Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Doctor medicinae (Dr. med.

AB0-inkompatible versus AB0-kompatible Lebendnierentransplantation am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg in den Jahren 2006-2010 - ein Subgruppenvergleich - Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt von Fatima Barhoum aus Jena

Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler 1. Gutachter: PD Dr. med. J. Jacobi 2. Gutachter: Prof. Dr. med. K.-U. Eckardt Tag der mündlichen Prüfung: 30. Juli 2015

Für Najdat

Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung... 6 Summary... 8 1 Einleitung... 9 1.1 Hintergründe... 9 1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation... 10 1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei Blutgruppeninkompatibilität... 13 1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation... 15 2 Methodik... 17 2.1 Studiendesign... 17 2.2 Patientenkollektiv... 17 2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte... 17 2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption... 20 2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde... 20 2.6 Statistik... 22 3 Ergebnisse... 23 3.1 Basisparameter der Organempfänger... 23 3.2 Basisparameter der Organspender... 26 3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger... 27 3.4 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger... 29 3.5 Follow-up-Ergebnisse... 31 3.5.1 Auftreten von Infektkomplikationen... 31 3.5.2 Auftreten von Rejektionen... 32 3.5.2.1 Protokollbiopsien in den Monaten 3 und 12... 32 3.5.2.2 Indikationsbiopsien im Jahresverlauf... 33 3.5.2.3 Vergleich der Rejektionsraten im ersten Jahr... 34 3.5.3 Transplantatfunktion und individueller Kreatininverlauf... 36 3.5.4 Einfluss von Abstoßungen auf die Transplantatfunktion... 39 4 Diskussion... 41

Literaturverzeichnis... 50 Abkürzungsverzeichnis... 55 Tabellenverzeichnis... 56 Abbildungsverzeichnis... 57 Danksagung... 58 Lebenslauf... 59

Zusammenfassung Hintergründe und Ziele In Zeiten, in denen weltweit die Bereitschaft zur postmortalen Organspende spürbar nachlässt, ist im Bereich der Nierentransplantation vor allem die Ausweitung der Lebendnierentransplantation (LNTx) in den Fokus gerückt, da hierdurch die Wartezeit auf ein Organ sowie die Dialysezeit erheblich verkürzt werden können. Jedoch stellte über viele Jahrzehnte die Blutgruppeninkompatibilität (AB0 i ) zwischen Spender und Empfänger eine Kontraindikation dar. Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa mit Erfolg ein neues Protokoll angewandt, welches erlaubt, die Blutgruppenbarriere zu überwinden. Das Verfahren beinhaltet neben der Standardimmunsuppression die präoperative Elimination zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Immunapherese sowie die Konditionierung mit einem B-Zell-depletierenden Antikörper (Rituximab) zur Hemmung der Antikörpernachbildung. Hierdurch sollen blutgruppenspezifische Antikörper in einen Bereich abgesenkt werden, in welchem gefahrlos über die Blutgruppenbarriere hinweg transplantiert werden kann. Zielsetzung dieser Doktorarbeit war es, erste Erfahrungen am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg mit der AB0 i -LNTx seit Etablierung im Jahr 2006 zusammenzufassen und mit den Daten blutgruppenkompatibler LNTx zu vergleichen. Material und Methoden Es erfolgte eine retrospektive Erhebung transplantationsrelevanter Daten aller in den Jahren 2006 bis 2010 blutgruppeninkompatibel transplantierter Patienten. Diesen wurden Organempfänger aus dem Pool aller blutgruppenkompatiblen LNTx zugeordnet, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index vergleichbar waren. Insgesamt wurden 34 Patienten eingeschlossen, wobei der Nachbeobachtungszeitraum das erste Jahr nach Transplantation umfasste. Ergebnisse Die Resultate zeigen ein Patienten- und Transplantatüberleben von 100 Prozent nach AB0 i -LNTx (Stand: Mai 2015). Transplantatfunktion, Risiken und Komplikationen unterschieden sich in beiden Untersuchungsgruppen nicht signifikant voneinander. Hingegen zeigte sich ein signifikant geringeres Auftreten von Abstoßungen nach AB0 i -LNTx im ersten Jahr. 6

Schlussfolgerung Die Kurzzeitergebnisse bestätigen die weltweit vorliegenden Langzeitdaten und unterstreichen, dass die AB0 i -LNTx zu einer therapeutischen Alternative herangereift ist, die effizient und sicher etabliert werden kann. Die Blutgruppenbarriere kann aus heutiger Sicht risikoarm überwunden werden. Weiterhin erscheint es jedoch geboten, die Ergebnisse prospektiver Langzeitstudien zu diesem Thema kritisch zu analysieren. 7

Summary Background In times of a rising demand for solid organ transplantation and a staggering decline of organ donation the number of patients on transplant waiting lists is steadily growing. In renal transplantation one option to circumvent this problem, is to increase living organ donation transplant programs. Until recently, blood group incompatibility (AB0 i ) between donor and recipient has been a contraindication for living organ donation. Since the beginning of the millennium a new protocol is used worldwide to overcome the AB0 blood group barrier. The protocol includes standard immunosuppression in conjunction with preoperative removal of circulating blood group specific antibodies via immunoadsorption and induction therapy with a B-cell depleting antibody (rituximab) to reduce antibody production, with the aim to lower blood group antibody titers to such an extent that allows safe transplantation despite blood group barriers. The aim of this doctoral thesis was to summarize the first experiences of AB0- incompatible renal transplantation at the transplant center of the University of Erlangen-Nuremberg and to compare the findings with AB0-compatible transplantation. Methods The data of all patients who underwent AB0-incompatible renal transplantation between 2006 and 2010 were analyzed retrospectively. A control group of AB0- compatible living kidney recipients of the same period was matched with regard to age, gender, body-mass-index and donor characteristics. A total of 34 patients were included and were followed over the first year after transplantation. Results Patient and graft survival until May 2015 were similar between both groups and reached 100%. There was no significant difference between graft function, perioperative risks or complications. The rate of rejections was significantly lower within the AB0 i subgroup. Conclusion These short-term results confirm international long-term results and show that AB0 i living kidney transplantation has become a therapeutic option for patients with endstage renal disease. The AB0 blood group barrier can be overcome at an acceptable risk. Long-term results should be awaited to define the precise role and perspective of AB0-incompatible transplantation. 8

1 Einleitung 1.1 Hintergründe Der Jahresbericht der Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO) zeigt seit 2010 einen stetigen Rückgang von Organtransplantationen in Deutschland. Davon betroffen sind Leber-, Herz- und besonders die Anzahl an Nierentransplantationen. Letztere befinden sich seit 2004 nunmehr auf einem historischen Tiefstand. Anders als bei der Herz- und Lebertransplantation kann die Funktion der Nieren sehr lange und sicher durch Nierenersatzverfahren kompensiert werden. Dies ist neben dem Anstieg der Anzahl nierenkranker Patienten in der Bevölkerung einer der Hauptgründe, warum die Anzahl an Patienten, die auf eine Spenderniere warten, stärker als in anderen Transplantationsbereichen angestiegen ist. Laut DSO stehen in Deutschland aktuell ca. 8.000 Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation. 1 Die Zahl der Patienten auf der Warteliste ist dabei unverändert mehr als dreimal so hoch wie die Zahl transplantierter Nieren pro Jahr. So wurde im Jahr 2013 bei 2.272 Patienten eine Nierentransplantation (NTx) durchgeführt. Die Diskrepanz zwischen gespendeten Organen und potentiellen Empfängern auf der Warteliste erklärt die durchschnittliche Wartezeit auf ein Organangebot, welche derzeit bei 5 bis 6 Jahren liegt. Die lange Wartezeit auf ein Organ bedeutet für die betroffenen Patienten eine jahrelange Abhängigkeit von Nierenersatzverfahren wie der Hämodialyse oder Bauchfelldialyse, die für die Patienten nicht nur zeitaufwendig sind und die Lebensqualität erheblich einschränken, sondern im Vergleich zur Nierentransplantation mit einer deutlich geringeren Lebenserwartung einhergehen. So gilt die Transplantation als Goldstandard zur Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz, da transplantierte Patienten gegenüber Dialysepatienten eine vielfach geringere Morbidität und Mortalität aufweisen. 2,3 Auch aus sozio-ökonomischen Gesichtspunkten sollte bei jedem Patienten die Indikation zur Nierentransplantation geprüft werden, da die Dialyseverfahren das Gesundheitssystem erheblich finanziell belasten. So liegen die Kosten für die Durchführung der Dialysebehandlung eines Patienten im Schnitt bei 55.000 pro Jahr. 4 Aufgrund der langen Wartezeiten für ein postmortal gespendetes Organ, stellt sich daher gerade bei jüngeren Patienten in der Regel die Frage nach einer möglichen Option einer Lebendnierentransplantation (LNTx). Die Lebendnierenspende ist nach dem deutschen Transplantationsgesetz nur zulässig zum Zwecke der Übertragung auf Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner, Verlobte oder andere Personen, die dem Spender in besonderer persönlicher Verbundenheit offenkundig nahestehen. 5 9

In den letzten Jahren ist der Anteil der Lebendspende an der Nierentransplantation in Deutschland stetig gestiegen und lag im Jahr 2013 bei 31.9%. 1 In anderen Ländern (Schweiz, Skandinavien, USA) beträgt dieser Anteil bereits bis zu 50%. 6 Die Vorteile einer Lebendspende liegen vor allem in der besseren Organqualität durch strenge Auswahl gesunder Spender, einer kürzeren kalten Ischämiezeit sowie einer besseren Planbarkeit der Transplantation, bei kurzer Wartezeit für den Organempfänger. Letzterer kann wegen des elektiven Eingriffs immunmodulatorisch optimal vorbereitet werden. In der Literatur zeigt sich konsistent, dass das Transplantatüberleben nach LNTx trotz geringerer Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Empfänger besser ist als nach postmortaler Organspende. In der US-amerikanischen Transplantationsdatenbank des United Network for Organ Sharing (UNOS) fand sich schon im Jahr 2000 ein deutlich positiver Trend der LNTx bei signifikant besserem Langzeitüberleben gegenüber der postmortalen Organtransplantation. Von 1988 bis 2007 wurden die Daten von über 200.000 Nierentransplantierten erfasst und ausgewertet. Das 15-Jahres-Überleben lag bei 29% für postmortal gespendete Organe und bei 42% für Lebendspenden bis zum Jahr 2005. 7 Noch bessere Überlebensraten ergaben sich bei guter Übereinstimmung der HLA-Merkmale zwischen Spender und Empfänger (HLA-match). Als weitere Einflussgrößen für das Transplantatüberleben gelten das Spender- bzw. das Empfängeralter und die ethnische Herkunft des Empfängers. 7,8 Lange Zeit stellte die Blutgruppeninkompatibilität zwischen Spender und Empfänger das Haupthindernis für eine LNTx dar. Die Wahrscheinlichkeit einer Blutgruppeninkompatibilität zwischen zwei Individuen liegt bei etwa 35% 9, d.h. bei etwa einem Drittel aller Spender-Empfänger-Paare war über lange Jahre eine Transplantation allein aufgrund der Blutgruppenbarriere nicht möglich. Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa erfolgreich ein Protokoll verwendet, welches es ermöglicht, die Blutgruppenbarriere risikoarm zu überwinden. Schätzungen belegen, dass bei weitreichender Anwendung dieses Verfahrens die Zahl der LNTx um mindestens 10 bis 20% gesteigert werden könnte. 10,11 1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation Die Vermittlungsstelle für postmortale Organspenden in Europa, Eurotransplant, verbindet Deutschland, Benelux-Staaten, Österreich, Slowenien, Kroatien und Ungarn. Bei einer Organtransplantation sind unter anderem zwei wesentliche Antigensysteme, das Blutgruppenantigen (AB0)-System und das Humane Leukozyten Antigen (HLA)- System, von Bedeutung, wobei erstgenanntem dabei die entscheidendere Rolle zukommt. 12 Diese sind entsprechend Bestandteil eines Algorithmus, anhand dessen im Rahmen des ETKAS-Programms (Eurotransplant Kidney Allocation System) für jedes Organ ein Punkte-Score (Ranking) für potentielle Empfänger ermittelt wird. 10

Insgesamt finden folgende Kriterien hierbei Berücksichtigung: Blutgruppenkompatibilität HLA-Übereinstimmung Mismatch-Wahrscheinlichkeit Wartezeit Dringlichkeit Entfernung zum Spenderzentrum Import/Export-Gleichgewicht Zusätzlich gibt es Sonderregelungen für junge Patienten (<16 Jahre), kombinierte Organtransplantationen sowie hochimmunisierte Patienten. Das AB0-System bildet die Basis der Transplantationsmedizin und wurde bereits 1901 durch Karl Landsteiner beschrieben. 13 Die Hauptantigene, die zur Ausprägung von Blutgruppen (Bg) führen, sind A, B und H, wobei letzteres der Blutgruppe 0 entspricht. Die Blutgruppenantigene sind Polysaccharide und werden auf der Oberfläche von Erythrozyten, aber auch auf anderen Geweben, wie dem Endothel (Niere, Lunge, Gastrointestinaltrakt u.v.m.) exprimiert. Die Blutgruppe A kann serologisch zusätzlich in die Subtypen A 1 und A 2 unterteilt werden, wobei A 2 -Individuen weniger Antigen exprimieren als A 1 -Individuen. 14 Bei jeder Blutgruppe kommen auch natürliche Antikörper (Ak) vor, anti-b-ak bei Blutgruppe A, anti-a-ak bei Blutgruppe B und anti-a/b-ak bei Blutgruppe 0. Die Blutgruppe AB bildet keine Antikörper aus. Die Blutgruppenantikörper oder Isoagglutinine gehören vor allem der Subklasse IgM, teilweise auch IgG, an. Kommt es zum Kontakt von blutgruppeninkompatiblen Zellen und Geweben, wird durch fremde Blutgruppenantigene zusätzlich zum natürlichen Vorkommen die Antikörpersynthese T-Zell-unabhängig induziert. 15 Aus den vorab genannten Antigen-Antikörper-Konstellationen lässt sich ableiten, dass nicht alle Blutgruppen miteinander kompatibel sind. Blutgruppe 0 stellt einen Universalspender, Blutgruppe AB einen Universalempfänger dar. Das HLA-System befindet sich auf der Oberfläche von Leukozyten und Geweben eines Organismus. Es werden genetisch 3 HLA-Loci mit je 2 zugehörigen Haplotypen unterschieden: HLA-A, HLA-B und HLA-DR. Vor jeder Nierentransplantation wird eine Gewebetypisierung vorgenommen, im Idealfall ergeben sich somit 6 Übereinstimmungen (sogenannte fullhouse -Niere). Die HLA-Typisierung ist vor allem für die Allokation postmortal gespendeter Organe relevant, da versucht wird, eine optimale Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Empfänger zu ermöglichen. Der negative Einfluss vieler HLA-Mismatches, d.h. HLA-Nichtübereinstimmungen, auf das Transplantat- und Patientenüberleben ist wissenschaftlich gut belegt. 16 Bei der LNTx spielt die HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger eine untergeordnete 11

Rolle, wie eine Analyse von UNOS ergeben hat. 17 Die Funktionsrate der Spendernieren nach fünf Jahren war bei LNTx trotz schlechter Gewebeübereinstimmung (4 bis 6 Mismatches) einer postmortal gespendeten fullhouse -Niere vergleichbar. Diese Daten belegen, dass neben immunologischen Faktoren andere Eigenschaften, wie kürzere kalte Ischämiezeit, kürzere Dialysedauer des Empfängers sowie bessere Organqualität, Einfluss auf das Transplantatüberleben haben. Vor jeder Transplantation wird eine Kreuzprobe (Crossmatch) vorgenommen, wobei Empfängerserum und Lymphozyten des Spenders zusammengeführt werden. Wenn diese Kreuzprobe positiv ausfällt, liegen Antikörper gegen HLA-Merkmale des Spenders vor. Problematisch sind vorimmunisierte Patienten, d.h. solche, bei denen bereits präformierte HLA-Antikörper mittels panel-reactive-antibody-(pra)-test nachgewiesen wurden. Hohen PRA-Levels gehen immunisierende Ereignisse voraus, zum Beispiel stattgehabte Bluttransfusionen, Schwangerschaften oder frühere Transplantationen. Von hochimmunisierten Patienten spricht man, wenn über 85% PRA im Serum enthalten sind. In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit für ein positives Crossmatch erhöht. Für diese Patienten wurde durch Eurotransplant das Acceptable-Mismatch-Programm eingeführt. Der Empfänger wird dabei auf HLA-Antigene untersucht, gegen die er nie Antikörper gebildet hat und die als akzeptabel auf dem Spenderorgan angesehen werden. Wird ein kompatibler Spender gefunden, werden diese Patienten bei der Organvergabe bevorzugt. Ein negatives Crossmatch ist in diesem Fall bedeutender als das HLA-Mismatch und kann so den Betroffenen die Wartezeit verkürzen. In seltenen Fällen, in denen viele Antikörper gegen HLA-Merkmale vorliegen, kann es sein, dass Patienten niemals ein Organ empfangen können. 18 Ferner spielt das Alter des Spenders und Empfängers eine Rolle für das Outcome nach Transplantation. So löst ein älteres Organ eine stärkere Immunantwort aus, vor allem wenn dieses jüngeren Patienten transplantiert wird. 19,20 Wichtig zu nennen ist in diesem Zusammenhang das Eurotransplant Senior Programm (ESP oder old for old - Programm), welches seit 1999 Organe von Spendern, welche älter als 65 Jahre alt sind, an Empfänger vergibt, die ebenfalls älter als 65 Jahre sind. Ziel des Programms ist es, älteren Patienten durch kürzere Wartezeiten auf ein Spenderorgan einen Zugang zur Transplantation zu ermöglichen. Hierbei wird auf den HLA-Abgleich verzichtet und durch eine möglichst lokale Vergabe der Organe eine kurze kalte Ischämiezeit realisiert. Festzuhalten ist, dass die Blutgruppenkompatibilität sowie ein negatives Crossmatch Grundvoraussetzungen für die Durchführung einer postmortalen Organtransplantation sind. Gleiches galt über lange Zeit auch für die LNTx. Ohne entsprechende vorbereitende immunmodulatorische Maßnahmen würde eine blutgruppeninkompatible LNTx 12

unweigerlich zu einer hyperakuten Abstoßung führen. Hierunter versteht man eine akute, antikörpervermittelte Abstoßung, die innerhalb von 24 Stunden nach Transplantation auftritt und unbehandelt mit dem Verlust des Transplantats einhergeht. Eine hyperakute Abstoßung oder Rejektion bei Blutgruppeninkompatibilität wird durch die Bindung von anti-a/b-antikörpern des Empfängers an auf Endothelzellen exprimierte Antigene des Spenderorgans ausgelöst (Antigen-Antikörper-Reaktion). Es kommt dabei zur Aktivierung des Komplementsystems und konsekutiv zu einer schweren Endothelzellschädigung mit dem Bild einer thrombotischen Mikroangiopathie. 1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei Blutgruppeninkompatibilität Die erste langfristig erfolgreiche Nierentransplantation überhaupt wurde 1954 von Joseph E. Murray an eineiigen Zwillingen in den USA durchgeführt. 21,22 Hume et al. beschrieben bereits 1955 neun Fälle von Nierentransplantationen, davon auch zwei blutgruppeninkompatible LNTx, und kamen zu dem Schluss, dass eine Blutgruppenkompatibilität bei Transplantation vorauszusetzen ist. 23 Weitere Versuche der AB0 i -NTx mit postmortal gespendeten Nieren endeten fast ausnahmslos fatal. 24,25 In den nachfolgenden Jahren wurde aufbauend auf diesen ersten Erfahrungen die AB0- Inkompatibilität rasch zu einer allgemein anerkannten Kontraindikation für eine Organtransplantation. 26 Im Gegensatz dazu entwickelte sich die blutgruppenkompatible LNTx zu einer evidenzbasierten Therapie der terminalen Niereninsuffizienz. 27 Über viele Jahrzehnte blieben aber auch hier nicht beherrschbare Abstoßungsreaktionen weiterhin ein limitierender Faktor in der Transplantationschirurgie. Seither hat die Medizin auf diesem Gebiet enorme Erfolge zu verzeichnen. Vor allem die Einführung neuer, immunsupressiv wirkender Medikamente hat zu einer deutlichen Verbesserung des Transplantatüberlebens beigetragen. Ab dem Jahr 1962 gelangen mit der Entdeckung und Erforschung von Azathioprin die ersten allogenen NTx unter Immunsuppression. 28 Für viele Jahre blieb die Kombination aus Glukokortikoiden und Azathioprin die Standardtherapie. Ab 1978 wurde zusätzlich der Calcineurininhibitor Ciclosporin A erfolgreich in die Transplantationstherapie eingeführt. 29 In der Folge wurde 1995 mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) ein weiterer Antimetabolit auf den Markt gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Medikament in Kombination mit Ciclosporin A und Glukokortikoiden die bis dato häufig aufgetretenen akuten Abstoßungsrejektionen signifikant reduzierte. 30 In den 1970er Jahren wurde die Thematik blutgruppeninkompatibler LNTx erneut aufgegriffen. Mit dem Wissen um eine geringere Immunstimulation des Antigens A 2 sowie Hauttransplantationsexperimenten, transplantierte man A 2 -Nieren auf Empfänger der Blutgruppe 0. 31,32 Es gelang, eine Langzeittransplantatfunktion ohne Abstoßungen 13

zu erzielen, welche durch niedrige anti-a 2 -Titer erklärbar schien. 33,34 Etwas später im Jahr 1981 wurde versehentlich einem Patienten eine blutgruppeninkompatible Niere transplantiert. Die daraus zwangsläufig resultierende hyperakute Rejektion wurde erfolgreich durch Plasmaaustausch (Plasmapherese) therapiert und die Transplantatfunktion erhalten. 35 Diese aus der Not geborene Maßnahme der Antikörperelimination mittels Plasmapherese eröffnete eine völlig neue Sichtweise. Wie schnell der neue Gedanke aufgegriffen wurde, zeigte sich, als 1982 die erste größere geplante Studie über AB0-inkompatible Nierentransplantationen in Brüssel initiiert wurde. Aufgrund persönlicher Erfahrungen mit hyperakuten Abstoßungen machte die Gruppe um Alexandre eine Splenektomie der Empfänger, zusätzlich zur Plasmapherese, zur Voraussetzung. 36 Grundgedanke hierbei war die Rolle der Milz als Isoagglutinin produzierendes Organ. Die Immunsuppression beinhaltete Azathioprin, Steroide, Ciclosporin A und Antilymphozytenglobulin. Schnell gelang die erste AB0-inkompatible LNTx. Durch Bannet et al. wurde zur Vorbereitung der Empfänger die Immunadsorption, d.h. eine selektive Antikörperelimination aus dem Plasma, eingeführt. 37 Weitere europäische Gruppen schlossen sich den Studien an und beschrieben Überlebensraten von bis zu 87%. 38,39 Parallel zu den Entwicklungen in Europa und den USA nahmen die Japaner Ende der achtziger Jahre die Arbeit mit der AB0 i -Transplantation auf. Der Hirntod wurde in Japan zu dieser Zeit weder soziokulturell noch religiös akzeptiert, das entsprechende Gesetz erst 1997 erlassen. Der daraus resultierende manifeste Organmangel lieferte die Grundlage für intensive klinische Studien. Das erste Protokoll bestand aus einer Dreifachimmunsuppression (Steroide, Antimetabolit, Calcineurininhibitor), präoperativer (mehrfacher) Doppelfiltrationsplasmapherese und Splenektomie. Schon sehr früh und einige Jahre vor Etablierung in Europa wurden mit einem Transplantatüberleben über 70% nach 8 Jahren überzeugende Langzeitergebnisse vorgelegt. 40 Nach diesem Protokoll und dessen Weiterentwicklung wurden zwischen 1989 und 2005 über 800 AB0- inkompatible Nierentransplantationen an über achtzig verschieden japanischen Zentren durchgeführt. Heute sind in Japan circa 15% aller Nierentransplantationen AB0- inkompatible LNTx. 41 Als Alternative zur Splenektomie wurde ein spezifisch gegen B-Lymphozyten gerichteter Antikörper (Rituximab) zur Vorbereitung einer AB0 i -LNTx eingeführt, eine Splenektomie wird nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt, wodurch sich die Akzeptanz bei Patienten deutlich verbessert hat. Damit unterscheidet sich die AB0 i -Transplantation von einer AB0 k -Transplantation durch zwei wesentliche, im Vorfeld durchzuführende Maßnahmen. Einerseits muss die Anzahl zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Antikörpereliminationsverfahren unmittelbar vor Transplantation gesenkt werden, darüber hinaus muss die Nachbildung 14

derselben durch entsprechende Immunmodulation (Gabe eines B-Zell Antikörpers) unterdrückt werden. Die Antikörperelimination erfolgt in den meisten Zentren mittels spezifischer, selektiver Immunadsorption (IA). Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, welches gegenüber der zuvor erwähnten Plasmapherese den Vorteil birgt, einzig die Antikörper gegen die Blutgruppe zu entfernen, darüber hinaus jedoch Plasmaproteine, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline im Organismus des Patienten zu belassen. Da zudem eine Substitution durch Frischplasma oder Humanalbumin entfällt, kann außerdem das Allergiepotential sowie das Risiko der Übertragung von Infektionskrankheiten reduziert werden. Beiden Verfahren gemein ist eine Plasmaseparation durch Filtration oder Zentrifugation zu Therapiebeginn. Bei der selektiven Antikörperentfernung wird das Plasma nach der Separation einer Adsorptionssäule zugeführt. Die derzeit verwendeten Adsorptionssäulen können unterschiedliche Eigenschaften haben. So gibt es Protein A Säulen (Staphylokokken-Protein A), die unspezifisch Immunglobuline (vorwiegend der Klasse IgG) adsorbieren, oder die speziell für AB0-inkompatible Transplantationen entwickelten antigenspezifischen Immunadsorptionssäulen (Glycosorb ), mit denen nur die Blutgruppenantikörper eliminiert werden. 42,43 Bei diesen Säulen handelt es sich um niedermolekulare Kohlenhydratsäulen, bei welchen Blutgruppenantigene A oder B an eine Sepharosematrix (quervernetzte Agarose) gebunden sind, mittels derer die Blutgruppenantikörper A oder B spezifisch eliminiert werden können. 44 1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation Das am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg angewandte Protokoll wurde in Anlehnung an internationale Empfehlungen etabliert. Im Jahr 2001 wurde zunächst in Schweden, dann in Deutschland und anderen Ländern ein neues europäisches Protokoll für die AB0-inkompatible Nierentransplantation eingeführt. 45 Zu den wichtigen Neuerungen zählte dabei der wiederholte präoperative Einsatz von Blutgruppenspezifischen Anti-A- oder Anti-B-Immunadsorptionssäulen (Glycosorb ), da diese im Vergleich mit der Plasmapherese bzw. Protein-A-Säulen eine bessere Elimination, Effektivität und Spezifität aufweisen. 46,47 Anstelle der Splenektomie erfolgt nunmehr standardisiert die Gabe des B-Zell-depletierenden anti-cd20-antikörper Rituximab. Am Erlanger Zentrum wird den Patienten Rituximab (MabThera ) vier Wochen vor der geplanten AB0 i -NTx in einer Dosis von 375 mg/m 2 Körperoberfläche einmalig verabreicht. Zwei Wochen später wird mit der Immunsuppression, bestehend aus einem Calcineurininhibitor (Tacrolimus), einem Antimetaboliten (Mycophenolat-Mofetil) und einem Steroid (Prednison) begonnen. Die stationäre Aufnahme der Patienten erfolgt je nach Höhe der zirkulierenden Blutgruppenantikörper ca. ein bis zwei Wochen vor der 15

geplanten Transplantation. Im Rahmen der IA kann bei einem Umsatz des 2.0- bis 3- fachen Plasmavolumens der Isoagglutinin-Titer um 2 bis 3 Stufen pro Behandlung gesenkt werden. 6 Zielwert ist ein stabiler Isoagglutinin-Titer unter 1:8 im Gelkartentest. Die Anzahl der benötigten IA-Behandlungen kann anhand des Ausgangtiters vor Beginn der Behandlung grob abgeschätzt werden, hängt aber maßgeblich von der Nachbildung der Antikörper nach jeder Einzelbehandlung ab. Die Titer werden nach jeder Adsorption engmaschig kontrolliert, um das weitere Vorgehen im Einzelfall festzulegen. Auf eine prophylaktische postoperative IA wird mittlerweile verzichtet und dafür zu Beginn in regelmäßigen Abständen der Isoagglutinin-Titer kontrolliert. Die begleitende peri- und postoperative Medikation, wie die Induktionstherapie mit Basiliximab (IL2- Rezeptorantagonist), entspricht der einer AB0-kompatiblen LNTx bzw. der postmortalen Organtransplantation. Die AB0 i -LNTx wird seit dem Jahr 2006 am Transplantationszentrum Erlangen- Nürnberg erfolgreich durchgeführt. Ziel dieser Arbeit ist es, bislang gewonnene Erfahrungen mit dieser Form der Transplantation zusammenzufassen und auszuwerten. Von besonderem Interesse ist hierbei der Vergleich mit der konventionellen, d.h. blutgruppenkompatiblen LNTx, in Hinblick auf die Gleichwertigkeit beider Verfahren, aber auch etwaige Probleme und Risiken. 16

2 Methodik 2.1 Studiendesign Für diese Doktorarbeit wurden in einer retrospektiven Analyse 34 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfasst. Diese unterzogen sich in den Jahren 2006 bis 2010 am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg einer Nierentransplantation durch einen Lebendspender. Ziel der Arbeit war es, die Nierentransplantationen bei Blutgruppenkompatibilität (AB0 k ) und Blutgruppeninkompatibilität (AB0 i ) zu vergleichen. In einer gematchten Analyse wurden die Vorbereitung für die Transplantation, die Transplantation selbst, sowie der postoperative Verlauf und das Outcome für die zwei Subgruppen innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation näher untersucht. Der Beobachtungszeitraum umfasste bewusst nur das erste Jahr nach Transplantation, da in dieser Phase eine regelmäßige Betreuung aller Patienten durch das Zentrum Erlangen-Nürnberg gewährleistet ist. 2.2 Patientenkollektiv Von 18 Patienten, bei denen zwischen den Jahren 2006 bis 2010 eine AB0 i - Transplantation am Zentrum Erlangen-Nürnberg vorgenommen wurde, wurde ein Patient wegen eines frühzeitigen Transplantatverlustes nicht in dieser Studie berücksichtigt, so dass 17 Patienten mit AB0 i -Transplantation in die Datenanalyse eingingen. Dem Kollektiv der AB0 i -Patienten wurde aus dem Pool aller Lebendnierenspenden des gleichen Zeitraums jeweils ein AB0 k -Patient nach definierten Kriterien im Sinne eines Match zugeordnet. Diese waren gleiche Altersgruppe, gleiches Geschlecht und vergleichbares Körpergewicht (BMI). Anhand dieser Kriterien erfolgte auch eine passende Zuordnung der Organspender, so dass die Lebendspende-Paare beider Gruppen bezüglich Alter, Geschlecht und Körpergewicht gut übereinstimmten. Insgesamt wurden somit 34 Patienten in diese Studie eingeschlossen. 2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte Die Eingabe aller patientenbezogenen Daten erfolgte in pseudoanonymisierter Form in eine Datenbank (SPSS Statistics Version 20) für die statistische Auswertung. Unter Verwendung von Microsoft Office Excel und Word 2011 wurden Diagramme und Tabellen erstellt. 17

Patienten- und transplantationsrelevante Daten ließen sich den folgenden Quellen entnehmen: TBase 3 (Core Technologies GmbH): digitale Transplantationsakte Soarian Clinicals (Siemens Medical Solutions): Arztbriefe, Biopsiebefunde, Operationsberichte, radiologische Befunde Darüber hinaus umfasste die Auswertung Handakten und Archivausdrucke. Im Fall ambulanter Mitbetreuung der Patienten durch andere nephrologische Zentren bzw. Praxen und Hausärzte erfolgte eine telefonische Abfrage und Ergänzung fehlender klinischer Parameter. Die Erhebung aller transplantationsrelevanter Daten der Organempfänger erfolgte zu definierten Zeitpunkten: vor Transplantation, zum Zeitpunkt der Transplantation, sowie 3 bzw. 12 Monate nach Transplantation (Tab. 1). Die Daten der Organspender wurden unmittelbar vor und nach der Lebendspende berücksichtigt (Tab. 2). Bei der Nachverfolgung aller Patienten wurde der Fokus vor allem auf die Transplantatfunktion (Kreatininverlauf) sowie auftretende Abstoßungen gelegt. Zu den Kontrollterminen wurden wiederum Basislaborwerte, Blutdruck und Veränderungen der Medikation (vor allem Immunsuppression) in die Datenbank eingepflegt. Traten im ersten Jahr Abstoßungen auf, wurden diese in Anzahl und Ausprägung erfasst sowie der entsprechende Zeitpunkt in der Datenbank festgehalten. Nach Transplantation notwendige Dialysebehandlungen, etwaige Plasmapheresen oder Immunadsorptionsbehandlungen wurden ebenso dokumentiert wie der Verlauf der Blutgruppen-Isoagglutinintiter. Weiterhin wurden postoperative Komplikationen im Verlauf des ersten Jahres erfasst. Hierzu zählen Nachblutungen (Hämatome), die konservativ oder operativ behandelt wurden, etwaige Perfusionsdefekte der Transplantatniere, Lymphozelen, Urinome, Stenosen der Transplantatarterie, Narbenhernien sowie das Auftreten eines Posttransplantationsdiabetes (NODAT). Zudem erfolgten regelmäßige Laborkontrollen zum Ausschluss von Virusinfektionen mit Cytomegalie- oder Polyomavirus (CMV, BKV). Das Follow-up reicht bis September 2012 bzw. bis zum letzten Besuch der Patienten in der Ambulanz des Transplantationszentrums. 18

Tabelle 1 Datenerhebung Organempfänger Zeitpunkt Vor Transplantation Transplantation Monat 3 und 12 Erhobene Daten Basisdaten (Name pseudoanonymisiert, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Renale Grunderkrankung Art und Dauer des Nierenersatzverfahrens, Restdiurese, Wartezeit Erst- versus Folgetransplantation CMV-Serostatus Induktionstherapie und Basisimmunsuppression Blutgruppen IgG-Titer a, Anzahl der IAs a Daten der Nullbiopsie des Spenders HLA-mismatch OP-Daten (SNZ, KIZ, WIZ) Intra-, peri- bzw. postoperative Komplikationen Funktionsaufnahme des Organs (Primärfunktion vs. DGF, Krea, Proteinurie, egfr, Diurese) Dauer des stationären Aufenthaltes Entlassungslabor (Krea, Proteinurie, egfr, Diurese) Rejektionen in der Protokollbiopsie bzw. zusätzlich aufgetretene Rejektionen (Indikationsbiopsien) Labordaten - Blutglukose - Blutbild (Thrombozyten, Leukozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) - Fettstoffwechselparameter (HDL, LDL, Triglyceride, Cholesterin) - Knochenstoffwechselparameter (Kalzium, Phosphat, Parathormon, Vitamin D) - Nierenfunktionsparameter (Krea, Harnstoff, egfr, Proteinurie, d.h. Albumin-Kreatinin-Quotient) Immunsuppression Etwaige Infektionen, Komplikationen a Nur bei ABO i BMI Body-Mass-Index, CMV/BKV Cytomegalie-/BK-Virus, DGF Delayed graft function, egfr geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Igg Isoagglutinin, KIZ/WIZ Kalte/warme Ischämiezeit, Krea Serumkreatininwert, SNZ Schnitt-Nahtzeit, HDL high density lipoprotein, LDL low density lipoprotein Tabelle 2 Datenerhebung Organspender Zeitpunkt Vor Transplantation Nach Transplantation Erhobene Daten Basisdaten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Nierenfunktion vor Organspende (Krea, Proteinurie, egfr, Diurese) CMV-Serostatus Nierenfunktion (Krea, egfr) CMV Cytomegalie-Virus, egfr geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Krea Serumkreatininwert 19

2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption Die quantitative Bestimmung der Isoagglutinin-Titer erfolgte über einen Agglutinationstest, d.h. über den Nachweis einer Antigen-Antikörper-Reaktion in einer Verdünnungsreihe. Das immunhämatologische Labor am Transplantationszentrum Erlangen- Nürnberg verwendet dabei einen Gelkartentest der Firma DiaMed Diagnostika Deutschland GmbH. Initial wurde zusätzlich der Röhrchentest verwendet. Die Bestimmung der IgM erfolgte über Natriumchlorid-Karten, die Bestimmung der IgG über Coombskarten. Der indirekte Coombstest wurde dabei mittels Spendererythrozyten oder gepoolten Erythrozyten durchgeführt. Vereinfachend wurden nur IgG-Titer in die Datenbank aufgenommen. Diese sind gemeint, wenn im Folgenden von Titern gesprochen wird. Die Immunadsorptionen erfolgten mit dem Gerät Octo Nova der DIAMED Medizintechnik GmbH, wobei Glycosorb -Filter der Firma Glycorex Transplantation AB (Lund, Schweden) verwendet wurden. Der Plasmaaustausch lag etwa beim 2,5 bis 3-fachen Plasmavolumen, die Plasmaflussrate betrug 30-40ml/min (Blutflussrate 100-120ml/min) und der Citratfluss etwa 1:25 ( 4ml/min). Je nach Antikörpertiter wurde der Vorgang täglich wiederholt, der Zieltiter lag bei <1:8. Gelang es mittels Immunadsorption nicht die Blutgruppen-Antikörper suffizient in den Zielbereich abzusenken, wurden zusätzliche Plasmapheresen, oder aber auch eine Immunadsorption mit der Protein-A- Säule (Doppelsäule) eingesetzt, welche mittels Zentrifugentechnik (COM.TEC ) bzw. Immunosorba -System der Firma Fresenius Medical Care erfolgten. Dokumentiert wurden Ausgangstiter vor Immunadsorption, präoperative Titer, sowie maximale postoperative Titer. Ebenso wurde die Anzahl prä- und ggf. postoperativer Immunadsorptionen, Protein-A-Apheresen und Plasmapheresen in die Datenbank aufgenommen. 2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde Alle Transplantatbiopsien im ersten Jahr, inklusive der Nullbiopsie vor Transplantation, wurden erfasst und dokumentiert. Bei den nach Transplantation durchgeführten Biopsien wurde zwischen Indikations- und Protokollbiopsien unterschieden. Um eine Protokollbiopsie handelte es sich, sofern die Biopsie im Monat 3 und 12 ohne klinische Hinweise oder Verdacht auf eine Abstoßung durchgeführt wurde. Bei einer Biopsie, welche hingegen aufgrund klinischer oder laborchemischer Hinweise auf eine mögliche Abstoßung durchgeführt wurde, handelte es sich um eine Indikationsbiopsie. Für die Datenbank dieser Arbeit wurden primär Protokollbiopsien nach 3 und 12 Monaten berücksichtigt. Sofern es sich zu diesen Zeitpunkten um eine Indikationsbiopsie handelte, wurde dies entsprechend vermerkt. 20

Für die Nullbiopsie wurde eine Biopsienadel der Größe 18-gauge verwendet, für alle Folgebiopsien eine 16-gauge Nadel. Nach schriftlicher Einwilligung der Patienten erfolgte die Probenentnahme in Lokalanästhesie (Lidocain 2%) mittels automatischem Schussapparat, unter Ultraschallkontrolle. Die Eindringtiefe der Nadel betrug 22 mm. Während des 24-stündigen Überwachungszeitraums wurden zwei Kontrollultraschalluntersuchungen durchgeführt, um etwaige Komplikationen, wie Nachblutungen oder arteriovenöse Fisteln, frühzeitig zu identifizieren. Alle Nierenbiopsien wurden von zwei Nephropathologen gemäß der aktuellen BANFF- Klassifikation 48 ausgewertet. Diese wurde 1997 entwickelt, um eine international anerkannte, standardisierte Befundung von Nierenbiopsien zu ermöglichen (Tab. 3). 49 Das Klassifikationssystem besteht aus numerischen Codes aus jeweils einem Kleinbuchstaben, welcher histopathologische Auffälligkeiten kennzeichnet, sowie einer Ziffer. Letztere ist ein Grad für die quantitative Ausprägung und Schwere beobachteter Veränderungen, aufsteigend von 0 (keine Ausprägung) bis 3 (schwerstgradige Ausprägung). Die befundeten Kriterien beinhalten: Glomerulitis (g) interstitielle Inflammation (i) Tubulitis (t) Entzündung der arteriellen Intima (v) hyaline Verdickung der Arteriolen (ah) Darüber hinausgehend werden auch die Schwere einer Transplantat-Glomerulopathie (cg), einer interstitiellen Fibrose (ci), einer Atrophie der Tubuli (ct), einer fibrösen Verdickung der Intima der Transplantatgefäße (cv) und einer Zunahme der mesangialen Matrix (mm) beurteilt. Zusätzlich erfolgte die Auswertung der Nullbiopsien mittels eines eigens hierfür entwickelten Scoringsystems. Die Datengrundlage bildeten die Befundberichte, die durch das Institut für Pathologie des Transplantationszentrums Erlangen-Nürnberg erstellt wurden. In Analogie zur BANFF-Klassifikation wurden dabei die Anzahl der bei der Biopsie erfassten Glomeruli sowie das histopathologische Ausmaß einer präexistenten Tubulusatrophie, Glomerulosklerose, interstitiellen Fibrose und Arteriosklerose mit den Zahlenwerten 0 (keine Ausprägung), 1 (leichte bis mittelmäßige Ausprägung), 2 (mittelmäßige bis schwere Ausprägung) und 3 (schwere Ausprägung) berücksichtigt. 21

Tabelle 3 BANFF-Klassifikation, modifiziert nach 48 und 49 1 Normal 2 Antibody-mediated rejection (may coincide with categories 3,4,5,6) due to documentation of circulating antidonor antibody, and C4d or allograft pathology C4d deposition without morphological evidence of active rejection Acute antibody-mediated rejection (C4d+, circulating antidonor antibodies, morphological evidence of acute tissue injury) Type (grade) I ATN-like, C4d+, minimal inflammation Type (grade) II Capillary-margination and/or thrombosis, C4d+ Type (grade) III Arterial, v3, C4d+ Chronic active antibody-mediated rejection 3 Borderline changes: suspicious for acute T-cell-mediated rejection (may coincide with 2,5,6) No intimal arteriitis is present (v0), but there are foci of tubulitis (t1-3) with minor interstitial infiltration (i0-1) or Interstitial infiltration (i2-3) with mild tubulitis (t1) 4 T-cell-mediated rejection (may coincide with categories 2,5,6) Acute T-cell-mediated rejection Type IA and type IB Type IIA (v1) and type IIB (v2) Type III (v3) Chronic active T-cell mediated rejection 5 Interstitial fibrosis (IF) and tubular atrophy (TA), no evidence of any specific etiology Grade I: Mild IF and TA (<25% of cortical area) Grade II: Moderate IF and TA (26 50% of cortical area) Grade III: severe IF and TA (>50% of cortical area) 6 Other: changes not considered to be due to rejection - acute and/or chronic (may coincide with categories 2,3,4,5) 2.6 Statistik Die statistische Datenanalyse erfolgte unter Zuhilfenahme des Programms SPSS Statistics Version 20. Zunächst erfolgte eine Prüfung der Variablen auf Normalverteilung mittels Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest. War diese gegeben, kamen parametrische Testverfahren zu Anwendung. Für alle Variablen wurden Mittelwert, Median, Standardabweichung, Standardfehler des Mittelwerts, Maximum, Minimum sowie 95% Konfidenzintervalle berechnet. Im Ergebnisteil und den Tabellen erfolgt die Angabe als Mittelwert ± Standardabweichung. Vergleiche zwischen zwei Gruppen erfolgten mittels gepaartem oder ungepaartem t- Test (zweiseitig). Im Falle nicht gegebener Normalverteilung wurde anstelle des t-tests der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Mehrfachgruppenvergleiche erfolgten mittels einfaktorieller Varianzanalyse und post-hoc Adjustierung mittels Bonferroni-Methode. Kategoriale Variablen wurden in Kreuztabellen für absolute und relative Häufigkeiten erfasst. Die statistische Signifikanztestung erfolgte mittels chi 2 - Test. Kaplan-Meier Überlebenskurven wurden mittels Log-rank-Test verglichen. Für alle statistischen Tests wurde ein Signifikanzniveau von p 0.05 festgelegt. 22

3 Ergebnisse 3.1 Basisparameter der Organempfänger Die meisten Basisparameter zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen Transplantatempfängern AB0-kompatibler versus AB0-inkompatibler Lebendspenden (Tab. 4). Die Kohorte aus 34 untersuchten Organempfängern umfasste 10 weibliche und 24 männliche Patienten. Mit einem BMI von 26.9 ± 3.1 kg/m 2 war diese leicht übergewichtig. Das Patientenalter lag zum Zeitpunkt der Transplantation bei 48.7 ± 11.6 Jahren. Ein Diabetes mellitus war bei 4 Patienten (11.8%) bekannt, 2 Patienten (5.9%) litten an einer gesicherten koronaren Herzerkrankung (KHK). Als Nierenersatzverfahren erhielten 22 Patienten (~65%) eine Hämodialyse und 5 Patienten (~15%) eine Peritonealdialyse vor Transplantation. Die verbleibenden 7 Patienten (~20%) wurden präemptiv, d.h. ohne vorausgegangenes Nierenersatzverfahren, transplantiert. Die mittlere Wartezeit seit Listung zur Transplantation lag bei 12 Monaten, die mittlere Dialysedauer bei 20 Monaten. Alle genannten Variablen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen. Unter allen Empfängern war die Blutgruppe A mit 52.9% am häufigsten, gefolgt von 0 (38.2%) und B (8.8%), während die Blutgruppe AB nicht vertreten war. Bei gesonderter Betrachtung der AB0 i Gruppe, zeigt sich erwartungsgemäß eine Dominanz der Blutgruppe 0 (47.1%). Die wichtigsten Ausgangslaborwerte, wie kleines Blutbild, Blutzucker, Nierenwerte, Blutfettwerte, Kalziumphosphatwerte der Transplantatempfänger waren zwischen beiden Gruppen vergleichbar (Tab. 5). Einzig bei der Leukozyten- (p=0.002) und Thrombozytenzahl (p=0.046) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Untersuchungsgruppen. 23

Tabelle 4 Basisparameter der Organempfänger Variable alle NTx (n=34) AB0 kompatibel (n=17) AB0 inkompatibel (n=17) p-wert Alter (Jahre) 48.7 ± 11.6 48.9 ± 12.9 48.3 ± 10.5 n.s. Geschlecht (m/w) 24/10 12/5 12/5 n.s. BMI (kg/m 2 ) 26.9 ± 3.1 26.4 ± 3.0 27.4 ± 3.2 n.s. Anzahl NTx (1./2.) 32/2 16/1 16/1 n.s. Blutgruppe (0/A/B/AB) 13/18/3/0 4/12/1/0 9/6/2/0 n.s. Wartezeit (Monate) 12 ± 20 8 ± 10 16 ± 27 n.s. Zeit an Dialyse (Monate) 20 ± 26 22 ± 24 19 ± 29 n.s. HD / CAPD / präemptiv (n) 22/5/7 13/2/2 9/3/5 n.s. Systolischer Blutdruck (mmhg) 139 ± 15 139 ± 19 140 ± 11 n.s. Diastolischer Blutdruck (mmhg) 80 ± 9 80 ± 10 81 ± 9 n.s. Anzahl Antihypertensiva (n) 3.7 ± 2.0 3.9 ± 1.5 3.5 ± 2.4 n.s. Fälle mit Diabetikes (n) 4 (11.8%) 1 (5.9%) 3 (17.6%) n.s. Fälle mit KHK (n) 2 (5.9%) 1 (5.9%) 1 (5.9%) n.s. Fälle mit Beckenkalk (n) 7 (20.6%) 3 (17.6%) 4 (23.5%) n.s. HD Hämodialyse, CAPD continous ambulant haemodialysis 24

Tabelle 5 Ausgangslaborwerte der Organempfänger Variable alle NTx (n=34) AB0 kompatibel (n=17) AB0 inkompatibel (n=17) p-wert Kreatinin (mg/dl) 7.4 ± 3.7 8.2 ± 4.0 6.6 ± 3.3 n.s. Restdiurese Empfänger (ml/d) 1178 ± 917 1044 ± 927 1314 ± 915 n.s. Harnstoff (mg/dl) 126 ± 51 120 ± 42 131 ± 59 n.s. Triglyzeride (mg/dl) 195 ± 116 177 ± 136 214 ± 93 n.s. Cholesterin (mg/dl) 209 ± 38 211 ± 31 207 ± 45 n.s. LDL-Cholesterin (mg/dl) 132 ± 30 135 ± 23 129 ± 36 n.s. HDL-Cholesterin (mg/dl) 55 ± 18 56 ± 16 53 ± 20 n.s. Harnsäure (mg/dl) 5.7 ± 1.9 5.7 ± 1.9 5.8 ± 2.0 n.s. Blutzucker (mg/dl) 99 ± 23 97 ± 22 101 ± 25 n.s. Kalzium (mmol/l) 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 n.s. Phosphat (mmol/l) 1.5 ± 0.5 1.7 ± 0.5 1.4 ± 0.4 n.s. Parathormon (pg/ml) 314 ± 319 338 ± 328 287 ± 318 n.s. Hämoglobin (g/dl) 12.5 ± 1.5 12.8 ± 1.3 12.3 ± 1.7 n.s. Hämatokrit (%) 36.7 ± 4.7 37.2 ± 4.2 36.3 ± 5.3 n.s. Leukozyten (pro nl) 7.8 ± 2.3 6.6 ± 1.7 8.9 ± 2.2 0.002 Thrombozyten (pro nl) 282 ± 88 253 ± 37 312 ± 112 0.046 Als häufigste Grunderkrankung der Eigennieren fand sich bei 11 Patienten (32.3%) eine bioptisch gesicherte Glomerulonephritis, gefolgt von der hypertensiven Nephropathie, welche bei 9 Patienten (26.5%) Ursache des Nierenversagens war. Weitere Grunderkrankungen waren die ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney disease) bei 6 Patienten (17.7%), die diabetische Nephropathie bei 4 Patienten (11.8%) und eine interstitielle Nephritis bei 3 Patienten (8.8%). Ein Patient (2.9%) litt an einer kongenitalen Nierendysplasie (Abb. 1). 25

Abbildung 1 Grunderkrankungg der Organempfängerr 2,9% 8,8% 11,8% 17,7% 32,3% Glomerulonephritis Hypertensive Nephropathie ADPKD Diabetische Nephropathie Interstitielle Nephritis Kongenitale Dysplasie 26,5% ADPKD autosomal dominant polycystic kidney disease 3.2 Basisparameter der Organspender Das mittlere Alter der Lebendnierenspende lag bei 55.45 ± 8.6 Jahren. Mit einem BMI von 25.7 ± 3.7 kg/m 2 waren die Organspender ebenfalls diskret übergewichtig. Die Geschlechterverteilung war mitt 17 weiblichen und 17 männlichen Organspendernn ausgeglichen. In 20 von 34 Fällen erfolgte die Spende durch eine Frau auf einenn Mann, in zehn Fällen von Mannn auf Frau und in vier Fällen von Mann auf Mann (Tab.. 6). Die Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, egfr) derr Organspender wurden vor und nach der Nierenspende bestimmt. Vor der Lebendspende zeigte sich bei den Spen- dern einer AB0-inkompatiblen LNTx tendenziell ein etwas höherer Kreatininwert ge- genüber den Spendern einer AB0-kompatiblen Niere (p=0.059). Die egfr nach MDRD-Formel war zu diesem Zeitpunkt jedoch vergleichbar. Nach Organspende kam es in beiden Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der d Kreatininwerte bzw. Abfall der egfr. Die Differenz der egfrr zwischen beiden Zeitpunkten lag signifikant höher in der Gruppe der AB0-inkompatiblen Organspender. 26

Tabelle 6 Basisparameter und Laborwerte der Organspender Variable alle NTx (n=34) AB0 kompatibel (n=17) AB0 inkompatibel (n=17) p-wert Alter (Jahre) 55.4 ± 8.6 56.8 ± 8.3 54.1 ± 8.8 n.s. Geschlecht (m/w) 17/17 7/10 7/10 n.s. Geschlecht Donor Rezipient (m m / m w / w m / w w) 4/10/20/0 2/5/10/0 2/5/10/0 n.s. BMI (kg/m2) 25.7 ± 3.7 26.0 ± 3.8 25.4 ± 3.7 n.s. Kreatinin vor Entnahme (mg/dl) 0.83 ± 0.15 0.79 ± 0.14 0.88 ± 0.15 0.059 Kreatinin vor Entlassung (mg/dl) 1.29 ± 0.26 1.27 ± 0.26 1.31 ± 0.27 n.s. Kreatinin (mg/dl) 0.45 ± 0.18 0.49 ± 0.18 0.42 ± 0.19 n.s. egfr vor Entnahme (ml/min) 102 ± 30 109 ± 35 94 ± 24 n.s. egfr vor Entlassung (ml/min) 62.4 ± 18.9 63.4 ± 20.9 61.4 ± 17.2 n.s. egfr (ml/min) 39.1 ± 18.8 45.4 ± 22.8 32.8 ± 11.3 0.050 Diurese (ml/h) 105 ± 39 101 ± 30 109 ± 46 n.s. egfr geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate 3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger Bezüglich der transplantationsrelevanten Variablen zeigte sich kein wesentlicher Unterschied zwischen den Gruppen (Tab. 7). Da lediglich die Gruppe der AB0- kompatiblen Organempfänger in laufende klinische Transplantationsstudien am Zentrum eingeschlossen wurde - AB0-Inkompatibilität stellt ein Ausschlusskriterium für die meisten Transplantationsstudien dar - ergab sich bei dieser Variable ein signifikanter Unterschied. Das HLA-Mismatch, d.h. die Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Empfänger, lag im Durchschnitt bei 3.9 ± 1.5. Bei zwei Patienten konnten präformierte Antikörper (PRA), als Hinweis auf eine Vorimmunisierung, nachgewiesen werden. Hinsichtlich der Operationsdauer (ausgewiesen als Schnitt-Naht-Zeit), der kalten und warmen Ischämiezeit sowie der verwendeten Basisimmunsuppression unterschieden sich die Gruppen nicht nennenswert. In 91.2% der Fälle wurden die Patienten mit Tacrolimus behandelt, die verbleibenden 8.8% mit Ciclosporin A. Die Induktionstherapie erfolgte mit Basiliximab (Interleukin2-Rezeptor-Antikörper), lediglich ein AB0 k - Patient wurde mit Antithymozytenglobulin (ATG) induziert. Bezüglich der initialen Funktionsaufnahme der transplantierten Organe, der Transplantatfunktion zum Entlassungszeitpunkt sowie der Krankenhausaufenthaltsdauer ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. 27

Tabelle 7 Transplantationsrelevante Daten der Organempfänger Variable alle NTx (n=34) AB0 kompatibel (n=17) AB0 inkompatibel (n=17) p-wert Dauer KIZ (h) 3.0 ± 1.1 2.7 ± 1.2 3.3 ± 0.9 n.s. Dauer WIZ (min) 42 ± 11 44 ± 13 40 ± 8 n.s. Dauer SNZ (min) 183 ± 53 177 ± 40 190 ± 64 n.s. Anzahl Mismatch (n) 3.9 ± 1.5 4.1 ± 1.6 3.8 ± 1.3 n.s. Fälle mit Tacrolimus (n) 31 (91.2%) 14 (82.4%) 17 (100%) n.s. Fälle mit Ciclosporin (n) 3 (8.8%) 3 (17.6%) 0 n.s. Fälle mit ATG (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s. Fälle mit IL2-Induktion (n) 33 (97.1%) 16 (94.2%) 17 (100%) n.s. steroidfrei nach 1 Woche (n) 2 (5.8%) 2 (11.6%) 0 n.s. PRA-Fälle (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s. Studienteilnahme (n) 7 (20.6%) 7 (41.2%) 0 0.004 Primärfunktion (n) 32 (94.1%) 15 (88.2%) 17 (100%) n.s. verzögerte Funktion (n) 2 (5.9%) 2 (11.8%) 0 n.s. Entlassungskreatinin (mg/dl) 1.80 ± 0.73 1.92 ± 0.92 1.67 ± 0.46 n.s. egfr bei Entlassung (ml/min) 39.0 ± 13.4 38.3 ± 15.3 39.6 ± 11.6 n.s. Dauer stationärer Aufenthalt (d) 14.9 ± 4.4 15.1 ± 4.0 14.7 ± 4.9 n.s. KIZ Kalte Ischämiezeit, WIZ Warme Ischämiezeit, SNZ Schnitt-Naht-Zeit, PRA Panel-reaktive Antikörper, egfr geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, ATG Antithymozytenglobulin, IL2 Interleukin-2 Häufigste postoperative Komplikation war in 20.6% der Fälle eine Lymphozelenbildung im Bereich des Transplantats (Tab. 3). Diese wurde jedoch bei allen Betroffenen konservativ, d.h. ohne operative Fensterung behandelt. Postoperative Hämatome wurden sonografisch oder mittels Computertomographie bei 16.7% der Transplantatempfänger dokumentiert. Eine operative Hämatomausräumung war indes in nur 2 Fällen angezeigt. Bei 4 Patienten (11.8%) kam es postoperativ zu kleinen Perfusionsausfällen aufgrund einer Ligatur von Polarterien. Weitere Komplikationen wie tiefe Beinvenenthrombosen, Harnleiterneuimplantationen und Narbenhernien kamen nur vereinzelt vor. Insgesamt war die Rate an Komplikationen zwischen den Subgruppen AB0 i und AB0 k vergleichbar (Tab. 8). 28