthesien W. Schütte: Empfehlung zum Einsatz anstelle von Taxol.

4 Individualisierte Therapie / Target- Therapie / Medikamente 1. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Erlotinib/Tarceva R 2006, Gefitinib/Iressa R, Afatinib/Giotrif R (2013) 2. EML4-ALK-Translokation: Crizotinib/Xalkori R (2014) (CUP Alectinib), Ceritinib/Zykadia R (2015)(Lorlatinib??) 3. Angiogenesehemmer Triple-Angiokinase-Inhibitor ( EGFR, VEGFR und PDGFR) Nintedanib/Vargatef R (01/2015) VEGFR-Hemmer Bevacizumab/Avastin R (2005), 4. Check-Point-Inhibitoren: Nivolumab/Opdivo R (2015), (Pembrolizumab 2016)

5 Neue therapeutische Wege seit 11/2005 Molekularbiologische Treibermutationen

6 1. Tyrosinkinasehemmung beim EGFR-mutierten Lungenkarzinom Medikamente mit Zulassung zur Erstlinientherapie (01/2015) 11/2005 : Erlotinib (Tarceva R ) - Roche 10/2009 : Gefitinib (Iressa R ) - Astra Zeneca 07/2013: Afatinib (Giotrif R ) - Boehringer

7 Mutations-Status bewirkt konformative Änderung und zunehmende Aktivierung Wildtyp-EGFR Mutierter EGFR Ligand Extrazelluläre Domäne Transmembrane Domäne Tyrosinkinase Domäne ATP Tyrosin-Phosphorylierung Ras-Raf-MAPK Proliferation Pi3K-AKT Überleben EGFR Internalisierung Degradation/Recycling EGFR-Signale länger an der Zellmembran

8 EGFR-Inhibition durch EGFR-TKI Ligand EGFR EGFR-TKI EGFR-TK (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) Proliferation Hemmung der Apoptose Invasion Metastasierung Angiogenese

9 Objektive Ansprechrate (%) 1 st Line-Therapie mit IRESSA: Aktuelle prospektive Studie bei EGFR M+ Patienten IRESSA zeigt in der 1 st Line-Therapie bei positivem EGFR- Mutationsstatus mit 74,5% eine signifikant höhere objektive Ansprechrate verglichen mit 29,0% unter Doublet-Chemotherapie (p < 0,001). 1 st Line: Objektive Ansprechrate , p<0, , IRESSA (n=98) Carboplatin/Paclitaxel (n=100) 1 Kobayashi K et al. J Clin Oncol 2009; 27 (15S): Abstr. No. 8016

10 Erlotinib, Gefitinib, Chemotherapie: gepoolte Analyse von 1809 EGFR+ NSCLC Pooled median PFS* (95% accuracy interval) Erlotinib/Tarceva R (n=365) 13.2 ( ) Gefitinib/Iressa R (n=1069) 9.8 ( ) Chemotherapy (n=375) 5.9 ( ) PFS (months) Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI versus chemotherapy p=0.000 (two-sided) *Any line of therapy Paz-Ares, et al. J Cell Mol Med Jan;14(1-2):51-69

11 Progression-free survival (probability) Primary endpoint: PFS LL3 & superimposed Independent review all randomized patients % % 2% Number at risk Progression-free survival (months) Afatinib Cis/Pem Afatinib Cis/Gem

12 Secondary endpoints: significantly higher response rate and disease control rate on afatinib 012 Afatinib N=242 Independent Chemo N=122 Afatinib N=242 Investigator Objective response (CR+PR), % Disease control (CR+PR+SD), % Chemo N=122 Median duration of response (months) (95% CI)* 9.72 ( 8.34, 4.27 ( 2.76, 5.75) (11.20, 3.98 ( 2.79, 4.93) Median duration of disease control (months) (95% CI) # ( 9.69, 5.65 ( 5.49, 6.93) (12.52, 6.41 ( 5.52, 6.93) *Defined as time from first response (CR/PR) to prgresion or death # Defined as time from randomization to progression or death

13 Patients (%) Treatment-related haematological toxicity Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0

14 Patients (%) Treatment-related non-haematological toxicity Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0

15 Hautveränderungen unter Erlotinib/Afatinib, Rash Grad 3

16 Zweitlinientherapie/Maintenance bei Adenokarzinom mit TKI eigene Erfahrungen mit Erlotinib Auswertung von 77 Pat. Im Januar 2012 mit Poster auf DGP-Kongress in Nürnberg Frage: Was kann man mit Erlotinib in der Zweitlinienbehandlung des Adenokarzinoms erreichen? Wie stark profitieren die Ansprecher?

17

18 Eigene Ergebnisse mit Erlotinib als Zweit- oder Drittlinienbzw. Erhaltungstherapie 11/ / Patienten davon 25 Frauen und 52 Männer 75 Datensätze auswertbar (09/ 2011) 61 verstorben, 14 lebten Durchschnittsalter: 62,4 Jahre (43-79) MÜZ: 25,3 Monate Gesamt-Überleben: >24 Mon. 25 Pat. (33%) > davon > 36 Mon Pat. (13%) davon > 60 Mon. - 5Pat. ( 7%)

19 ASCO 2015: SORIA/LUX-LUNG 8 bei Plattenepithelkarzinom nach platinhaltiger Vorbehandlung

20 Europäischer Arm

21 Gesamt-Überleben: 12 Mo. - 28,2/36,4% 18 Mo. - 14,4/22%

22 Zulassung für die Zweitlinientherapie von Plattenepithelkarzinomen wird erwartet

23 Pat. 4: 71-j. Nie-Raucherin mit Luftnot, Thoraxschmerz und Minimal-Pleuraerguss rechts Massive Luftnot seit 2 Tagen, kein Fieber, Schmerzen linker Hemithorax. Respiratorische Partialinsuffizienz: po2: 54,3mm Hg D-Dimere: 3790, BNP, Troponin, Myoglobin normwertig. Überweisung Angio-CT

24 Thorax-ÜA vor ED am

25 Synchron: Lungembolie bds. und Lungenkarzinom re. UL.

26 PET: mt4mn0mm1a

27 Therapie mit Xarelto, Verzicht auf Bronchoskopie: Pleurapunktion Zytologie: 659/14: sekundär-maligner Pleuraerguss, Adenokarzinom. Immunzytologie: TTF1-positives, CK-7 posit. Adenokarzinom Primärsitz Lunge

28 Zytologie Pleuraerguss

29 Originalbefund, Dr. Hannig, Pathologie BS, Salzdahlumer Str. EGFR-Mutation Exon 19 H Deletion p.e746-a750del ELREA c del15

30 Molekularpathologie aus Pleuraerguss: EGFR-Mutation: Deletion Exon 19 Indikation Afatinib/Giotrif R

31 Thorax-Röntgenbild nach 13 Monaten Afatinib 40mg und Xarelto 20mg/die

32 2. EML4-ALK = weiterer onkogener Treiber des NSCLC ALK: EIN WICHTIGES NEUES ZIELMOLEKÜL 1 Wildtyp des ALK-Rezeptors Ligandenbindungsdomäne (extrazellulär) Transmembranäne Domäne Kinasedomäne (intrazellulär) Kurzer Arm von Chromosom 2 INVERSION EML4-ALK-Fusionsprotein ALK-Kinase EML4-Protein vom Wildtyp EML4-Multimerisationsdomäne EML4-Multimerisationsdomäne Die Fusion von EML4 mit ALK führt zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und damit zu Signalübertragung. *,1 * EML4 ist der häufigste Partner von ALK-Fusionsproteinen. Es wurden jedoch einige weitere ALK-Fusionsproteinvarianten identifiziert (z. B. KIF5B 2 und PTPN3 3 ). Referenzen: 1. Soda M et al. Nature. 2007;448: Takeuchi K et al. Clin Cancer Res. 2009;15(9): Jung Y et al. Genes Chromosomes Cancer. 2012;51(6):590-7.

33 XALKORI hemmt die Aktivität der anaplastischen Lymphom-Kinase Xalk(ALK) 1 XALKORI : ZIELGERICHTETE ANTITUMORALE WIRKUNG BEI FORTGESCHRITTENEM, ALK-POSITIVEN NSCLC 1 ALK-positive Zelle ALK-Daueraktivität inaktiviert durch XALKORI EXTRAZELLULÄR EXTRAZELLULÄR Permanente Proliferation u. Hemmung der Apoptose Durch XALKORI inaktiviertes ALK-Fusionsprotein Referenzen: 1. Sasaki T, et al. Eur J Cancer. 2010;46:

34 Bei positivem ALK-Re-Arrangement im Tumor Indikation zur Erstlinientherapie mit Crizotinib/Xalkori R, Dosis: 2x250mg/die. Therapie-versagen: Ceritinib/Zykadia R (2015) oder Alectinib (Compassionate use-programm ROCHE/Studie)

35 47-j. Nie-Raucher mit Verdacht auf Sarkoidose und Kortikoid-Therapie Seit Februar 2013 anhaltender Husten und gelegentlich auch geringe Blut i. Sputum. Stationäre Therapie im Versorgungs-KH Pneumonie, Verdacht auf Sarkoidose, 2x10mg Prednisolon seit März t-Vorstellung: Bronchoskopie und BAL re. ML.

36 Feinfleckige Infiltrate im rechten Oberlappen und ML, Hilusschwellung re.

37 CT Thorax Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung.

38 LI.: BAL ML-GIEMSA: Nachweis von Tumorzellen und Komplexen eines Adenokarzinoms bei unauffälliger Bronchoskopie./Re.: PE VATS-Histologie Prof. Gassler, BS

39 Entschluss zur VATS-gezielten Probeentnahme, OA. Dr. Richter, HTG, Klinikum BS. Probeentnahme von Materialgewinn zur histologischen und immunhistochemischen sowie zur DNA-Typisierung (EGFR- Mutationsbestimmung und ALK-Re- Arrangement). Positiver Nachweis von ALK mittels Ventana und FISH

40 Vollremission der Tumormanifestationen im Thorax- Röntgenbild nach 1-monatiger Xalkori-Therapie (Crizotinib), 2x250mg oral

41 Verlauf

42 Molekular-Pathologie-Ausbeute 2014/15 10 Pat. mit ALK-positivem und 13 mit EGFR-Mutation bei Adenokarzinom Lunge Eigene Erfahrungen an 23 Patienten

43 Geschlechterverhältnis/Alter/Raucher?/VTE? ALK-Mutierte 8 Frauen, 2 Männer Alter: zwischen 30 und 75 Durchschnittsalter: 57A Alle Nichtraucher 9/10 mit Thrombembolie im Verlauf EGFR-Mutierte 8 Frauen, 5 Männer Alter zwischen 42 und 78 Jahren Durchschnittsalter: 66A 12 Nichtraucher, 1 Ex- Raucher 10/13 mit Thrombembolie im verlauf

44 Mult. Metastasierungs-Lokalisationen ALK-Mutierte (10) EGFR-Mutierte (13) Leber 3/7 Hirn 4/ Knochen 5/ Pleura 4/ Lunge 2/ Lkn. per. 3/ 21/10 Leber 4/13 Hirn 3/ Knochen 4/ Pleura 6/ Lunge 4/ Lkn. per. 7/ 28/13

45 Ansprech-Dauern Xalkori/Alectinib/Zykadia Minimal 3 maximal 18 Monate 1 Therapieversager Neue Substanz 7 Resistenzen nach Remission 3 Ceritinib, 4 Alectinib-CUP Max. Therapiedauer 18 Monate Giotrif 1 primärer Therapie- Versager Mutation Exon 21, einziger Raucher Max. Therapie-Dauer bisher 26 Monate Tarceva: Maximale Wirkdauer 82 Monate (fast 7 Jahre)

46 Aussichten I TKI stellen eine gut verträgliche Alternative in der Erst-Linie bzw. in Zweit-Linientherapie dar. Tarceva sollte in der Zweitlinie von Adenokarzinomen immer vor einer Chemotherapie versucht werden (wenigstens 2-3 Monate). Es besteht ein deutlicher Überlebensvorteil der Ansprecher gegenüber Zweitlinien- Chemotherapierten.

47 Besonderheiten/Probleme Alle Pat. inoperabel bei Diagnosesicherung (IIIA-IV). Wenn möglich PET-CT und Kopf-MRT im Erst-Staging. Manchmal nur kurzer Effekt der Therapie mit Crizotinib/Xalkori R. Therapie-Alternativen Ceritinib/Zykadia R (Alectinib, z.zt. nur als Studie, Lorlatinib??) sinnvoll. Es gibt nur einen in der Zweitlinie zugelassenen EGFR- TKI: Tarceva R EGFR-Mutation Exon 21: meist keine Empfindlichkeit gegenüber TKI

48 Besonderheiten/Probleme Wünschenswert wäre die Zulassung von Afatinib/Giotrif R in der Zweitlinie von Plattenepithelkarzinomen VTE sind sehr häufige Begleiterkrankungen hier haben sich eher Xarelto und Eliquis als Marcumar und NMH bewährt.

49 Zukunftsmusik Cassard: Traditionelle Musik von morgen

50 Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F; (NEJM ) In a patient who had metastatic anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer, resistance to crizotinib developed because of a mutation in the ALK kinase domain. This mutation is predicted to result in a substitution of cysteine by tyrosine at amino acid residue 1156 (C1156Y). Her tumor did not respond to a second-generation ALK inhibitor, but it did respond to lorlatinib (PF ), a third-generation inhibitor. When her tumor relapsed, sequencing of the resistant tumor revealed an ALK L1198F mutation in addition to the C1156Y mutation. The L1198F substitution confers resistance to lorlatinib through steric interference with drug binding. However, L1198F paradoxically enhances binding to crizotinib, negating the effect of C1156Y and resensitizing resistant cancers to crizotinib. The patient received crizotinib again, and her cancer-related symptoms and liver failure resolved. (Funded by Pfizer and others; ClinicalTrials.gov number, NCT )

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52 Nivolu-/(Pembrolizu)mab Protein CD 274 PDB 3 BIK 4. Check-Point-Inhibitoren (Plattenepithelkarzinom) PD-L1 = 49KD-Membran- Protein Programmierter Zelltod durch Immunstimulation und T8-Zellaktivierung ausgelöst.

53 251.tes Interdisziplinäres Thorax-Onkologisches Board