Wieso, weshalb, warum: Welche Therapieentscheidung bei der Patientin mit einem Mammakarzinom? Michael Schrauder
RISIKO
Therapie und Therapieentscheidung T1 oder T2 Lymphknoten neg. Rezidiv ~20 % Kein Rezidiv ~80 % Kein Ansprechen auf Chemotherapie Ansprechen auf Chemotherapie lediglich 4-10% der Patientinnen profitieren von der Chemotherapie
Prognosefaktoren (AGO-Leitlinie) Prognosefaktor Oxford / AGO LOE / GR Tumorgröße 1a A ++ Nodalstatus 1a A ++ Metastasierung 1a B ++ Histologisches Grading (Elston-Ellis) 2a B ++ Alter 2a B ++ Hormonrezeptorstatus 2a B ++ Histologischer Tumortyp 2c C ++ Peritumorale Lymphangiosis/ Hämangiosis 2b B + Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Prognosefaktoren (AGO-Leitlinie) Prognosefaktor Oxford / AGO LOE / GR Her2-Status und Proliferationsmarker 2b B +/- upa/ PAI-1 (ELISA) 1a A + Triple-negative / basal cell-like Tumore 2b B + Tumorzellen im Knochenmark 1a B +/- Molekulare Profile 2b(-) B -* Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Zielgerichtete Therapie (targeted therapies)
Her2-neu Bestimmung - Zielgen spezifischer Therapie mittels Herceptin + + + + + Evaluation according to CTA ( DAKO -scoring) : 0, 1+, 2+, 3+
Molekulares Profiling Transkriptions-Profiling (mrna) Genom-Profiling / Mutations-Profiling (DNA) Proteinprofiling (IHC auf Paraffinmat.) (tissue proteomic profiling, tissue microarrays) Knochenmark/Blut DTC
Kommerzielle Genetische Tumorassays Sotirion C et al., NEJM 2009; 360: 790-800
Methoden des Transkriptions-Profilings DNA Microarray Vielzahl von Genen Datenflut (z. B. MammaPrint ) Auswertung Reproduzierbarkeit Gewebe RT-PCR ein / einige Gene spezifische Daten (z. B. OncoTypeDx ) gut reproduzierbar (oder two gene prognostic assay ) Paraffinmaterial Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Mikroarray-Typen cdna-arrays - cdna (100-5000 Basen) als sog. probe auf Glas (spotted) - als sog. target: markierte cdna Oligonucleotide-Arrays - Oligonucleotide (25-60 Basen) als sog. probe mittels ink-jet-verfahren aufgebracht oder mittels Photolithographie direkt auf Silicon-Chip synthetisiert (z.b. GeneChip ) - als sog. target: markierte crna
Klinische Ansätze neue Mammakarzinom-Klassifikationen class discovery studies (Stanford) Gen-Signaturen neue Sub-Klassen Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Intrinsic molecular subtypes aus Perou et al., Nature, 2000 Luminal A, B Her2-neu-Überexpression (ERBB2+) normal-breast like basal-like Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Sorlie et al. PNAS, 2001 und 2003
Luminal-Gruppe (überwiegend HR+) Expressionsprofil wie gesunde luminale Zellen der Brust (Zytokeratin 8/18) Luminal A: Etwas bessere Prognose als Luminal B Starke Expression von Genen des Östrogensignalwegs Geringe Expression proliferativer Gene Gutes Ansprechen auf eine alleinige TAM-Therapie Luminal B: Etwas schlechteres Grading als Luminal A Etwas schlechtere Prognose als Luminal A Geringere Expression von Genen des Östrogensignalwegs als Luminal A Stärkere Expression proliferativer Gene Stärkerer Benefit einer Chemotherapie
Normal-like Gruppe Clustering zusammen mit Fibroadenomen und normalen Brustdrüsenzellen Molekular weniger gut definierte Gruppe
Her2-Gruppe Meist Hormonrezeptor negativ Typische Überexpression von Genen des Her2/ERBB2-Amplicon (Her2, GRB7) Die meisten immunhistochemisch Her2-positiven Tumoren fallen in diese Gruppe, aber nicht alle. Einige klinisch Her2-positive Tumoren fallen vom profiling her in die Luminal-Gruppe Häufiges Auftreten von TP53-Mutationen Häufig G3 Doppelt so häufig Nodalbefall als bei Luminal-Gruppe Besseres Ansprechen auf eine Chemotherapie (A+T) (46% vs 7%) Hohe Rückfallrate
Basal-like Gruppe Expressionsmuster ähnelt dem vom normalen epithelialen Basalzellen und Myoepithelzellen der Brust Typ. Hormonrezeptor negativ und Her2 negativ Viele der klinisch triple negativen Karzinome (nicht identisch) Starke Expression der basalen Zytokeratine 5,6,14 und 17; Caveolin 1 und 2 sowie EGFR Häufig TP53-Mutationen und G3 Starke Expression von proliferativen Genen (hohe Mitoserate, zentrale Nekrosezone, medulläres Zellbild, begleitendes lymphozyt. Infiltrat) Assoziation mit BRCA 1-Mutation (20%) Besseres Ansprechen auf Chemotherapie als Luminal-Gruppe aber dennoch sehr schlechte Prognose und frühe Rezidive
Molekulare/ Histologische Klassifikation Sotirion C et al., NEJM 2009
Korrelation der Subtypen Sorlie et al. PNAS, 2001 und 2003 Überleben in Monaten rückfallfreies Überleben Lum A NorB-like ERBB2+ Lum B + C Basal Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Therapeutische Konsequenzen J. O Shaughnessy ASCO 2009 Studie mit BSI-201 (PARP-1-Inhibitor) in Kombination mit Gemcitabine und Carboplatin bei triple neg. MBC Gesamtüberleben 9,2 versus 5,7 Monate
1350 Patientinnen (BCIRG 001); TAC versus FAC, N-pos 4 Patientengruppen Anteil 3-J DFS Luminal A (ER/PR pos, Her2Neu neg, Ki67 13%) 15,9% 91% Luminal B (ER/PR pos, Her2Neu pos oder ki67>13%) 61,1% 82% Her2Neu (ER/PR neg, Her2Neu pos) 14,5% 68% Basal-Typ (ER/PR neg, Her2Neu neg) 8,5% 67%
Klinische Ansätze neue Mammakarzinom-Klassifikationen Gen-Signaturen neue Sub-Klassen Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Profiling und klinisches Outcome van t Veer et al. Nature, 2000 Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Amsterdam 70-Gen-Signatur bessere Prognose Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA Schlechtere Prognose
Klinische Validierung der Amsterdam Signatur p<0.001, HR 2.79 (95 % CI 1.60-4.87) Van de Vijver et al., NEJM 2002 Buyse et al., JNCI, 98: 1169-71, 2006 Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
MINDACT-Studie Beurteilung der Prognose anhand: klin. path. Kriterien (Adjuvant! Online) und der Amsterdam-70-Gensignatur Übereinstimmung: hohes Risiko 55% 15% 30% Keine Übereinstimmung Klinisch - Pathologisch : Hohes Risiko Gensignatur : Niedriges Risiko Klinisch - Pathologisch : Niedriges Risiko Gensignatur : Hohes Risiko Übereinstimmung: niedriges Risiko Rando Therapieentscheidung durch klin. path. Kriterien Therapieentscheidung durch Genexpressionssignatur Chemotherapie +/- Antihormontherapie Keine Chemotherapie +/- Antihormontherapie
21-Gen-Recurrence Score (RS) Paik et al. NEJM, 2004 Score kleiner 18 Score zw. 18 und 30 Score über 30 Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
TAILORx - Studie Quelle: www.genomichealth.com Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Einfluss des 21-Gen RS auf die adjuvante Therapieentscheidung Ben-Baruch N, et al. J Clin Oncol. 2007
76-Gen Signatur (VDX2 gene chips, Veridex LLC) Wang et al., Lancet 2005 Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Perou / Sorlie 2000: intrinsic subtypes Paik et al. 2004: recurrence score van de Vijver / van t Veer 2002: 70-gene profile Chang et al. 2005: wound response Ma et al. 2004: two-gene ratio aus Fan et al., NEJM, 2006
Zusammenfassung verschiedene Möglichkeiten des molekularen Profilings qualitativ hochwertige retrospektive Daten keine prospektiv randomisierten Daten aktuell kein genereller Einsatz in der Klinik Studie (z.b. MINDACT, TAILORx) Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Ausblick Tumortyp Sub-Klasse Prognose Therapie? Chemo? Antihormontherapie? (TAM oder AI) Targeted therapy? Alternative Therapieverfahren?