Aus dem Zentrum für Innere Medizin Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Justus-Liebig-Universität Giessen (Direktor: Prof. Dr. med. R.G. Bretzel) Knochenstoffwechsel und pathogenetisch relevante Faktoren der Osteopenie / Osteoporose bei chronischen Infektionen und konsumierenden Erkrankungen - Untersuchungen am Beispiel von HIV-Infektion und AIDS HABILITATIONSSCHRIFT zur Erlangung der Venia legendi des Fachbereiches Humanmedizin der Justus-Liebig-Universität Giessen vorgelegt von Dr. med. Joachim Teichmann Giessen 2003
Einleitung UniversiicUs- und LandesbsbSiothek Darmstadt 1.1 Epidemiologie von HIV und AIDS in Deutschland 9 1.2 Immunologische Grundlagen 13 1.2.1 Rezeptoren für HIV-1: CD 4 und Chemokinrezeptoren 13 1.2.1.1 HIV und das CD 4-Antigen 13 1.2.1.2 Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Viruseintritt 14 1.2.2 Das lymphatische System als Ort der Virusreplikation 15 1.2.3 Die Immunantwort gegen HIV 16 1.2.3.1 DieThl-undTh2-Immunantwort 16 1.2.4 Knochenstoffwechsel und Immunsystem 17 1.3 Knochenstoffwechselveränderungen 20 1.3.1 Definition der Osteoporose 20 1.3.2 Ursache und Formen der sekundären Osteoporose 21 1.4 Lokale Regulation des Knochenremodelings 24 1.5 Ursache und Form der sekundären Osteoporose 27 1.6 Bildgebende Verfahren - Knochendichtemessung 29 1.7 Bestimmung des Bodymassindex (BMI) 32 1.8 Problemstellung 33 2 Material und Methoden 40 2.1 2.1.1 2.2 2.2.1 2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.1.7 2.2.1.8 2.2.2 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.3 Laboruntersuchungen Rahmenbedingungen der Laboranalytik Laboranalytik des Endokrinologischen Labors Osteologie Parathormon Parathormon-related Peptide Osteocalcin Knochenspezifische alkalische Phosphatase Calcitriol Calcifediol Osteoprotegerin Receptor Activator of NF-K B Ligand Somatotrope Achse Humanes Wachstumshormon Insulin-like-growth-factor I Insulin-like-Growth-factor-bindendes Globulin-1 40 40 42 42 42 43 44 44 45 46 47 48 49 49 50 51
2.2.2.4 Insulin-like-Growth-factor-bindendes Globulin-3 52 2.2.3 Hypophysäre Merkmale 52 2.2.3.1 Follikel-stimulierendes Hormon 52 2.2.3.2 Luteinisierendes Hormon 53 2.2.3.3 Prolaktin 54 2.2.4 Gonadenachse 55 2.2.4.1 Estradiol 55 2.2.4.2 Estron 55 2.2.4.3 Testosteron 56 2.2.4.4 Sexual-Hormon-bindendes Globulin 57 2.2.5 Zytokinbestimmungen 58 2.2.5.1 Neopterin 58 2.2.5.2 Interleukin-2-Rezeptor 59 2.2.5.3 scd 23 60 2.2.5.4 Tumor-Nekrose-Faktor a 61 2.3 Laboranalytik des Immunologischen Labors 62 2.3.1 Bestimmung der CD 4-T-Zell-Lymphozytensubpopulation 62 2.4 Laboranalytik am Institut für Klinische Chemie 62 3 Biochemische Merkmale des Knochen-Stoffwechsels bei Patienten mit Human Immunodeflciency Virusinfection (HIV) - eine Querschnittsuntersuchung an 100 Patienten 64 3.1 Systemische Regulation des Knochenumsatzes - kalziumregulierende Hormone 64 3.1.1 Parathormon 64 3.1.2 Calcitriol und Calcifediol 65 3.1.3 Merkmale des Knochenstoffwechsels 67 3.1.3.1 Knochenformation - Knochenspezifische alkalische Phosphatase 68 3.1.3.2 Knochenformation - Osteocalcin 69 3.1.3.3 Knochenresorption - Kalzium im Urin 70 3.1.3.4 Knochenresorption - Crosslinks 70 3.2 Eine Querschnittsuntersuchung an 100 HIV-infizierten Patienten 71 3.2.1 Aufgabenstellung 71 3.2.2 Patienten 72 3.3 Statistische Methoden 74 3.3.1 Vergleiche unabhängiger Stichproben 74 3.3.2 Überprüfung von Zusammenhängen zwischen den Variablen 75 3.4 Ergebnisse 79 3.4.1 Parathormon (PTH) 79 3.4.2 Osteocalcin 81
3.4.3 Crosslinks 82 3.4.4 Kalzium im Urin 83 3.4.5 Mittelwertsunterschiede in Gruppen - Ergebnisse der Signifikanz-Testungen 84 3.4.6 Quadratische Bereinigungen 85 3.5 Diskussion 91 4 Serum-Parathyroid-Hormone-related Protein (PTHrP) bei männlichen Patienten mit Aquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) 103 4.1 Material und Methoden 103 4.2 Ergebnisse 104 4.3 Diskussion 105 5 Merkmale der Gonadenachse bei HIV positiven Männern - Eine Längs- und Querschnittsstudie 109 5.1 Einleitung und Fragestellung 109 5.2 Statistische Verfahren und Ergebnisse der Querschnittsuntersuchung 110 5.3 Diskussion 119 6 Radiomorphologische Untersuchungen zur Knochendichte und Korrelation zu biochemischen Merkmalen des Knochenstoffwechsels bei HIVinfizierten männlichen Patienten mit Hypogonadismus vor einer HAART-Therapie 125 6.1 6.2 6.3 6.4 Einleitung Patienten und Methoden Resultate Diskussion 125 125 126 131
7 Radiomorphologische Untersuchungen zur Knochendichte und Korrelation zu biochemischen Markern des Knochenstoffwechsels bei HIV-1- infizierten weiblichen Patienten vor einer HAART- Therapie 134 7.1 Patienten, Methodik und Statistik 134 7.2 Resultate 135 7.3 Diskussion der Befunde 139 8 Die Bedeutung der Wachstumshormone für die Knochendichte sowie ausgewählte osteologische Merkmale 143 8.1 Material und Methodik 143 8.2 Ergebnisse 144 8.3 Diskussion 150 9 Untersuchungen zur Bedeutung des Serum- Osteoprotegerins in verschiedenen immunologischen Aktivitätszuständen HlV-infizierter Patienten - Mögliche Rolle in der Knochenhomöostase 154 9.1 Einführung 154 9.2 Patienten 155 9.3 Diskussion der Befunde 165 9.4 Ergebnisse " 171 10 Experimentell-molekularbiologische und klinische Studie zu metabolischen und morphologischen Merkmalen bei HlV-assoziierter Osteoporose 172 10.1 Einleitung, Fragestellung - 172
10.2 Wirkung von 1,25(OH) 2 D 3 175 10.3 Knochenstoffwechsel und Vitamin D3 175 10.4 Relevanz von VDR-Polymorphismen und Knochendichte 177 10.5 Methodik - Statistik 178 10.6 Molekularbiologische Analysen (VDRG-Polymorphismen) 179 10.7 Prinzip der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 180 10.8 Analyse der PCR-Produkte mittels Agarose-Gel-Elektrophorese 182 10.9 RFLP-Analyse der PCR-Produkte 183 10.10 Statistik 184 10.11 Ergebnisse 185 10.12 Diskussion 192 11 Zusammenfassende Diskussion 198 12 Literaturverzeichnis 211 13 Appendix 254 14 Danksagung 256