1.Oberhausener Ärztetag 211 DMP Brustkrebs Update adjuvante endokrine Therapie des Mamma-CA 211 A.Olbermann GYäkologische Praxis Mülheim/Oberhausen Epidemiologie Jährlich 59.51 euerkrankungen (21 geschätzt) (29% aller Malignomneuerkrankungen bei Frauen) Jährlich 17.5 Todesfälle durch Brustkrebs Bei Frauen zwischen 35 und 55 Jahren die häufigste Todesursache Altersgipfel zwischen 5 und 7 Jahren Relative 5-Jahres-Überlebensrate aktuell bei 83-87% Anzahl in 1. pro Jahr 6 5 57 4 3 2 1 17 2 euerkrankungen Todesfälle www.rki.de UK und USA 195 24: Rückgang der Brustkrebsmortalität in der Altersgruppe 35 69 Jahre 3 Einflussvariablen auf die Brustkrebsmortalität USA 1975 2 4 Sterberate/1. Frauen, altersnormiert* 8 7 6 5 4 3 2 1 UK USA ERHEBLICHE Auswirkungen auf die Brustkrebssterblichkeit in UK/USA durch Kombination mehrerer MODERATER Effekte. Weitere MODERATE Fortschritte sind lohnend und erreichbar. Untersuchungen von 7 international ausgewählten Modellen zur Bewertung des Screenings und der adjuvanten Therapie. Reduktion der Brustkrebsmortalität durch Mammographiescreening: 46 % Adjuvante Therapie: 54 % 195 196 197 198 199 2 21 Jahre *Mittelwert der jährlichen Raten in den sieben 5-Jahres-Alterskategorien Quelle: WHO mortality & U population estimates Peto R, SABCS 27, plenary lecture 1 Berry DA et al., EJM 353:1784-92, 25
Einflussvariablen auf die Brustkrebsmortalität USA 1975-2 ~5 Jahre Tamoxifen vs. kein TAM: MORTALITÄT 5 6 Brustkrebssterberate Anzahl/1. Frauen 7 6 5 4 3 2 1 1975 198 1985 199 1995 2 kein Screening, keine adj. Therapie nur Screening nur adjuvante Therapie Screening und adjuvante Therapie Berry DA et al., EJM 353:1784-92, 25 Mamma-Ca-Mortalität (%) 5 4 3 2 1 ~5 Jahre Tamoxifen vs. kein TAM nur ER+ Mamma-Ca-Mortalität 15-Jahres-Benefit 9,3% (SE 1,1) Logrank 2p<,1 ~5 Jahre TAM (25%) Kontrolle (34,3%) 5 1 15 Jahre icht Mamma-Ca-assoziierte Mortalität (%) 5 4 3 2 1 ~5 Jahre Tamoxifen vs. kein TAM nicht Mamma-Ca-assoziierte Mortalität achteil,5% (SE,8) Logrank 2p=,21 ~5 Jahre TAM (13,1%) Kontrolle (12,6%) 5 1 15 Jahre Peto R, SABCS 27, plenary lecture 1 ORA Epidemiologische Studie Ergebnisse Saphner (JCO 1996, n=3.585) ORA (SABCS 27, n=3.515) HR ± SE Intervall (Jahre) HR ± SE Intervall (Jahre) Gesamtkohorte 13,3 ±,7 1 2 3,37 ±,46 3 4 4 23,6 ± 1,5 1 2 6,8 ± 1,82 (4 1) 18,18 ± 3,62 (>1) 2 3 1 2 ER negativ 18,5 ± 1,4 1 2 6,41 ± 1,26 2 3 ER positiv 11, ±,8 2 3 3,1 ±,5 3 4 Tumorgröße > 3 cm 19,7 ± 1,4 1 2 5,56 ± 1,7 (T2) 14,29 ± 8,23 (T3) 11,54 ± 3,84 (T4) 3 4 4 5 1 2 7 Endokrine Therapie des primären Mamma-Ca vor der Menopause Aktueller Stand 211 HR = Harzard of Recurrence SE = Standardabweichung Cazzaniga ME et al., SABCS 27, poster # 377
ABCSG-12 Studiendesign 9 ABCSG-12 Primärer Endpunkt: DFS 1 OP (+RT) Rekrutierung 1999 26 1.83 prämenopausale Brustkrebspatienten Endokrines Ansprechen (ER und/oder PgR positiv) Stage I & II, < 1 positive LK Keine CT mit Ausnahme neoadjuvanter CT Behandlungsdauer 3 Jahre Goserelin 3,6 mg q28d Randomisierung 1 : 1 : 1 : 1 Tamoxifen 2 mg/d Tamoxifen 2 mg/d + Zoledronsäure 4 mg q6m Anastrozol 1 mg/d Anastrozol 1 mg/d + Zoledronsäure 4 mg q6m Gnant M at al., Engl J Med 29;36:679-91 Kein signifikanter Unterschied zwischen TAM und AA Krankheitsfreies Überleben (%) 1 8 6 4 Anzahl Univariate Multiple Cox Regression Ereignisse Hazard ratio (95% CI) p-wert Hazard ratio (95% CI) p-wert 2 TAM 89/9 vs TAM (Log-rank) vs TAM AA 97/93 1,82 (,812 1,443),667 1,53 (,787 1,48),7271 12 24 36 48 6 72 84 96 18 Monate seit Randomisierung Patienten unter Risiko TAM 9 86 85 817 685 495 365 243 17 AA 93 872 863 817 681 495 367 243 96 Gnant M. et al., ASCO 21, #533 ABCSG-12 Primärer Endpunkt: DFS 11 12 Zugabe von Zoledronsäure verbessert das krankheitsfreie Überlebens (DFS) versus der rein endokrinen Therapie Krankheitsfreies Überleben (%) 1 8 6 4 Anzahl Univariate Multiple Cox Regression Ereignisse Hazard ratio (95% CI) p-wert Hazard ratio (95% CI) p-wert 2 o ZOL 11/93 vs o ZOL (Log-rank) vs o ZOL ZOL 76/9,676 (,55,96),81,669 (,499,897),72 12 24 36 48 6 72 84 96 18 Monate seit Randomisierung Patienten unter Risiko Keine ZOL 93 858 833 783 634 454 334 217 91 ZOL 9 862 841 793 661 475 34 223 94 Gnant M. et al., ASCO 21, #533
AZURE: Does Adjuvant Zoledronic Acid RedUce REcurrence in Breast Cancer? Primärer Endpunkt: Krankheitsfreies Überleben Sekundärer Endpunkt: Knochenmetastasen-freies Überleben, SREs, Gesamtüberleben, Sicherheit, prädiktive Biomarker Medianes F/U: 58,6 Mo. Kontrollegruppe, 59,3 Mo. Zoledronsäure-Gruppe 13 14 336 Patientinnen MammaCa II/III Stratifikation: +/ T-score ER Status Chemotherapie Prä-/ Postmenopausal Statine R Standardtherapie Standardtherapie + 4 mg Zoledronat 6 Appl. (alle 3-4 Wo) 8 Appl. (alle 3 Mo) 5 Appl. (alle 6 Mo) Behandlungsdauer 5 Jahre Follow-up: 5 Jahre Rezidiv und Überleben SREs = Ereignisse bzgl. Knochen; R = Randomisierung; ER = Östrogenrezeptor; Appl. = Applikation; Wo = Wochen; Mo = Monate ach Coleman RE et al., SABCS 21, Oral Presentation #S4-5 15 16
17 18 19 2
21 22 23 24
25 26 27 28
Optimierte Behandlungsstrategien 29 3 Prämenopausal Prämenopausale Patientinnen mit hormonsensiblem Tumor Zwei Studien für zwei Subpopulationen: Indikation: Prämenopausal 6 Monate nach CT oder Tam ausreichend: SOFT: Suppression of Ovarian Function Trial IBCSG 24 2 Indikation: Für Patientinnen, deren ovarielle Funktion von Anfang an supprimiert werden muss. TEXT: Tamoxifen and Exemestan Trial IBCSG 25 2 orth American Intergroup and BIG participation Coordinating Group: International Breast Cancer Study Group (IBCSG)/Pharmaceutical Partner: Pfizer Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG) Suppression of Ovarian Function Trial SOFT 31 Tamoxifen Exemestane Trial TEXT 32 OP Frauen mit prämenopausalem Östradiolspiegel nach CT oder ohne CT ER+/PgR+ R n=3. Tamoxifen Tamoxifen + OFS Exemestan + OFS OP Patientinnen, die mit Beginn der adjuvanten Therapie GnRH erhalten sollen ER+/PgR+ ± Chemo R n=1.845 GnRH + Tamoxifen GnRH + Exemestan 5 Jahre 5 Jahre OFS = Ovarian function suppression OFS mit Triptorelin 5 Jahre oder chir. Ovarektomie oder overielle Bestrahlung Studie rekrutiert international. www.ibcsg.org GnRH = Triptorelin 5 Jahre Ovarektomie oder Bestrahlung erlaubt nach 6 Monaten Rekrutierung abgeschlossen www.ibcsg.org
Endokrine Therapie des primären Mamma-Ca in der Postmenopause Aktueller Stand 211 Tamoxifen Wirksamkeit (Reduktion der Mortalität) EBCTCG-Metaanalyse 5 Jahre adjuvante Tam-Therapie nach 15 Jahren Follow-up ergeben eine absolute Reduktion von*: 13,4% der Rezidive (ER+) 9,3% der Mortalität (Brustkrebs),5% (n.s.) der icht-brustkrebs Todesfälle Absolute Reduktion des Rezidivrisikos nach Subgruppen (15 J. F/U)**: Alter: < 5 Jahre: 9,7%, > 5 Jahre: 12,3% odalstatus: : 9,1%, +: 16,1% Kombinationstherapie: Keine Chemo: 11,9%, + Chemo: 1,6% 34 Peto R, SABCS 27, plenary lecture 1-P Lancet 25, 365:1687 Aromatasehemmer beim Mammakarzinom 35 Intergroup Exemestane Study (IES 31) Switch-Therapie 36 OP Initiale Therapie Adjuvante Therapien Frühe Adjuvante Sequenz- Therapie Erweitert Adjuvante Therapie Exemestan TEAM IES 31 SABP B-33 Letrozol BIG 1 98 BIG 1-98 MA.17 Anastrozol ATAC ITA ABCSG 6a ARO/ABCSG 8 Medianes Follow-up 91 Monate Insgesamt 5 Jahre endokrine Therapie 4.724 Patientinnen Tamoxifen 2 3 Jahre Randomisierung Exemestan n=2.352 Tamoxifen n=2.372 2 3 Jahre Therapie innerhalb der Studie Follow-up nach Therapieende Diagnose Start der Studie Bliss JM et al., SABCS 29, Oral Presentation #12
IES 31 Exemestan vs. Tamoxifen Krankheitsfreies Überleben ER+/ERunbekannt 37 IES 31 Exemestan vs. Tamoxifen Gesamtüberleben ER+/ERunbekannt 38 Krankheitsfrei /%/ 1 8 6 4 2 Ende der Therapie Absolute Differenz ach 5 Jahren = 3,% (95% CI: 1,3-4,6) Exemestan Tamoxifen Absolute Differenz ach 8 Jahren = 4,4% (95% CI: 1,8-7,2) Überleben /%/ 1 8 6 4 2 Ende der Therapie Absolute Differenz ach 5 Jahren = 1,4% (95% CI:,1-2,5) Exemestan Tamoxifen Absolute Differenz ach 8 Jahren = 2,4% (95% CI:,1-4,8) HR =,82 95% CI (,73,92), p=,9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Anzahl Ereignisse/unter Risiko EXE /2294 55/2193 59/2124 8/217 7/1915 67/181 61/1662 51/1333 53/758 27+7*/267 TAM /235 81/2193 11/277 98/1948 69/1847 65/1745 7/1596 65/1244 44/676 22+7*/255 HR =,86 95% CI (,75,99), p=,4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Anzahl Ereignisse/unter Risiko EXE /2294 55/2193 59/2124 8/217 7/1915 67/181 61/1662 51/1333 53/758 27+7*/267 TAM /235 81/2193 11/277 98/1948 69/1847 65/1745 7/1596 65/1244 44/676 22+7*/255 nach Bliss JM et al.: SABCS 29, Oral Presentation #12 nach Bliss JM et al.: SABCS 29, Oral Presentation #12 IES 31 Inzidenz von Zweittumoren & Lokalisation anderer invasiver Tumore Exemestan Tamoxifen Gesamt Gebärmutter 12 26 38 GI-obere 18 17 35 GI-untere 15 21 36 Lunge 9 25 34 Melanom 6 6 12 Ovarien 8 6 14 Hämatologisch 1 1 2 iere 2 7 9 Andere 26 41 67 Gesamt 16 159 265 IES 31 39 4 Zusammenfassung Switchtherapie mit Exemestan Größte internationale, doppelblind randomisierte Switch-Studie Medianes Follow-up 91 Monate Signifikante Verbesserung des DFS und der Rate an Fernmetastasen 2,4% signifikante absolute Verbesserung des Gesamtüberlebens über die Therapie hinaus weniger zweite Primärtumore unter Exemestan Höhere Effektivität verbunden mit langfristig guter Lebensqualität Bliss JM et al.: SABCS 29, Oral Presentation #12
ABCSG-8 Studiendesign 41 ABCSG-8 Krankheitsfreies Überleben 42 OP ± RT R A D O M I S I E R U G Tamoxifen 2mg (2 Jahre) Tamoxifen 2mg (5 Jahre) Anastrozol 1mg (3 Jahre) Krankheitsfreies Überleben (%) 1 9 8 Anzahl Ereignisse Hazard ratio (95% CI) vs TAM p-wert TAM AA 196/1.669,91 (,75 1,1),331 TAM 212/1.637 7 12 24 36 48 6 Dubsky PC et al., ASCO 21, #534 Monate seit Randomisierung Patienten unter Risiko TAM AA 1.865 1.828 1.775 1.75 1.68 1.29 TAM 1.849 1.818 1.77 1.679 1.581 1.173 Dubsky PC et al., ASCO 21, #534 ABCSG-8 Effektivität Zusammenfassung 43 ABCSG-8 Zusammenfassung 44 Fernmetastasenfreies Überleben ITT Zensiert Krankheitsfreies Überleben ITT Zensiert Rezidivfreies Überleben* ITT Zensiert Gesamtüberleben ITT Zensiert Hazard Ratio 95% CI p-wert,78 (,64,996),463,74 (,575,954),91 (,748 1,13),3317,87 (,717 1,64),8 (,631 1,13),637,76 (,599,968),87 (,645 1,163),3394,81 (,62 1,94) Sequenzstudie mit Anastrozol Alle Daten nach 6 Monaten zensiert iedrigrisikokollektiv Keine adjuvante Chemotherapie Cross-Over Tam Ana nach erster Studienpublikation 24 möglich Fernmetastasenfreies Überleben: sign. Vorteil Tam Ana vs. Tam Krankheitsfreies Überleben: kein sign. Vorteil Tam Ana vs. Tam Gesamtüberleben: kein sign. Vorteil Tam Ana vs. Tam,6,8 1, 1,2 Vorteil TAM AA Vorteil TAM *RFS = DFS minus kontralat. BC und minus Zweitmalginom Dubsky PC et al., ASCO 21, #534
Therapiemanagement der endokrinen Therapie des primären Mamma-Ca in der Postmenopause Faktoren für eine geringe Compliance 46 Compliance-Probleme Therapie ebenwirkungen Komplexität der Behandlung Medikamentenkosten Patient kein Vertrauen zur Therapie psychologische Probleme (Depression,etc.) Medikamenteneinnahme vergessen geringes Bewusstsein für Therapieerfolg oder Rückfallrisiko Alter Behandelnder Arzt schlechte Arzt-Pat.-Beziehung fehlende Diskussion zu Complianceproblemen und möglichen ebenwirkungen keine Zeit für Patientenprobleme/ -fragen Vorzeichen für geringe Compliance fehlende Ausstattung Inadäquate achsorge nicht ausgefüllte Verordnungen P. Hadji, Critical Reviews in Oncology/Hematology 73 (21) 156 166 Compliance 25 - Alles in Ordnung? 47 Compliance 25 Alles in Ordnung? 48 Endokrine Therapie: Vierteljährliche Erfassung der Abbruchraten Produkt Q1/4 Q2/4 Q3/4 Q4/4 Q1/5 Q2/5 Anastrozol-Patientinnen 1142 794 781 764 656 669 Viertelj. Verlust [%] -3,5-5,4 1,7-14,1,8 Exemestan-Patientinnen 313 199 28 185 163 157 Viertelj. Verlust [%] -36,4 4,5-11,1-11,9-3,7 Letrozol-Patientinnen 485 32 313 32 273 263 Viertelj. Verlust [%] -34, -2,2-3,5-9,6 3,7 Tamoxifen-Patientinnen 4925 393 2978 296 2482 2495 Verbliebene Pat. von Q1/4 (%) 1 9 8 7 6 Anastrozol Exemestan Letrozol Tamoxifen Viertelj. Verlust [%] -37,2-3,7 -,6-16,1,5 Die LO2B, DC Health Care Database: - erfasst Tamoxifen und AH-Rezepte aus allen Indikationen - umfasst 1% aller Apotheken-Rechenzentren - 35 % in ca. 3 Monaten - 46 % in ca. 15 18 Monaten LO2B, DC Health Care Database 5 Q1/4 Q3/4 Q2/4 Q4/4 Q1/5 Q2/5 Zeit LO2B, DC Health Care Database
Compliance 29 Problem gelöst? 49 ASCO 21 Compliance 5 on-compliance (%) Kanadische Studie, 25-28 Datenbasis 243 Fälle Compliance = eingelöste Rezepte ca. 4% der Patienten ohne Compliance (keine Rezepteinlösung)! 5 41,8 4 3 2 1 37,5 34,8 Complianceproblematik bei adjuvanter endokriner Therapie 4 Telefonumfragen 142 Patientinnen TAM oder AI 23% mit vorzeitigem Therapieabbruch Alter > 8 (HR 1,61) Schlechterer sozioökonomischer Status bedeutet erhöhtes Risiko AI (HR,8, p=,6) Risiko besonders bei alten und ärmeren Patientinnen AI mit geringerem Risiko für vorzeitige Therapiebeendigung Tamoxifen Aromatasehemmer Switch TAM/AH A. Chan, SABCS 29 oral presentation #36 JA Charlson et al., ASCO 21, #524 ASCO 21 Therapieabbruch und Mortalität 51 Chemische Strukturformeln der Aromatasehemmer 52 Einnahmetreue endokriner Therapie und Mortalität Therapieabbruch, falls >18 Tage zum Vorrezept Adhärenz: > 8% der Tabletten von Therapiebeginn bis ende 8769 Patientinnen 32% Therapieabbruch 1y-OS 81% vs. 74% 19% non-adhärent 1y-OS 82% vs. 78% 49% mit korrekter Einnahme Therapieabbruch (HR 1,36) on-adhärenz (HR 1,4) Interventionen, Einnahmetreue zu verbessern, essentiell LD Hershman et al., ASCO 21, #578 Steroidale Inaktivatoren O O O OH Formestan icht-steroidale Inhibitoren C 2 H 5 H 2 O O H Aminoglutethimid C O CH 2 Exemestan Letrozol Östrogen-Substrat O O Androstendion CH 3 CH 3 C C CH3 CH 3 C Anastrozol
IES 31 Substudie Lebensqualität 53 IES 31 Substudie zur Lebensqualität TOI Änderung vs. Ausgangswert 54 Primärer Endpunkt Trial Outcome Index (TOI) = physische, BC bezogene und funktionelle Beschwerden: PWB, FWB + BCS Sekundäre Endpunkte Gesamt FACT B + ES Werte Individuelle endokrine Symptome unterteilt in starke und weniger starke Brustkrebs Subskala (BCS) 1 Punkte Endokrine Subskala (ES) 18 Punkte Soziale Aktivitäten (SWB) 7 Punkte Physisches Wohlbefinden (PWB) 7 Punkte Emotionales Wohlbefinden (EWB) 6 Punkte Funktionelles Wohlbefinden (FWB) 7 Punkte Mittlere Differenz vs. Ausgangswert 6 4 2-2 -4 Klinische Relevanzschwelle * Exemestan Tamoxifen Klinische Relevanzschwelle -6 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 39 42 45 48 51 54 57 6 Monate nach Randomisierung Fallowfield LJ et al., Breast Cancer Res Treat 1999, 55:189-199 p=n.s. für beide Gruppen *Ausnahme: E nach 6 Monaten (p=,6) Fallowfield LJ et al., SABCS 27, poster #191 Verlauf der Knochendichten unter adjuvanter endokriner Therapie des Mammakarzinoms 55 TEAM-Subgruppenstudie Auswertung Knochendichte 56 Knochendichte der Lendenwirbelsäule 4 3 Tam (ATAC) Pla (MA.17) 2 LET (MA.17) 1 TAM (IES) EXE (IES) -1 AA (ATAC) -2 EXE (TEAM-BRD) -3 EXE (TEAM-USA) -4-5 -6-7 1 2 3 4 5 6 7 Jahre ATAC 1 = Anastrozole vs. tamoxifen upfront; IES 2 = Exemestane vs. tamoxifen following switch after 2 3 years tamoxifen; MA-17 3 = Letrozole vs. placebo following switch after 5 years on tamoxifen; TEAM 4 = Exemestane vs. tamoxifen for 2 3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years) 1 Eastell R et al., J Clin Oncol 28; 365:151-158; 2 Coleman RE et al., Lancet Oncol 27; 8:119-127; 3 Goss PE et al., J atl Cancer Inst 25; 97:1262-1271; 4 Hadji P et al., SABCS, 28; Abstract 1143. Mittlere Level BMD (%) 9 85 * 8 Anastrozol Exemestan 75 *p=,321 7 Baseline 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Baseline 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre AA Mittel (SD) 84,49 (13,9) 8,55 (1,91) 79,87 (9,41) 79,99 (8,84) EXE Mittel (SD) 85,77 (13,2) 86,33 (13,56) 85,67 (12,32) 86,47 (11,71) Y Hozumi et al., EBCC-7, Barcelona 21 #369
Aromataseinhibitoren und Frakturrisiko ATAC, BIG 1-98, TEAM Aromatasehemmer und Frakturrisiko 57 58 Diskussionspunkte Keine Vergleichstudie! Frakturen (%) 14 12 1 8 6 4 2 14 14 p<,1 p<,1 p<,1 11, 12 12 1 1, 1 7,7 8 6,7 8 6 4 2 6 4 2 3,5 5,1 Tamoxifen Anastrozol Exemestan TAM EXE Letrozol Knochendichtemessung - Wann und wie oft wiederholen? Wahl des Aromatasehemmers nach Frakturrisiko Standard Bisphosphonate zum Aromatasehemmer? Vitamin D Supportivmaßnahmen für Knochengesundheit = Medianes F/U = ATAC 1 6.186 68 Monate BIG 1 98 2 4.895 76 Monate TEAM 2 9.67 61 Monate F/U = follow-up; ATAC = Arimidex tamoxifen alone or in combination; BIG 1 98 = breast international group 1 98 collaborative group; TEAM = Tamoxifen exemestane adjuvant multinational. 1 Howell A et al., Lancet 25; 365(9453):6-62; 2 Colleonie M et al., EBCC-7 21; Abstract 353; 3 Jones SE et al., SABCS 28; Abstract 15 Aromataseinhibitoren und Arthralgien ATAC, BIG 1-98, TEAM 59 Management der Arthralgie unter AH-Therapie 6 Arthralgien (%) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 = Median F/U = 29,4 35,6 ATAC 1 6.186 68 Monate 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 16,6 22,5 BIG 1 98 2 4.895 76 Monate Keine Vergleichstudie! 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 p<,1 p<,1 p<,1 2, 23,5 TEAM 6 9.67 61 Monate Tamoxifen Anastrozol Exemestan Tam Exe Letrozol F/U = follow-up; ATAC = Arimidex tamoxifen alone or in combination; BIG 1 98 = breast international group 1 98 collaborative group; TEAM = Tamoxifen exemestane adjuvant multinational. 1 Howell A et al., Lancet 25; 365(9453):6-62; 2 Colleonie M et al., EBCC-7 21; Abstract 353; 3 Jones SE et al., SABCS 28; Abstract 15 Aufklärung der Patientin, dass diese ebenwirkung auftreten können (vor Therapie) Arthralgien behandelbar sind Lösungsvorschläge Gewichtsreduktion, Physikalische Aktivität Paracetamol Physiotherapeutische Maßnahmen, Massage Akupunktur, Akupressur, Wärme Ibuprofen Analgetika - cave W Diclofenac Wechsel auf anderen AH aproxen z.b. von nichtsteroidal steroidal Wechsel auf Tamoxifen Celecoxib cave mögl. Wirkungsverlust Etoricoxib Tagesdosis (max.) 4. mg (8 x 5 mg/d) 1.6 2.4 mg (4 x 6 mg/d) 15 mg (3 x 5 mg/d) 1. mg (2 x 5 mg/d) 4 mg (2 x 1-2/d) 6 mg (1 x 6 mg/d)
Analgetische Therapie der AH-induzierten Arthralgie 61 Vergleich steroidaler und nichtsteroidalerer AH MA.27 62 Initial kurzfristig mit der zulässigen Höchstdosis Titration bis zur niedrigsten Erhaltungsdosis Schmerztherapeutische Betreuung WHO Stufenschema Beispiele für Stufe I: Menge/die ~ 3g Paracetamol ~ 24mg Ibuprofen ~ 15mg Diclofenac Retard Stufe III Starke Opioide z.b. Fentanyl; Oxygesic + ichtopioidanalgetika Stufe II Schwache Opioide z.b. Tilidin, Tramadol, Codein + ichtopioidanalgetika Stufe I ichtopioidhaltige Analgetika z.b. SAR, Paracetamol, Metamizol Adjuvant Exemestane versus Anastrozole in Primary Breast Cancer P. E. Goss J.. Ingle, J.W. Chapman, M. J. Ellis, G.W. Sledge, G.T. Budd, M. Rabaglio, K. Gelmon, L. Shepherd, K.I. Pritchard. Final Results of CICCTG MA.27 SABCS 21 Oral Presentation # S1-1 MA.27 Exemestan vs. Anastrozol Studiendesign 63 64 n=7576 Postmenopausale, rezeptorpositive Frauen Diagnose und adäquate Primärtherapie von frühem Brustkrebs (EBC) Start: 26. Mai 23 Rekrutierung beendet: 31. Juli 28 R A D O M I S I E R U G Exemestan Anastrozol Insgesamt 5 Jahre Therapie Zusätzliche Randomisierung jeweils 3 Jahre Celecoxib: Placebo am 21.12.24 nach Eintritt von 1622 Patienten geschlossen nach Stearns V et al., SABCS 29, Oral Presentation # 14 und Goss P et al., SABCS 21, Oral Presentation #S1-1
65 66 67 68
69 7 71 MA.27 Exemestan vs. Anastrozol Klinische Implifikation 72 Exemestan ist vergleichbar mit Anastrozol und bietet eine neue Option für die initiale 5-jährige adjuvante Therapie Die Compliance ist gleich gering für beide Medikamente, ähnlich den anderen Ergebnissen aus Langzeitgaben anderer Medikamente ebenwirkungsprofil ist unterschiedlich: Die steroidale Struktur von Exemestan könnte die geringen androgenen Effekte und die niedrigere Osteoporoserate bewirkt haben Die Effekte auf Knochen wurden jedoch auch prospektiv untersucht (MA.27B) Publikation ASCO 211 Stearns V et al., SABCS 29, Oral Presentation # 14
Brustkrebs und Übergewicht Aktuelle Publikationen M. Ewertz et al. SABCS 29, Oral Presentation # 18 Effect of obesity on prognosis after early breast cancer G. Pfeifer et al. ASCO 21, Oral Presentation # 512 Impact of Body Mass Index (BMI) on endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients - an analysis of the ABCSG-12 trial I. Sestak et al., J Clin Oncol 28, 21 Effect of Body Mass Index on Recurrences in Tamoxifen and Anastrozole Treated Women: An Exploratory Analysis from the ATAC Trial G. Pfeiler et al., SABCS 21, Poster Diskussion, # PD9-5 Impact of Body Mass Index (BMI) on the efficacy of endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients an analysis of the ABCSG 6 and 6a trial C. Seynaeve et al., SABCS 21, Oral Presentation # S2-3 The Impact of Body Mass Index (BMI) on the Efficacy of Adjuvant Endocrine Therapy in Postmenopausal Hormone Sensitive Breast Cancer Patients: Exploratory Analysis from the TEAM Study Brustkrebs und Übergewicht DGCG-Studie Sterberisiko 73 74 Kumulataive Inzidenz (%) 6 Tod infolge Brustkrebs 5 BMI >3 BMI 25-3 4 BMI < 25 BMI? 3 Andere Todesursachen 2 BMI > 3 BMI 25-3 1 BMI < 25 BMI? 5 1 15 2 3 Jahre Ewertz M and Cold S et al., SABCS 29, Oral Presentation # 18 Übergewicht und Brustkrebs SABCS 29 Zusammenfassung 75 ABCSG-12 Analyse ormalgewicht vs. Übergewicht 76 Patientinnen mit BMI > 25 waren gegenüber denen mit BMI <25 älter und hatten eine ausgeprägtere BC-Erkrankung BMI > 25 (adjustiert an den Prognosefaktoren) 42-46 % höheres Risiko für Fernmetastasen in den nächsten 1 Jahren 26-38% höheres BC-Sterberisiko in 1 und mehr Jahren nach Diagnose Adjuvante Therapie scheint bei einem BMI > 3 geringer zu wirken Übergewichtige prämenopausale Frauen unter Anastrozol schlechter bzgl. DFS und OS als unter Tamoxifen Ewertz M and Cold S et al., SABCS 29, Oral Presentation # 18 Tamoxifen 2 mg/d Anastrozol 1 mg/d ormalgewicht* BMI 18,5-24,9 kg/m² Übergewicht* BMI 25 kg/m² ormalgewicht* BMI 18,5-24,9 kg/m² Übergewicht* BMI 25 kg/m² * Entsprechend WHO 1995 und 24 Pfeiler G et al., ASCO 21, Oral Presentation # 512
Prädiktiver Einfluss des BMI Übergewicht: Anastrozol vs. Tamoxifen Überlegenheit Tamoxifen 77 ATAC Hazard Ratios: Rezidive nach Therapie und BMI 78 DFS (%) 1 8 6 4 Krankheitsfreies Überleben Übergewicht + Fettleibigkeit Anzahl HR (95% CI) p-wert Ereignisse vs. TAM 2 AA 42/279 1,49 (,93 2,38),88 TAM 3/294 12 24 36 48 6 72 84 96 18 Monate seit Randomisierung Pat. unter Risiko AA 279 274 262 25 24 156 18 69 34 TAM 294 289 278 26 223 168 123 86 43 OS (%) 1 8 6 4 Gesamtüberleben Übergewicht + Fettleibigkeit Anzahl HR (95% CI) p-wert Ereignisse vs. TAM 2 AA 22/279 3,3 (1,35 6,82),4 TAM 8/294 12 24 36 48 6 72 84 96 18 Monate seit Randomisierung Pat. unter Risiko AA 279 278 274 259 219 173 119 74 36 TAM 294 292 285 274 24 181 133 95 46 Pfeiler G et al., ASCO 21, Oral Presentation # 512 Tamoxifen Anastrozol BMI (kg/m 2 ) Anzahl Patienten HR* 95% CI HR* 95% CI < 23 966 1, Referenz 1, Referenz 23 25 81 1,18,86 1,61 1,1,75 1,6 25 28 1.171 1,13,84 1,5 1,29,92 1,81 28 3 643 1,2,8 1,56 1,42,97 2,8 3 35 922,99,74 1,35 1,3,91 1,85 > 35 427 1,18,9 1,84 1,53 1,1 2,32 x 2, p für Trend 1 df p für Heterogenenität 5 df p für Interaktion,23 1,42,54 4,1,4,1 1,1,1 11,87 BMI = Body Mass Index, HR = Hazard Ratio. *HR adjusted für Alter, Region, CT, RT, Mastektomie, Tumorgröße, Grading, odalstatus Sestak I et al., J Clin Oncol 28, 21 ABCSG6a Anastrozol vs. Kontrolle BMI-Effektivität Anastrozol - Übergewicht und Brustkrebs 79 8 ABCSG12, ATAC, ABCSG6 Zusammenfassung Übergewichtige prämenopausale Frauen unter Anastrozol schlechter bzgl. DFS und OS als unter Tamoxifen ABCSG 12: Pfeiler G et al., ASCO 21, Oral Presentation # 512 Pfeiler G et al., SABCS 21, Poster Diskussion, # PD9-5 Übergewichtige postmenopausale Frauen haben ein erhöhtes Rezidivrisiko Anastrozol wirkt bei übergewichtigen Frauen schwächer als bei schlanken Frauen Es wird diskutiert, ob die Östrogensuppression unter Anastrozol bei diesen übergewichtigen Patientinnen ausreicht ATAC: Sestak I et al., J Clin Oncol 28, 21 Übergewichtige Patienten haben keinen utzen vom Anastrozol bzgl. DFS (HR,93, p=,68) und OS (HR,9, p=,68) ABCSG 6+6a: G. Pfeiler et al., SABCS 21, Poster Session, # PD9-5
TEAM Angepasstes Design 24 81 TEAM DFS unter Studien-Medikation und vor Switch 82 n=9.775 Postmenopausale, rezeptorpositive Frauen Diagnose und adäquate Primärtherapie von frühem Brustkrebs (EBC) R A D O M I S I E R U G Tamoxifen Positive Ergebnisse IES 31 Exemestan Exemestan Insgesamt 5 Jahre Therapie Co-Primäre Endpunkte: DFS nach 2,75 Jahren (Punktanalyse) DFS nach 5 Jahren (Medianes F/U 5,1 J.) Jones S et al., SABCS 28, Oral Presentation # 15 Rea D et al., SABCS 29, Oral Presentation # 11 Ausschluss von 96 nicht behandelten Patienten Kumulative Wahrscheinlichkeit,1,8,6 Tamoxifen Exemestan,4 HR =,83,2 95% CI (,71,97) p-wert=,2,,5 1 1,5 2 2,5 3 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Anzahl unter Risiko T /4817 28/451 72/427 63/3962 71/3664 87/2817 E /4853 33/4552 64/4343 53/421 47/467 114/3779 Jones S et al., SABCS 28, Oral Presentation # 15 TEAM Krankheitsfreies Überleben DFS 5 Jahre (ITT) 83 84 Wahrscheinlichkeit 1,,8,6,4,2, 5 Jahre TAM EXE = 85,4% EXE = 85,7% 1 2 3 4 5 Jahre seit Randomisierung TAM Exemestan Exemestan HR =,97 95% CI,88 1,8 p=,64 Anzahl unter Risiko TAM EXE /4868 111/466 16/4436 155/414 18/3377 1/2529 EXE /4898 19/4716 117/4533 166/4272 133/3575 17/2564 Rea D et al.: SABCS 29, Oral Presentation #11
Übergewicht und Brustkrebs 85 86 Zusammenfassung TEAM-Studie In der TEAM-Studie wurde soweit keine geringere Effektivität bei übergewichtigen/fettleibigen Patientinnen gegenüber normalgewichtigen Patientinnen gefunden Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Behandlungsarmen (Exemestan oder Tamoxifen Exemestan) oder den BMI-Kategorien Seynaeve C et al., SABCS 21, Oral Presentation # S2-3 Aktuelle Daten CYP2D6 ASCO 21 und SABCS 21 87 Tamoxifen Metabolismus 88 V. Dezentjé ASCO 21, Oral Presentation # 51 Pharmacogenetics of Tamoxifen in Relation to Disease Free Survival in a Dutch Cohort of the Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Trial B. Leyland-Jones et al. SABCS 21, Oral Presentation #S1-8 Outcome according to CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine-responsive early invasive breast cancer randomized in the BIG 1-98 trial Effect of obesity on prognosis after early breast cancer Tamoxifen (TAM) 4-OH-TAM O O CYP2D6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 OH CPY3A CYP3A5/4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CPY2D6 O H CYP2D6 CYP3A5/4 O OH H SULT1A1 UGT PXR/CAR SULT1A1 UGT 1A4 1A8 2B7 2B15 Target ESR DM-TAM Endoxifen Dest et al J Pharmacol Exp Ther 24 Dezentjé VO et al., ASCO 21, #51
CYP2D6 Genotyp Ergebnisse bis SABCS 29 89 Ergebnisse CYP2D6 Phenotyp aus der TEAM-Studie 9 Positive Studien egative Studien n HR p Goetz 5 19 1,86,8 Schroth 7 197 1,89,2 ewman 8 68 3,6,9 Ramon 9 91 > 1,2 Bijl 9 85 2,1,3 Kiyotani 8/ 1 282 9,5 <,1 Xu 8 152 4,7,4 Lim 7 21,2 Bonanni 6/ 1 85,4 n HR p Wegman 5 76 < 1 S Wegman 7 677 < 1,55 owell 5 162,67,19 Okishiro 9 173,6,39 Toyamo 9 154 S Dieudonnée 9 Präsentation SABCS 9 Goetz 2.88 S Krankheitsfreies Überleben 1,,8,6,4,2 Basierend auf *3, *4, *6, *14, *41 sowie gleichzeitige CYP2D6 Inhibitoreinnahme, 1 2 3 4 Jahre seit Randomisierung PM (n=4) IM (n=168) EM (n=284) Log-rank p=,98 Schroth 9 1.325 1,29,2 Dezentjé VO et al., ASCO 21, #51 PM= poor metabolizer IM = intermediate metabolizer EM= extensive metabolizer Dezentjé VO et al., ASCO 21, #51 91 92
93 94 CC 95 96
97 98 99 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! A.Olbermann GYäkologische Praxisklinik Oberhausen www.gynob.de