James D. Douketis, Peter B. Berger, Andrew S. Dunn, Amir K. Jaffer, Alex C. Spyropoulos, Richard C. Becker und Jack Ansell

Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8. Auflage) James D. Douketis, Peter B. Berger, Andrew S. Dunn, Amir K. Jaffer, Alex C. Spyropoulos, Richard C. Becker und Jack Ansell Chest 2008;133;299 33 DOI 10.1378/chest.08-0675 Deutsche Übersetzung des englischen Originalartikels. Die Online-Version des englischen Originalartikels sowie aktualisierte Informationen und Leistungen finden Sie im World Wide Web unter http://www.chestjournal.org/cgi/content/abstract/133/6_suppl/299s CHEST ist die offizielle Zeitschrift des American College of Chest Physicians. Sie erscheint seit 1935 monatlich. Copyright American College of Chest Physicians, 2007, 3300 Dundee Road, Northbrook IL 60062. All rights reserved. Weder Teile des Artikels noch der PDF-Datei dürfen ohne vorherige schriftliche Zustimmung des Urheberrechtinhabers vervielfältigt oder vertrieben werden (http://www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml). ISSN: 0012-3692. Copyright für die deutsche Ausgabe ABW Wissenschaftsverlag GmbH, Kurfürstendamm 57, 10707 Berlin, Deutschland www.abw-verlag.de Herausgeber der deutschen Ausgabe Prof. Dr. med. Knut Kröger, HELIOS Klinikum Krefeld GmbH, Klinik für Angiologie am Interdisziplinären Gefäßzentrum, Lutherplatz 40, 47805 Krefeld, Deutschland

Supplement ANTITHROMBOTISCHE UND THROMBOLYTISCHE THERAPIE, 8. Auflage: ACCP-Guidelines Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie* American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8. Auflage) James D. Douketis, MD, FRCP(C); Peter B. Berger, MD, FACP; Andrew S. Dunn, MD, FACP; Amir K. Jaffer, MD; Alex C. Spyropoulos, MD, FACP, FCCP; Richard C. Becker, MD, FACP, FCCP und Jack Ansell, MD, FACP, FCCP Dieser Artikel befasst sich mit dem perioperativen Management der antithrombotischen Therapie und ist Teil der American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8. Auflage). Dieser Artikel verfolgt primär folgende Ziele: (1) die Besprechung des perioperativen Managements von Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder Thrombozytenhemmer, wie Aspirin und Clopidogrel, einnehmen und bei denen eine elektive Operation oder ein anderes invasives Verfahren erforderlich ist; sowie (2) die Besprechung des perioperativen Einsatzes der überbrückenden Antikoagulation (Bridging), die typischerweise mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) erfolgt. Sekundäre Zielsetzung ist die Besprechung des perioperativen Managements derartiger Patienten bei dringlichen Operationen. Die Empfehlungen in diesem Artikel beruhen auf der Klassifikation, die in diesem Supplement veröffentlicht wurde (Guyatt G et al., CHEST 2008;133:123S 131S). Kurz gesagt sind Grad-1-Empfehlungen als stark zu bewerten und bedeuten, dass der Nutzen die Risiken, die Belastung und die Kosten überwiegt (bzw. nicht überwiegt), während Grad-2-Empfehlungen Vorschläge sind und bedeuten, dass die Therapieentscheidung abhängig von den individuellen Patientenmerkmalen erfolgen muss. Die wichtigsten Empfehlungen dieses Artikels sind unter anderem: Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder venöser Thromboembolie (VTE) und einem hohen Thromboembolierisiko empfehlen wir während der vorübergehenden Unterbrechung der VKA-Gabe eine überbrückende Antikoagulation mit subkutaner (s.c.) Gabe eines NMH oder intravenöser (i.v.) Applikation eines UFH in therapeutischer Dosis statt keiner Überbrückung (Grad 1C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE mit mäßigem Thromboembolierisiko schlagen wir während der kurzen Unterbrechung der VKA-Gabe eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH in therapeutischer Dosis, i.v. UFH in therapeutischer Dosis oder niedrig dosiertem s.c. NMH vor, statt keiner Überbrückung (Grad 2C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE mit geringem Thromboembolierisiko schlagen wir niedrig dosiertes s.c. NMH oder keine überbrückende Antikoagulation statt einer Überbrückung mit s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosis vor (Grad 2C). Bei Patienten mit einem koronaren Bare-metal-Stent, bei denen binnen sechs Wochen nach Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Fortsetzung der Aspirin- und Clopidogrelgabe (Grad 1C). Bei Patienten mit koronarem Drug-eluting-Stent, bei denen binnen zwölf Monaten nach Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Fortsetzung der Aspirin- und Clopidogrelgabe (Grad 1C). Bei Patienten, die VKA einnehmen und bei denen kleine zahnärztliche Eingriffe erfolgen sollen, empfehlen wir die Weitergabe der VKA während des Eingriffs sowie die gleichzeitige Gabe eines oralen Hämostatikums (Grad 1B). Bei Patienten, die VKA einnehmen und bei denen kleine dermatologische Eingriffe erfolgen sollen, empfehlen wir die Fortsetzung der VKA-Gabe während des Eingriffs (Grad 1C). Bei Patienten, die VKA einnehmen und bei denen eine Kataraktoperation erfolgen soll, empfehlen wir die Fortsetzung der VKA-Gabe während des Eingriffs (Grad 1C). (CHEST 2008;133:299 339S) Schlüsselwörter: arterielle Thromboembolie; Aspirin; Blutung; überbrückende Antikoagulation; Clopidogrel; niedermolekulares Heparin; orales Antikoagulans; perioperativ; Schlaganfall; Operation; unfraktioniertes Heparin; venöse Thromboembolie; Vitamin- K-Antagonist Abkürzungen: aptt = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; ACVB = koronare Bypass-Operation; CHADS2 = kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonus, Alter, Diabetes, Schlaganfall (engl.: Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke); KI = Konfidenzintervall; DDAVP = 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin; INR = International Normalized Ratio; NMH = niedermolekulares Heparin; NSAID = nicht steroidales Antiphlogistikum; OR = Odds Ratio; PCI = perkutane Koronarintervention; s.c. = subkutan; UFH = unfraktioniertes Heparin; VKA = Vitamin-K-Antagonist(en); VTE = venöse Thromboembolie www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 1

Zusammenfassung der Empfehlungen 2.0 Perioperatives Management von Patienten, die VKA einnehmen 2.1. Bei Patienten, bei denen eine kurzzeitige Unterbrechung der VKA vor einer Operation oder einer invasiven Maßnahme erforderlich ist und deren INR vor der Operation oder der invasiven Maßnahme wieder im Normalbereich liegen soll, empfehlen wir das Absetzen der VKA eher fünf Tage präoperativ statt kürzer vor der Operation, damit ausreichend Zeit zur Verfügung steht, während derer sich der INR normalisieren kann (Grad 1B). 2.2. Bei Patienten, bei denen die VKA vor einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen wurde, empfehlen wir bei ausreichender Hämostase die erneute VKA-Gabe 12 bis 24 Stunden postoperativ (am Abend des Operationstages oder am nächsten Morgen) und nicht früher nach der Operation (Grad 1C). 2.3. Bei Patienten, bei denen die VKA vor einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden muss und deren INR ein bis zwei Tage präoperativ immer noch erhöht ist (d. h. > 21,5), empfehlen wir zur Normalisierung des INR die niedrig dosierte (z. B. 1 2 mg) orale Gabe von Vitamin K und nicht den Verzicht auf Vitamin K (Grad 2C). 2.4. Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE mit hohem Thromboembolierisiko empfehlen wir während der vorübergehenden Unterbrechung der VKA-Therapie eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosierung statt keiner überbrückenden Antikoagulation (Grad 1C). Außerdem empfehlen wir, die Gabe von s.c. NMH in therapeutischer Dosis der i.v. Gabe eines UFH vorzuziehen (Grad 2C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE und mäßigem Thromboembolierisiko schlagen wir während der vorübergehenden Unterbrechung der VKA-Therapie eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH in therapeutischer Dosis, i.v. UFH in therapeutischer Dosis oder niedrig dosiertem s.c. NMH vor, statt keine überbrückende Antikoagulation *Von McMaster University (Dr. Douketis), Hamilton, ON, Kanada; Geisinger Clinic (Dr. Berger), Danville, PA; Mount Sinai School of Medicine (Dr. Dunn), New York, NY; University of Miami (Dr. Jaffer), Leonard M. Miller, School of Medicine, Miami, FL; Clinical Thrombosis Center (Dr. Spyropoulos), Lovelace Medical Center, Albuquerque, NM; Duke University (Dr. Becker), Durham, NC und Boston University (Dr. Ansell), Boston, MA. Manuskript akzeptiert am 20. Dezember 2007. Ohne schriftliche Genehmigung des American College of Chest Physicians ist der Nachdruck dieses Artikels verboten (www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml). Korrespondenzadresse: Jack E. Ansell, MD, FACP, FCCP, Department of Medicine, Boston University Medical Center, 88 East Newton St, Boston, MA 02118; E-Mail: jack.ansell@bmc.org DOI: 10.1378/chest.08-0675 durchzuführen (Grad 2C). Zusätzlich empfehlen wir s.c. NMH in therapeutischer Dosierung statt anderer Therapieoptionen (Grad 2C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE mit niedrigem Thromboembolierisiko empfehlen wir die niedrig dosierte s.c. Gabe von NMH oder keine überbrückende Antikoagulation statt einer überbrückenden Antikoagulation mit s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosierung (Grad 2C). Ziele und Präferenzen: Bei Patienten mit hohem oder mäßigem Thromboembolierisiko legen die Empfehlungen relativ viel Wert auf die Prävention von Thromboembolien und relativ wenig Wert auf die Prävention von Blutungen. Bei Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko legen die Empfehlungen relativ viel Wert auf die Prävention von Blutungen und relativ wenig Wert auf die Prävention einer Thromboembolie. 3.0 Perioperatives Management von Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgt 3.1 Bei Patienten, bei denen die VKA kurzzeitig abgesetzt werden und bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgen soll, empfehlen wir aus Gründen der Kostendämpfung die möglichst ambulante s.c. Gabe von NMH statt der stationären i.v. UFH-Gabe (Grad 1C). Ziele und Präferenzen: Diese Empfehlung berücksichtigt nicht nur die Abwägung der Vor- und Nachteile von subkutanem NMH und intravenösem UFH, gemessen an ihrem Einfluss auf das Behandlungsergebnis (NMH wenigstens gleich gut, vermutlich besser), sondern auch die Ressourcennutzung (Kosten) in einer repräsentativ ausgewählten Gruppe von Staaten (erheblich geringerer Einsatz von Ressourcen durch NMH). 3.2. Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH in therapeutischer Dosierung erhalten, empfehlen wir die Gabe der letzten NMH-Dosis 24 Stunden präoperativ bzw. präinterventionell, statt das NMH noch kürzer vor der Operation zu geben (Grad 1C). Wir empfehlen, dass als letzte präoperative NMH-Dosis etwa die Hälfte der Tagesdosis statt 100 % der Tagesdosis verabreicht wird (Grad 1C). Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit i.v. UFH in therapeutischer Dosierung erhalten, empfehlen wir das Absetzen von UFH etwa vier Stunden präoperativ statt kürzer vor der Operation (Grad 1C). 3.3 Bei Patienten, bei denen eine kleine Operation oder eine andere invasive Maßnahme erfolgt und die eine überbrückende Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosis erhalten, empfehlen wir die Wiederaufnahme dieser Gabe etwa 24 Stunden nach dem Eingriff, sofern eine ausreichende Hämostase über einen kurzen Zeitraum (z. B. < 12 h) gewährleistet ist (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen ein großer Eingriff oder eine Operation/invasive Maßnahme 2 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Ziele und Präferenzen: Diese Empfehlungen legen bei fehlenden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für dieses klinische Szenario relativ viel Wert auf die Prävention Stent-bedingter Koronarthrombosen unter Berücksichtigung der Komplexität und Kosten einer überbrückenden Antikoagulation sowie relativ wenig Wert auf das Vermeiden der unbekannten aber vermutlich starken Zunahme des Blutungsrisikos bei perioperativer Gabe von Aspirin und Clopidogrel. 5.0 Perioperatives Management von Patienten unter antithrombotischer Therapie, bei denen zahnärztliche, dermatologische oder ophthalmologische Eingriffe erforderlich sind 5.1. Bei Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Eingriff erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Fortsetzung der VKA-Gabe während des Eingriffs und die gleichzeitige Gabe eines oralen Hämostatikums (Grad 1B). Bei Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Eingriff erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin während des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Einmit hohem Blutungsrisiko erfolgt und die postoperativ NMH/UFH in therapeutischer Dosierung erhalten sollen, empfehlen wir entweder das Hinauszögern der therapeutischen Dosierung von NMH/ UFH für 48 bis 72 Stunden nach der Opera tion, bis die Hämostase gewährleistet ist, eine niedrig dosierte Gabe von NMH/UFH postoperativ, sofern die Hämostase gewährleistet ist, oder den Verzicht auf NMH und UFH nach der Operation statt der Gabe von NMH/UFH unmittelbar nach der Operation in therapeutischer Dosierung (Grad 1C). Wir empfehlen die erneute Gabe von NMH und UFH postoperativ in Abhängigkeit vom anzunehmenden Blutungsrisiko und einer postoperativ adäquaten Hämostase beim jeweiligen Patienten statt an einem für alle Patienten festgelegten postoperativen Zeitpunkt (Grad 1C). 3.4. Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit NMH erhalten, schlagen wir vor, auf die routinemäßige Kontrolle der Anti-Faktor-Xa- Spiegel zur Überwachung des gerinnungshemmenden Effektes der NMH zu verzichten (Grad 2C). 4.0 Perioperatives Management von Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen 4.2. Bei Patienten, bei denen Aspirin und Clopidogrel vor einer Operation oder einer invasiven Maßnahme kurzzeitig abgesetzt werden müssen, empfehlen wir das Absetzen dieser Substanzen sieben bis zehn Tage vor dem Eingriff statt noch kürzer vor der Operation (Grad 2C). 4.3. Bei Patienten, deren Aspirinbehandlung wegen einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden musste, schlagen wir die Wiederaufnahme der Aspiringabe etwa 24 Stunden (oder am nächsten Morgen) postoperativ vor, sofern eine adäquate Hämostase besteht, statt es früher nach der Operation zu geben (Grad 2C). Bei Patienten, deren Clopidogrelbehandlung wegen einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden musste, schlagen wir die Wiederaufnahme der Clopidogrelgabe etwa 24 Stunden (oder am Folgemorgen) postoperativ vor, sofern eine adäquate Hämostase besteht, statt es früher nach der Operation zu geben (Grad 2C). 4.4. Bei Patienten, die Thrombozytenhemmer erhalten, schlagen wir vor, auf routinemäßige Plättchenfunktionstests zur Überwachung der antithrombozytären Wirkung von Aspirin und Clopidogrel zu verzichten (Grad 2C). 4.5. Bei Patienten ohne hohes kardiologisches Risiko empfehlen wir die Unterbrechung der Thrombozytenhemmung (Grad 1C). Bei Patienten mit hohem kardiologischem Risiko (ausgenommen Koronarstents), bei denen eine nicht kardiologische Operation geplant ist, schlagen wir die Fortsetzung der Aspiringabe bis zur Operation und darüber hinaus vor (Grad 2C). Sofern die Patienten Clopidogrel er- halten, schlagen wir vor, Clopidogrel mindestens fünf Tage, besser binnen zehn Tagen, vor der Operation abzusetzen (Grad 2C). Bei Patienten, bei denen eine koronare Bypass-Operation geplant ist, empfehlen wir die Fortsetzung der Aspiringabe bis zur Operation und darüber hinaus (Grad 1C). Sofern die Aspiringabe unterbrochen wird, empfehlen wir die erneute Gabe sechs bis 48 Stunden nach der koronaren Bypass-Operation (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine koronare Bypass-Operation geplant ist, empfehlen wir die Unterbrechung der Clopidogrelgabe mindestens fünf Tage, besser binnen zehn Tagen, vor der Operation (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine perkutane Koronarintervention geplant ist, schlagen wie die Fortsetzung der Aspiringabe bis zu Operation und darüber hinaus vor. Sofern die Clopidogrelgabe vor der perkutanen Koronarintervention unterbrochen wird, schlagen wir die erneute Gabe von Clopidogrel nach der perkutanen Koronarintervention mit einer loading dose von 300 600 mg vor (Grad 2C). 4.6. Bei Patienten mit einem koronaren Bare-metal-Stent, bei denen binnen sechs Wochen nach der Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Fortsetzung der Aspiringabe und Clopidogrelgabe (Grad 1C). Bei Patienten mit einem koronaren Drug-eluting-Stent, bei denen binnen zwölf Monaten nach der Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Weitergabe von Aspirin und Clopidogrel (Grad 1C). Bei Patienten mit einem Koronarstent, bei denen die Thrombozytenhemmer vor der Operation kurzzeitig abgesetzt wurden, schlagen wir vor, auf die routinemäßige überbrückende Antikoagulation mit UFH, NMH, direkten Thrombininhibitoren oder Glykoprotein-IIb/IIIa- Hemmern zu verzichten (Grad 2C). www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 3

griff erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 5.2. Bei Patienten, bei denen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe der VKA während des Eingriffs (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin während des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 5.3. Bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe der VKA während des Eingriffs (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin während des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 6.0 Perioperatives Management von Patienten unter antithrombotischer Therapie, bei denen dringliche Operationen oder invasive Maßnahmen erforderlich sind 6.1. Bei Patienten, die VKA erhalten und bei denen die antikoagulatorische Wirkung aufgrund einer dringlichen Operation oder invasiven Maßnahme aufgehoben werden soll, empfehlen wir die niedrig dosierte (2,5 5,0 mg) i.v. oder orale Gabe von Vitamin K (Grad 1C). Für eine noch raschere Umkehr der antikoagulatorischen Wirkung schlagen wir zusätzlich zur i.v. oder oralen Vitamin-K-Gabe die Behandlung mit Fresh-frozen-Plasma oder einem anderen Prothrombinkonzentrat vor (Grad 2C). 6.2. Bei Patienten, die Aspirin, Clopidogrel oder beide erhalten und während einer Operation exzessiv oder lebensbedrohlich bluten, schlagen wir die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten oder anderen Hämostatika vor (Grad 2C). Das perioperative Management von Patienten, deren Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder Thrombozytenhemmern aufgrund einer Operation oder einer anderen, nicht invasiven Maßnahme vorübergehend unterbrochen werden muss, ist ein häufiges und schwieriges klinisches Problem. 1 Etwa 250.000 derartige Patienten werden jährlich nur in Nordamerika untersucht. Diese Zahl basiert auf einer Schätzung der Prävalenz der Langzeitbehandlung mit einem VKA, meist wegen Vorhofflimmern oder einer mechanischen Herzklappe (~ 2,5 Millionen), 2,3 sowie einer Schätzung des jährlichen Anteils der mit VKA behandelten Patienten, bei denen eine Operation oder eine invasive Maßnahme erforderlich ist (~ 10 %). 4 Das Management dieser Patienten ist schwierig, da während der Unterbrechung der Thrombozytenhemmung und VKA-Therapie die Gefahr eines thromboembolischen Ereignisses besteht. Diese Gefahr muss gegen das Blutungsrisiko aufgewogen werden, das steigt, wenn die antithrombotische Therapie in unmittelbarer Nähe zum Operations- oder Interventionszeitpunkt erfolgt. Bei der Beurteilung von Patienten unter antithrombotischer Therapie, bei denen eine operative oder andere Maßnahme erforderlich ist, müssen grundsätzlich zwei Punkte geklärt werden: Muss die antithrombotische Therapie perioperativ unterbrochen werden? Bei Patienten, bei denen eine große Operation oder invasive Maßnahme erfolgt, muss die antithrombotische Therapie normalerweise ausgesetzt werden, um das perioperative Blutungsrisiko zu reduzieren. Die perioperative Weitergabe von VKA oder Aspirin erhöht das Blutungsrisiko. 5 9 Im Gegensatz dazu muss die antithrombotische Therapie bei Patienten, bei denen kleine operative oder invasive Maßnahmen beispielsweise an Zähnen, Haut oder Augen erfolgen sollen, oft nicht unterbrochen werden. Ist eine überbrückende Antikoagulation erforderlich, wenn die antithrombotische Therapie unterbrochen wird? Im Rahmen der perioperativen Antikoagulation erfolgt die überbrückende Antikoagulation durch Gabe eines kurz wirksamen Antikoagulans, wie subkutanes (s.c.) niedermolekulares Heparin (NMH) oder i.v. unfraktioniertes Heparin (UFH). Diese werden normalerweise für acht bis zehn Tage während der Unterbrechung der VKA-Gabe in therapeutischer Dosierung verabreicht, wenn sich die International Normalized Ratio (INR) nicht im therapeutischen Bereich befindet. Bei Patienten, die nur Thrombozytenhemmer einnehmen, erfolgt normalerweise keine überbrückende Antikoagulation mit NMH oder UFH. Allgemein ergibt sich die Indikation für eine überbrückende Antikoagulation aus dem Thromboembolierisiko des Patienten während der Unterbrechung der antithrombotischen Therapie. Das Therapieziel der überbrückenden Antikoagulation ist die möglichst starke Verkürzung des Zeitraums ohne Antikoagulation, sodass das Thromboembolierisiko bei gleichzeitig möglichst geringem perioperativem Blutungsrisiko verringert wird. Dieser Artikel soll Behandlungsempfehlungen für Patienten geben, die mit VKA oder Thrombozytenhemmern behandelt werden und deren Behandlung kurzzeitig unterbrochen werden muss, weil eine operative oder andere invasive Maßnahme erforderlich ist. Nach einer Besprechung der allgemeinen Grundlagen des Managements (Abschnitt 1), befasst sich diese Literaturübersicht mit den folgenden Patientengruppen in der klinischen Praxis: Patienten, die VKA einnehmen (Abschnitt 2), Patienten, bei denen nach Unterbrechung der VKA-Gabe eine überbrückende Antikoagulation erfolgt (Abschnitt 3), Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen (Abschnitt 4), Patienten, die VKA oder Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen kleine operative Eingriffe oder 4 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 1 Perioperative antithrombotische Therapie: Fragendefinition und Auswahlkriterien Abschnitt Population 2.0 Perioperatives Management von Patienten, die VKA einnehmen 2.1 Alle Patienten, die VKA einnehmen und bei denen eine elektive Operation geplant ist Zeitliche Planung der präoperativen Unterbrechung der VKA- Therapie 2.2 Zeitliche Planung der erneuten Gabe von VKA oder NMH nach der Operation 2.3 INR-Bestimmung zur Überwachung der antikoagulatorischen Wirkung der VKA vor und nach der Operation vs. keine Bestimmung 2.4.1 Patienten mit mechanischer Herzklappe, bei denen eine elektive Operation geplant ist 2.4.2 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern, bei denen eine elektive Operation geplant ist 2.4.3 Patienten mit VTE, bei denen eine elektive Operation geplant ist Vorübergehende Unterbrechung der VKA-Gabe und überbrückende Antikoagulation mit NMH/UFH vs. keine überbrückende Antikoagulation Vorübergehende Unterbrechung der VKA-Gabe und überbrückende Antikoagulation mit NMH/UFH vs. keine überbrückende Antikoagulation Vorübergehende Unterbrechung der VKA-Gabe und überbrückende Antikoagulation mit NMH/UFH vs. keine überbrückende Antikoagulation Ergebnisse Hämostase am Operationszeitpunkt (INR) Hämostase am Operationszeitpunkt (Blutungszeit) Hämostase am Operationszeitpunkt (aptt, Anti-Faktor Xa) 3.0 Perioperatives Management von Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgt 3.1 Kosten der überbrückenden Antikoagulation Ambulant s.c. NMH vs. stationär i.v. UFH Kosten für das Gesundheitssystem 3.2 Alle Patienten, die UFH oder Zeitliche Planung der Unterbrechung Starke postoperative Blutung NMH zur überbrückenden der NMH- oder UFH- Antikoagulation erhalten und Gabe vor der Operation 3.3 bei denen eine elektive Operation Zeitliche Planung der erneuten Starke postoperative Blutung geplant ist Gabe von NMH oder UFH nach der Operation 3.4 Bestimmung von aptt und Anti- Starke postoperative Blutung Faktor-Xa zur Überwachung der antikoagulatorischen Wirkung von NMH und UFH vor und nach der Operation 4.0 Perioperatives Management von Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen 4.2 Alle Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen eine elektive Operation geplant ist Zeitliche Planung der Unterbrechung der Thrombozytenhemmergabe vor der Operation 4.3 Zeitliche Planung der erneuten Gabe von Thrombozytenhemmern nach der Operation 4.4 Plättchenfunktionstest zur Überwachung der Thrombozytenhemmung durch die Substanzen vor und nach der Operation vs. keine Testung 4.5 Alle Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen eine nicht kardiale oder kardiale Operation oder eine PCI geplant ist 4.6 Alle Patienten mit Koronarstent, die Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen eine nicht kardiale oder kardiale Operation oder eine PCI geplant ist Vorübergehende Unterbrechung vs. Weitergabe der Thrombozytenhemmer Vorübergehende Unterbrechung vs. Weitergabe der Thrombozytenhemmer Prä- und postoperative INR Plättchenfunktionstests präund postoperativ aptt und Anti-Faktor Xa prä- und postoperativ Myokardischämie, starke Blutung Myokardischämie, starke Blutung Verfügbare Methodik Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Schlaganfall, andere systemische Embolien, starke Blutung Beobachtungsstudien Schlaganfall, andere systemische Embolien, starke Blutung Beobachtungsstudien Schlaganfall, andere systemische Embolien, starke Blutung Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Keine Keine Keine Intervention oder Exposition/Vergleich* Ausschlusskriterien Keine VKA-Einnahme Keine VKA-Einnahme Keine VKA-Einnahme Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Randomisierte VKA-Einnahme kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien Randomisierte VKA-Einnahme kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 5

Abschnitt Population Ergebnisse Verfügbare Methodik 5.0 Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie bei Patienten, bei denen kleinere Eingriffe erforderlich sind 5.1 Alle Patienten, die VKA oder Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen ein kleinerer zahnärztlicher Eingriff erfolgen soll Vorübergehende Unterbrechung vs. Weitergabe der VKA oder Thrombozytenhemmer Arterielle oder venöse TE, starke Blutung Randomisierte kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien Keine 5.2 Alle Patienten, die VKA oder Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen ein kleinerer dermatologischer Eingriff erfolgen soll 5.3 Alle Patienten, die VKA oder Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen ein kleinerer augenärztlicher Eingriff erfolgen soll Vorübergehende Unterbrechung vs. Weitergabe der VKA oder Thrombozytenhemmer Vorübergehende Unterbrechung vs. Weitergabe der VKA oder Thrombozytenhemmer Arterielle oder venöse TE, starke Blutung Arterielle oder venöse TE, starke Blutung Randomisierte kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien Randomisierte kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien Keine Intervention oder Exposition/Vergleich* Ausschlusskriterien 6.0 Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie bei Patienten, bei denen dringliche Operationen oder invasive Maßnahmen erforderlich sind 6.1 Alle Patienten, die VKA einnehmen und bei denen eine Notfalloperation erfolgen soll Keine 6.2 Alle Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen eine Notfalloperation erfolgen soll * FFP = Fresh-frozen-Plasma; PK = Prothrombinkonzentrat Tabelle 1 Fortsetzung Vitamin K unterschiedlicher Applikationsart (i.v. vs. oral/s.c.) zur Umkehr der antikoagulatorischen Wirkung von VKA; Blutprodukte (FFP, PK) zur Umkehr der antikoagulatorischen Wirkung von VKA vs. keine Blutprodukte DDAVP/Prohämostatika und Thrombozytenkonzentrate zur Umkehr der Thrombozytenhemmung vs. keine DDAVP/ Prohämostatika und Thrombozytenkonzentrate (1) Hämostase zum Operationszeitpunkt (INR) (2) Starke Blutung oder Blutungssurrogate Randomisierte kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien Myokardischämie, starke Blutung Beobachtungsstudien Keine Keine 1.1 Beurteilung des Thromboembolierisikos nach Unterbrechung der antithrombotischen Therapie Durch die Unterbrechung der antithrombotischen Therapie steigt das Risiko für thromboembolische Ereignisse, wie Schlaganfall und Thrombose mechanischer Herzklappen. Dieses Risiko hängt von der Indikation der antithrombotischen Therapie und etwaigen Begleiterkrankungen ab. 10 Derartige Ereignisse können verheerende klinische Folgen haben: embolische Schlaganfälle, die in 70 % der Fälle zu schweren Behininvasive Maßnahmen erfolgen (Abschnitt 5), und Patienten, bei denen die antithrombotische Therapie notfallmäßig unterbrochen werden muss (Abschnitt 6). Die Übersicht der Empfehlungen erfolgt wie in Tabelle 1, welche die Fragen umreißt, mit denen sich dieser Artikel befasst. An dieser Stelle sind einige einschränkende und erklärende Anmerkungen erforderlich. Zunächst ist das Forschungsgebiet der perioperativen antithrombotischen Therapie ein relativ neues Gebiet, sodass es nur wenige randomisierte Studien gibt und die perioperativen Management-Strategien vornehmlich in Beobachtungsstudien untersucht werden. Somit fehlt der Vergleich bestimmter Management-Strategien (z. B. überbrückende Antikoagulation vs. keine überbrückende Antikoagulation), während Vergleiche anderer Strategien (z. B. Weitergabe vs. Unterbrechung der VKA-Gabe bei kleinen Eingriffen) besser entwickelt sind. Da zweitens viele der einschlägigen Beobachtungsstudien an kleinen Patientengruppen erfolgten, reicht ihre statistische Kraft vermutlich nicht aus, um die Wirksamkeit (z. B. die Assoziation mit einem niedrigen Thromboembolierisiko) oder Sicherheit (z. B. die Assoziation mit einem niedrigen Blutungsrisiko) eines Management-Ansatzes zu belegen. Daher sollten solche Studien sowohl wegen des Studiendesigns (Beobachtungsstudie) als auch wegen der kleinen Proben- größe nur unter Vorbehalt interpretiert werden. Drittens sollte berücksichtigt werden, dass es keine allgemein gültige Definition für die überbrückende Antikoagulation gibt. Zwar könnte man sie als Gabe von s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosierung bei Unterbrechung der VKA-Gabe beschreiben, allerdings kann die überbrückende Antikoagulation auch mit niedrig dosiertem s.c. NMH erfolgen. Schließlich hängt das perioperative antikoagulatorische Regime überwiegend von klinischen Merkmalen des Patienten und der Art des operativen Eingriffs ab. 1.0 Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie: allgemeine Grundlagen 6 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

derungen oder zum Tode führen können, 11,12 Thrombose einer mechanischen Herzklappe, die bei 15 % der Patienten zum Tode führt, 13 und perioperative Myokardischämien, welche die Mortalität verdoppeln bis vervierfachen. 14,15 Auch bei einem Sirolimus oder Paclitaxel freisetzenden Koronarstent besteht bei Unterbrechung der Thrombozytenhemmung insbesondere in den ersten sechs Monaten nach Stentplatzierung ein signifikant erhöhtes Risiko für intrakoronare Stentthrombosen und Myokardinfarkte. 16,17 Die Stratifizierung der Patienten anhand des Risikos für eine perioperative Thromboembolie basiert auf der jeweiligen Indikation der antithrombotischen Therapie und dem Vorhandensein von Begleiterkrankungen. Unabhängig davon, dass für derartige Patienten keine validierte Risikostratifizierung existiert, haben wir die Patienten in diesen Leitlinien anhand der jeweiligen Indikation für die antithrombotische Therapie in Gruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko eingeteilt (Tabelle 2). 1.2 Beurteilung des Blutungsrisikos bei Operationen oder anderen invasiven Maßnahmen Die perioperative antithrombotische Therapie sollte unter Berücksichtigung des bei der Operation oder invasiven Maßnahme zu erwartenden Blutungsrisikos erfolgen. Obwohl es sich bei Blutungen um eine behandelbare intraoperative Komplikation handelt, gibt es zunehmend Belege dafür, dass sie mit erheblichen klinischen Auswirkungen einhergehen, die vermutlich größer sind als bisher angenommen. 18 20 Außerdem verzögert eine postoperative Blutung die Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie, sodass das Thromboembolierisiko des Patienten weiterhin erhöht bleibt. 21,22 Die Stratifizierung von Patienten hinsichtlich des perioperativen Blutungsrisikos kann anhand des bei der Operation oder der invasiven Maßnahme zu erwartenden Blutungsrisikos erfolgen und sollte durch die postoperative Bestimmung der Gerinnungswerte ergänzt werden. 21 24 Obwohl es kein validiertes Verfahren zur Quantifizierung des perioperativen Blutungsrisikos gibt, existieren bestimmte Operationen oder invasive Maßnahmen mit bekanntem hohem Blutungsrisiko. Eine postoperative antithrombotische Therapie sollte bei derartigen Patienten nur vorsichtig erfolgen, insbesondere bei überbrückender Antikoagulation mit NMH oder UFH in therapeutischer Dosierung. Zu den Operationen und invasiven Maßnahmen mit bekanntem hohen Blutungsrisiko gehören unter anderem: koronare Bypass- und Herzklappenersatzoperationen, 25,26 intrakranielle und spinale Eingriffe, 27 Aortenaneurysma-Operationen, peripher-arterielle Bypass-Operationen und andere Operationen an großen Gefäßen, große orthopädische Operationen, wie Hüft- oder Knieersatz, 28 rekonstruktive plastische Operationen, 29 große onkologische Operationen sowie Prostata- und Harnblasenoperationen. 30,31 Außerdem muss der behandelnde Arzt die Eingriffe kennen, die auf den ersten Blick mit einem niedrigen Blutungsrisiko einhergehen, bei denen eine intraoperative Antikoagulation aber nur unter Vorbehalt möglich ist. Derartige Eingriffe sind unter anderem: die Resektion von Kolonpolypen, insbesondere breitbasige Polypen mit einem Durchmesser > 2 cm, deren Stiel nach der Durchtrennung bluten kann, 32 Biopsien von Prostata und Nieren, nach denen durch das hochvaskularisierte Gewebe und die endogene Urokinase Blutungen auftreten können, 33 sowie die Implantation von Herzschrittmachern oder Defibrillatoren, bei denen die Durchtrennung der infraklavikulären Faszienschichten durch die ausbleibende Kauterisierung und die fehlende Naht der nicht zugängigen Gewebe Tabelle 2 Vorschlag für die Patientenstratifizierung anhand des Risikos für perioperative arterielle und venöse Thromboembolien Indikation der VKA-Therapie Risikoeinstufung Mechanische Herzklappe Vorhofflimmern VTE Hoch Alle Mitralklappenprothesen CHADS2-Punktwert von 5 oder 6 Kürzliche (binnen drei Monaten) VTE Ältere (Kugel- oder Kippscheibe) Aortenklappenprothesen Kürzlicher (binnen drei Monaten) Schlaganfall oder transiente ischämi- Mäßig Niedrig Kürzlicher (binnen sechs Monaten) Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke Zweiflügel-Aortenklappenprothese und eines der folgenden Probleme: Vorhofflimmern, Zustand nach Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke, Hypertonus, Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, Alter > 75 Jahre Zweiflügel-Aortenklappenprothese ohne Vorhofflimmern und keine weiteren Risikofaktoren für einen Schlaganfall sche Attacke Rheumatische Herzklappenerkrankung CHADS2-Punktwert von 3 oder 4 CHADS2-Punktwert von 0 oder 2 (und kein Zustand nach Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke) * CHADS2 = kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonus, Alter, Diabetes, Schlaganfall. Schwere Thrombophilie (z. B. Protein-C-, -S- oder Antithrombinmangel, Antiphospholipidantikörper oder kombinierte Störungen) VTE in den letzten drei bis zwölf Monaten Leichte thrombophile Veränderungen (z. B. heterozygote Faktor-V-Leiden- Mutation, heterozygote Faktor-II-Mutation) Rezidivierende VTE Aktive Krebserkrankung (Behandlung binnen sechs Monaten oder palliativ) Einzelne VTE vor > 12 Monaten und keine weiteren Risikofaktoren www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 7

in der Schrittmacher- oder Defibrillatortasche zur Entwicklung von Taschenhämatomen führen kann. 34 1.3 Abwägung von Thromboembolie- und Blutungsrisiko Ein wichtiger Aspekt des perioperativen antithrombotischen Managements ist ein individualisiertes Vorgehen, bei dem für jeden Patienten das jeweilige Thromboembolie- und Blutungsrisiko abgewogen wird. Bei Patienten mit hohem Risiko für Schlaganfall und Thromboembolie bestimmt die Prävention thromboembolischer Ereignisse, wie embolischer Schlaganfall oder intrakoronare Stentthrombose, das perioperative antithrombotische Management unabhängig vom Blutungsrisiko. Bei diesen Patienten überwiegen die möglichen klinischen Folgen derartiger Ereignisse, die zum Tod oder zu dauerhafter Behinderung führen können, meistens die möglichen klinischen Folgen einer Blutung, sodass eine überbrückende Antikoagulation oder perioperative Fortsetzung der antithrombotischen Therapie gerechtfertigt ist. Trotzdem erfordert dieser Ansatz postoperativ eine umsichtige überbrückende Antikoagulation (z. B. beschrieben in Abschnitt 3.0) sowie eine Optimierung der intraoperativen Hämostase (z. B. durch Kauterisierung und andere lokale Maßnahmen), um während der Operation die Gefahr für starke Blutungen zu reduzieren, welche die Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie hinauszögern oder deren Unterbrechung zur Folge haben würden. Bei Patienten mit mäßigem Thromboembolierisiko steht kein bestimmtes perioperatives antithrombotisches Vorgehen im Vordergrund. Hier hängt das Management stärker von der individuellen Risikoeinstufung des Patienten ab. Somit hat die Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit mäßigem Thromboembolierisiko einen geringeren Stellenwert als bei Hochrisikopatienten und die überbrückende Antikoagulation kann bei Patienten, bei denen eine Operation oder invasive Maßnahme mit hohem Blutungsrisiko erfolgen muss, postoperativ modifiziert und weniger aggressiv erfolgen. Bei Patienten, für die ein niedriges Thromboembolierisiko ermittelt wurde, ist der Stellenwert der Thromboembolieprophylaxe noch geringer, sodass der behandelnde Arzt sogar ganz auf eine überbrückende Antikoagulation verzichten kann. Sofern bei solchen Patienten mit hohem Blutungsrisiko doch eine überbrückende Antikoagulation erfolgt, sollte sie postoperativ angepasst werden. 1.4 Perioperatives antithrombotisches Management: praktische Hinweise Beim Management der antithrombotischen Therapie vor und nach einer Operation oder invasiven Maßnahme, sollten folgende praktische Hinweise berücksichtigt werden: Bei Patienten, bei denen eine große Operation oder invasive Maßnahme erfolgen soll, sollte die antithrombotische Therapie einige Zeit zuvor unterbrochen werden, sofern zum Zeitpunkt des Eingriffs keine antikoagulatorische Wirkung mehr erwünscht ist (z. B. VKA etwa fünf Tage und Thrombozytenhemmer sieben bis zehn Tage präoperativ). Auf diese Weise besteht zum Zeitpunkt des Eingriffs kaum noch eine oder gar keine antikoagulatorische Wirkung mehr, sodass das Blutungsrisiko minimal ist. Die Gabe eines rasch wirkenden Antikoagulans, wie NMH oder UFH, nach einer Operation oder anderen invasiven Maßnahme erhöht das Blutungsrisiko. Dieses Risiko hängt von der Antikoagulanzien dosis (höheres Risiko bei therapeutischer Dosis als bei niedriger Dosis) und der zeitlichen Nähe zur Operation ab, in der es verabreicht wird (höheres Blutungsrisiko bei Gabe nahe des Operationszeitpunktes). Sowohl eine verzögerte Wiederaufnahme der therapeutischen Dosierung von NMH oder UFH (um 48 72 h postoperativ Operation), als auch eine Dosisreduktion von NMH oder UFH (auf ein niedrig dosiertes Regime) und gar keine postoperative Gabe von NMH oder UFH senkt das Blutungsrisiko. Obwohl es Belege dafür gibt, dass die niedrig dosierte (prophylaktische Dosis) Gabe von NMH und UFH (z. B. Dalteparin 5.000 IU/d oder UFH 2 5.000 IU/d) venöse Thromboembolien (VTE) wirkungsvoll verhindern kann, fehlen Beweise dafür, dass eine derart niedrig dosierte perioperative Gabe wirkungsvoll arterielle Thromboembolien verhindert. Die antikoagulatorische Wirkung setzt bei Warfarin 35 zwei bis drei Tage nach der Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie nach einer Operation oder invasiven Maßnahme ein. Bei NMH 36 dauert es drei bis fünf Stunden, bis ein antikoagulatorischer Peak-Wert erreicht ist. Im Gegensatz dazu dauert es nur Minuten, bis nach der erneuten Gabe von Aspirin 37 eine Wirkung auf die Thrombozyten vorhanden ist, und drei bis sieben Tage nach der erneuten Gabe der Erhaltungsdosis (75 mg) von Clopidogrel, 38 bis der Peak-Wert der Thrombozytenhemmung erreicht ist. Die meisten Operationen und invasiven Maßnahmen erfolgen ohne stationäre Aufnahme oder im Rahmen eines nur kurzen Krankenhausaufenthalts. Daher treten thromboembolische oder blutungsbedingte Komplikationen oft erst auf, wenn der Patient wieder zu Hause ist, insbesondere während der ersten zwei Wochen nach dem Eingriff. 21,22,39,40 Daher muss der Patient in dieser frühen postoperativen Phase engmaschig überwacht werden, um mögliche Komplikationen rasch zu erkennen und zu behandeln. 2.0 Perioperatives Management von Patienten, die VKA einnehmen Die Langzeitbehandlung mit VKA ist zur Primärund Sekundärprophylaxe arterieller Thromboembolien und VTE weit verbreitet. Das weite Indikationsspektrum umfasst Vorhofflimmern, mechanische Herzklappen, VTE, die koronare und periphere Arterienerkrankung, die dilatative Kardiomyopathie sowie die primär pulmonale Hypertonie. In Abschnitt 8 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

2.0 konzentrieren wir uns auf das perioperative antikoagulatorische Management von Patienten mit den häufigsten klinischen Indikationen zur Langzeittherapie mit VKA: mechanische Herzklappen, chronisches Vorhofflimmern und VTE. 2.1 Präoperative Unterbrechung der VKA-Gabe Bei Patienten, bei denen eine große Operation erfolgen soll, ist normalerweise eine Unterbrechung der VKA-Gabe erforderlich, um die Gefahr intraoperativer Blutungen zu reduzieren, 5 7 während bei bestimmten kleinen Operationen oder invasiven Maßnahmen, von denen einige in Abschnitt 5.0 besprochen werden, oft keine Unterbrechung der VKA-Gabe erfolgen muss. Unseres Wissens gibt es keine randomisierten Studien, in denen die Unterbrechung der VKA-Gabe mit keiner Unterbrechung oder einer nur partiellen Unterbrechung der VKA-Gabe vor einer großen Operation verglichen wird. In drei Beobachtungsstudien wurde die Fortführung der VKA-Gabe 8,41 mit der partiellen Unterbrechung 42 der VKA-Gabe bei zu operierenden Patienten verglichen. Die Ergebnisse lieferten Hinweise, aber keine Beweise dafür, dass eine ununterbrochene VKA-Gabe das intraoperative Blutungsrisiko erhöht. In einer retrospektiven Kohortenstudie an 603 mit VKA behandelten Patienten, die operiert wurden und bei denen die VKA-Behandlung überwiegend nicht unterbrochen wurde, war die Inzidenz von intraoperativen Blutungen mit 9,5 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 7,1 12,1) sehr hoch. Dabei schien das Blutungsrisiko bei einer INR < 2,0 geringer zu sein als bei einer INR > 3,0 (Odds Ratio [OR] 1,6; 95%-KI: 0,4 4,0). 8 Eine weitere retrospektive Studie betrachtete 100 Pa tienten, die sich einer Operation unterzogen (58 einer großen Operation) und bei denen die VKA-Gabe partiell unterbrochen wurde. Am Operationstag lag die INR im Durchschnitt bei 1,8 (Bereich: 1,2 4,9). In dieser Studie traten nur bei zwei Patienten (2 %) starke Blutungen auf, obwohl bei 34 Patienten (34 %) eine Bluttransfusion erforderlich war. 42 Bei Patienten, die den VKA Warfarin mit einer Halbwertszeit von 36 bis 42 Stunden einnehmen, sollte die Behandlung etwa fünf Tage präoperativ abgesetzt werden (entsprechend etwa fünf Halbwertszeiten von Warfarin), damit zum Operationszeitpunkt keine (oder nur eine geringe) antikoagulatorische Wirkung vorhanden ist. 43,44 Bisherige prospektive Kohortenstudien zu standardisierten perioperativen Antikoagulationsregimen setzten Warfarin fünf bis sechs Tage präoperativ ab. 21,22,39 In einer dieser Studien, 22 in der die Warfaringabe fünf Tage präoperativ unterbrochen wurde und die INR routinemäßig am Tag vor der Operation bestimmt wurde, wiesen nur 15 der 224 Patienten (7 %) eine erhöhte INR auf (> 1,5), was mit oralem Vitamin K in niedriger Dosis (1 mg) korrigiert wurde. Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, deren therapeutischer INR-Zielbereich höher ist (meist 2,5 3,5), muss die VKA-Gabe oft länger (z. B. > 5 Tage) unterbrochen werden, damit die INR am Operationszeitpunkt wieder im Normalbereich liegt. 45 Auch ein höheres Alter kann das Abklingen der antikoagulato- rischen Wirkung nach dem Absetzen von Warfarin hinauszögern. So fand sich in einer retrospektiven Kohortenstudie an 633 Patienten mit exzessiver Antikoagulation (INR > 6,0) bei zunehmendem Alter in Zehn-Jahres-Schritten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine verzögerte INR-Normalisierung nach dem Absetzen von Warfarin (Hazard Ratio 1,18; KI: 1,01 1,38). 46 Bei Patienten unter VKA-Therapie mit Phenprocoumon, für welche die Empfehlungen zur VKA-Behandlung in diesem Artikel nicht zutreffen, sollte die Behandlung etwa zehn Tage präoperativ unterbrochen werden, da die Halbwertszeit von Phenprocoumon 96 bis 140 Stunden beträgt. 47 Einige Untersucher haben vorgeschlagen, Warfarin bei ausgewählten Patienten zwei bis drei Tage präoperativ abzusetzen, um eine INR von 1,5 1,9 am Operationszeitpunkt zu erreichen. Machbarkeit und Sicherheit eines derartigen Vorgehens bleiben jedoch unklar. 8,42,48 Empfehlung 2.1. Bei Patienten, bei denen eine kurzzeitige Unterbrechung der VKA vor einer Operation oder einer invasiven Maßnahme erforderlich ist und deren INR vor der Operation oder invasiven Maßnahme wieder im Normalbereich liegen soll, empfehlen wir das Aussetzen der VKA etwa fünf Tage präoperativ statt kürzer vor der Operation, damit ausreichend Zeit zur Verfügung steht, während derer sich der INR normalisieren kann (Grad 1B). 2.2 Postoperative Wiederaufnahme der VKA-Therapie Bei der erneuten Gabe von VKA nach einer Operation dauert es etwa 48 Stunden, bis ein partieller antikoagulatorischer Effekt mit einer INR > 1,5 erzielt ist. 43 Daher lässt sich das VKA-bedingte postoperative Blutungsrisiko verringern, wenn die antikoagulatorische Wirkung hinausgezögert wird. Da der antikoagulatorische Effekt etwa 48 Stunden später zu erwarten ist, wird somit am Abend des Operationstages oder am nächsten Tag mit der VKA-Gabe begonnen. In einer Studie an 650 Patienten, die nach überbrückender Antikoagulation erneut VKA in der für sie jeweils üblichen Dosis einnahmen, dauerte es im Durchschnitt 5,1 Tage (SD: 1,1), bis die INR wieder im therapeutischen Bereich lag. 21 In einer anderen Studie an 224 Patienten, die nach überbrückender Antikoagulation erneut VKA einnahmen, wobei die jeweils übliche Dosis in den ersten zwei Tagen verdoppelt wurde, dauerte es im Durchschnitt 4,5 Tage (Bereich: 0 10) bis die INR wieder im therapeutischen Bereich lag. 22 In einer retrospektiven Kohortenstudie an 100 Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation mit NMH erfolgte, dauerte es mit im Median 7,5 Tagen (Interquartilbereich: 4,3 13,0) länger als erwartet, bis die INR nach der erneuten postoperativen Gabe von Warfarin wieder im therapeutischen Bereich lag. 49 Vermutlich beruhte die Verzögerung beim Erreichen therapeutischer antikoagulatorischer Spiegel in dieser Studie auf einer unzureichenden perioperativen INR-Überwachung. www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 9

Empfehlung 2.2. Bei Patienten, bei denen die VKA vor einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen wurde, empfehlen wir bei ausreichender Hämostase die erneute VKA-Gabe 12 bis 24 Stunden postoperativ (am Abend des Operationstages oder am nächsten Morgen) statt früher nach der Opera tion (Grad 1C). 2.3 Laborüberwachung der VKA-Therapie Das perioperative INR-Monitoring bei Patienten unter VKA-Therapie beruht auf mehreren Faktoren, wie der Durchführbarkeit eines präoperativen INR- Monitorings und der Zeit zwischen der Unterbrechung der VKA-Gabe und der Operation. Präoperativ sollte die INR mindestens einmal bestimmt werden (am besten ein bis zwei Tage vorher), um einen nahezu normalen Wert zu bestätigen oder bei Patienten mit erhöhter INR (z. B. INR > 1,5) niedrig dosiert Vitamin K geben zu können. Durch die Gabe von Vitamin K zu diesem Zeitpunkt brauchen weder Plasma noch Blutprodukte gegeben zu werden, da die INR bis zum Operationszeitpunkt den Normalbereich erreicht haben wird. In einer retrospektiven Kohortenstudie an 43 Patienten, deren VKA-Therapie vorübergehend unterbrochen werden musste und deren INR am Tag vor der Operation zwischen 1,5 und 1,9 (Mittelwert: 1,6) lag, erreichten 91 % der Patienten nach oraler Gabe von 1 mg Vitamin K am Operationstag eine normale oder nahezu normale INR (d. h. 1,4). 50 Diese Studie lässt auch vermuten, dass die niedrig dosierte, präoperative Gabe von Vitamin K nicht zur Verzögerung der postoperativen Wirkung der VKA führt. Postoperativ kann die INR-Bestimmung dazu dienen abzuschätzen, wann wieder eine therapeutische Antikoagulation besteht (oder erreicht wird) und wann somit NMH oder UFH bei Patienten mit überbrückender Antikoagulation abgesetzt werden können. Empfehlung 2.3. Bei Patienten, bei denen die VKA vor einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden muss und deren INR ein bis zwei Tage präoperativ immer noch erhöht ist (d. h. > 1,5), schlagen wir zur Normalisierung des INR die niedrig dosierte (z. B. 1 2 mg) orale Gabe von Vitamin K vor, statt kein Vitamin K zu verabreichen (Grad 2C). 2.4 Risikostratifizierung der Patienten und Indikationsstellung der überbrückenden Antikoagulation Bei Patienten unter VKA-Therapie wegen der drei Hauptindikationen mechanische Herzklappe, chronisches Vorhofflimmern und VTE wird das perioperative antikoagulatorische Management (und die Indikation einer überbrückenden Antikoagulation) überwiegend vom individuellen perioperativen arteriellen und venösen Thromboembolierisiko bestimmt. In diesem Abschnitt versuchen wir eine sinnvolle, wenn auch vornehmlich empirische Stratifizierung anhand des Thromboembolierisikos (hoch, mäßig, niedrig) durchzuführen, wobei nur begrenzt vergleichende Daten zum perioperativen Thromboembolierisiko für die vorgeschlagenen Risikostufen verfügbar sind. Um das gesamte Thromboembolierisiko (und damit die Indikation für eine überbrückende Antikoagulation) zu ermitteln, kann das Schema zur Risikostratifizierung mit individuellen Patientenfaktoren kombiniert werden. Dazu gehören vorausgegangene Thromboembolien während einer VKA-Unterbrechung oder ein zurückliegender embolischer Schlaganfall. 2.4.1 Patienten mit mechanischer Herzklappenprothese Risikostratifizierung: Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien einschließlich Schlaganfällen, systemischen Embolien und valvulären oder intrakardialen Thrombosen. Die Risikostratifizierung dieser Patienten erfolgt anhand von Studien, in denen das Risiko für arterielle Thromboembolien während der Antikoagulation ermittelt wurde, sowie anhand von älteren Studien, die das Thromboembolierisiko ohne antithrombotische Therapie oder bei einer derzeit als unzureichend eingestuften Behandlung untersuchten. 51 53 Was jedoch fehlt, sind Angaben zum Thromboembolierisiko bei Patienten mit modernen (Zweiflügel-)Prothesen ohne antithrombotische Langzeittherapie. Da Studien an solchen Patienten fehlen und wohl auch nicht mehr durchgeführt werden, können die hier vorgeschlagenen Risikoklassen als allgemeine Leitlinie für das Patientenmanagement herangezogen werden. Ein hohes Risiko für arterielle Thromboembolien (> 10 %/Jahr) besteht meist bei Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Voraussetzungen: (1) Mitralklappenprothese, (2) Aortenklappenprothese älterer Generation (Kugel- oder Kippscheibenklappen) und (3) kürzlichem (weniger als 6 Monate) Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke. Ein mäßiges Thromboembolierisiko (4 10 %/Jahr) besteht meist bei Patienten mit Zweiflügel-Aortenklappenprothese und einer der folgenden Voraussetzungen: (1) Vorhofflimmern, (2) Zustand nach Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke und (3) anderen Risikofaktoren für einen Schlaganfall (Hypertonus, Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, Alter > 75 Jahre). Zu den Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko (< 4 %/Jahr) gehören meist jene mit Zweiflügel-Aortenklappenprothese ohne Vorhofflimmern oder anderen Risikofaktoren für einen Schlaganfall. Indikationsstellung der überbrückenden Antikoagulation: Die überbrückende Antikoagulation wurde in 14 prospektiven Kohortenstudien an etwa 1.300 Patienten mit einer mechanischen Herzklappe untersucht. 7,21,22,40,54 64 Wie Tabelle 3 zeigt, konzentrierten sich die Untersucher vor allem auf NMH-Regime mit therapeutischer Dosierung. Nur zwei Studien an insgesamt 118 Patienten setzten zusätzlich niedrig dosiertes NMH ein. 54,64 Die Frage, ob eine niedrig dosierte Antikoagulation bei Patienten mit mechanischer 10 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 3 Nicht randomisierte prospektive Kohortenstudien zur überbrückenden Antikoagulation nach Unterbrechung der VKA-Therapie: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 2.4) Patienten Klinische Ergebnisse, % Studie/Jahr n Indikation der VKA-Therapie Anzahl und Art des Eingriffs Regime der überbrückenden Antikoagulation Postoperative Beobachtungszeit Arterielle Thromboembolie bei Pa tienten mit mechanischer Herzklappe/arterielle Thromboembolie Rezidivierende VTE bei Patienten mit VTE Tod Starke Blutung Katholi et al. 7 /1978 Spandorfer et al. 60 /1999 Galla und Fuhs 54 /2000 Nutescu et al. 237 /2001* Tinmouth et al. 61 /2001 Wilson et al. 62 /2001 Ferreira et al. 56 /2003 Baudo et al. 72 /2007 235 Mechanische Herzklappe (Typ nicht angegeben) 20 12 mechanische Herzklappe (10 aortal, 2 mitral) 4 Vorhofflimmern 4 VTE 88 88 mechanische Herzklappe (27 aortal, 50 mitral, 9 aortal + mitral, 2 trikuspidal) 23 21 ischämischer Schlaganfall + Hyperkoagulabilität 24 12 mechanische Herzklappe (7 aortal, 5 mitral) 6 Vorhofflimmern 6 VTE 47 7 mechanische Herzklappe (Typ nicht angegeben) 11 Vorhofflimmern 26 VTE 3 andere (Kardiomyopathie) 82 82 mechanische Herzklappe (43 aortal, 39 mitral) 411 344 mechanische Herzklappe oder Vorhofflimmern 67 VTE Douketis et 650 134 mechanische Herzklappe al. 21 /2004 (52 aortal, 52 mitral, 30 aortal + mitral) 416 Vorhofflimmern Hammerstingl et al. 58 /2007 116 Mechanische Herzklappe (76 aortal, 31 mitral, 9 aortal und mitral) 25 operativ 21 nicht operativ UFH: intermittierend oder Dauerinfusion 10 operativ Enoxaparin: 2 1 mg/ kg/d 18 operativ 7 nicht operativ 9 operativ 17 nicht operativ 15 operativ 32 nicht operativ 53 operativ 29 nicht operativ 77 operativ 334 nicht operativ 251 operativ 399 nicht operativ 46 operativ 70 nicht operativ Nicht angegeben 0 Nicht zutreffend 0 2 1 Monat 0 0 0 Nicht zutreffend 0 1 Enoxaparin: 2 30 mg/d 1 Monat 0 Nicht zutreffend 0 3 Dalteparin: 2 100 IU/ kg/d 3 Monate 0 Nicht zutreffend 0 0 Dalteparin: 200 IU/kg/d 1 Monat 1 Dalteparin: 200 IU/kg/d oder 2 120 IU/kg/d (5.000 IU/d bei 9 Patienten) Enoxaparin: 2 1 mg/ kg/d (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz) Verschiedene in therapeutischer (22 %) oder prophylaktischer (78 %) Dosis Dalteparin: 2 100 IU/ kg/d Enoxaparin: 1 2 1 mg/ kg/d Nicht angegeben 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 3 Monate 0 Nicht zutreffend Nicht verfügbar Nicht angegeben 2 (1/1) 0,5 Monate 1 0 3 0 1 Nicht zutreffend 4 6 1 Monat 0 0 0 1 0 0 1 7 www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 11

Tabelle 3 Fortsetzung Patienten Klinische Ergebnisse, % Studie/Jahr n Indikation der VKA-Therapie Anzahl und Art des Eingriffs Regime der überbrückenden Antikoagulation Postoperative Beobachtungszeit Arterielle Thromboembolie bei Pa tienten mit mechanischer Herzklappe/arterielle Thromboembolie Rezidivierende VTE bei Patienten mit VTE Tod Starke Blutung Kovacs et 224 112 mechanische Herzklappe al. 22 /2004 (Typ nicht ange- geben) 112 Vorhofflimmern Constans et al. 64 /2007 98 30 mechanische Herzklappe (14 aortal, 16 mitral) 56 Vorhofflimmern oder arterielle Krankheit 12 VTE Turpie und Douketis 220 220 mechanische Herz- 40 /2004 klappe (165 aortal, 51 mitral, 5 aortal + mitral) Jaffer et al. 57 /2006 69 20 mechanische Herzklappe 27 Vorhofflimmern 18 VTE 4 andere arterielle Indikationen Spyropoulos et al. 55 /2006 Dunn et al. 39 /2006 Malato et al. 63 /2006 901 246 mechanische Herzklappe 349 Vorhofflimmern 230 VTE 76 andere arterielle Indikationen 260 176 Vorhofflimmern 81 VTE 228 53 mechanische Herzklappe 139 Vorhofflimmern 26 VTE 10 andere arterielle Indikationen 67 operativ 157 nicht operativ Dalteparin: 200 IU/kg/d (5.000 IU postoperativ bei 35 Patienten mit hohem Blutungsrisiko) 3 Monate 1 98 nicht operativ Bemiparin: 3.500 IU/d 3 Monate 0 Nicht angegeben Enoxaparin: 2 1 mg/ kg/d 18 operativ 47 nicht operativ 394 operativ 507 nicht operativ 105 operativ 145 nicht operativ 101 operativ 127 nicht operativ Enoxaparin: 2 1 mg/ kg/d (2 30 mg/d postoperativ nach Operationen) Therapeutische (75 %) oder prophylaktische Dosis (25 %) von UFH oder NMH 1 0 0 Nicht zutreffend 0 15 0 0 0 3 Monate 0 Nicht zutreffend 3 8 1 Monat 0 0 0 0 2 1 Monat 8 2 6 31 Enoxaparin: 1,5 mg/kg/d 1 Monat 4 1 2 8 Therapeutische (40 %) oder prophylaktische (60 %) Dosis von NMH 0 3 0 1 0 6 12 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 3 Fortsetzung Patienten Klinische Ergebnisse, % Tod Starke Blutung Rezidivierende VTE bei Patienten mit VTE Arterielle Thromboembolie bei Pa tienten mit mechanischer Herzklappe/arterielle Thromboembolie Postoperative Beobachtungszeit Regime der überbrückenden Antikoagulation Anzahl und Art des Eingriffs Studie/Jahr n Indikation der VKA-Therapie 1 3 4 7 Therapeutische Dosis von NMH oder UFH bei 62 % mit mechanischen Herzklappen, 47 % mit Vorhofflimmern und 55 % mit linksventrikulärer Dysfunktion 65 operativ 246 nicht operativ Halbritter et 311 55 mechanische Herzklappe al. 81 /2007 (29 aortal, 26 mitral) 124 Vorhofflimmern 50 LV-Dysfunktion 59 VTE 23 andere (nicht angegeben) * Überbrückende Antikoagulation bei 21 Patienten. 110 Patienten mit hohem postoperativen Blutungsrisiko erhielten postoperativ kein NMH. Fünf Patienten, bei denen intraoperativ oder postoperativ ein Myokardinfarkt auftrat, sind zur besseren Vergleichbarkeit der Studien in Tabelle 3 nicht berücksichtigt, da andere Studien keine Angaben zu perioperativen Myokardischämien gemacht haben. Vierzig Patienten mit hohem postoperativen Blutungsrisiko erhielten postoperativ kein NMH. Patientengruppe (gemäß der VKA-Indikation), deren Ergebnisse nicht näher bezeichnet waren. 311 überbrückende Antikoagulationen bei 268 Patienten. Herzklappe arterielle Thromboembolien ebenso wirkungsvoll verhindern kann wie venöse Thromboembolien, 65 kann aufgrund der nur begrenzt verfügbaren Belege nicht abschließend beantwortet werden. Vermutlich ist eine höhere, therapeutische Dosierung erforderlich, um eine Klappenthrombose und klappenbedingte systemische Embolien während der VKA- Unterbrechung zu verhindern, was bis zur Vorlage von Gegenbeweisen auch das Verfahren der Wahl ist. Das Gesamtrisiko für perioperative arterielle Thromboembolien betrug etwa 0,83 % (95%-KI: 0,43 1,5). Es gab keine Berichte über mechanische Klappenthrombosen. Diese Ergebnisse können nur eingeschränkt beurteilt werden, da es unseres Wissens keine Studien gibt, die das Risiko für arterielle Thromboembolien bei (einer vergleichbaren Gruppe von) Patienten mit mechanischer Herzklappe untersuchen, bei denen die VKA-Gabe perioperativ unterbrochen wurde, die aber keine überbrückende Antikoagulation erhielten. Sofern keine überbrückende Antikoagulation erfolgt, lässt sich das perioperative Risiko für eine arterielle Thromboembolie mithilfe von mathematischen Modellen anhand des anteiligen jährlichen Risikos dieses Ereignisses abschätzen. 66 Auf diese Weise wird das Thromboembolierisiko für Patienten mit mechanischer Mitral- oder Aortenklappe, die nicht mit VKA behandelt werden, auf 0,046 %/d (d. h. 17 % jährliches Risiko 67 365) geschätzt, bzw. auf ~ 0,4 % für acht Tage, sofern die Patienten während der VKA-Unterbrechung keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Da in Studien zur überbrückenden Antikoagulation häufiger perioperative Thromboembolien auftreten als mathematisch vorhergesagt, scheint das Thromboembolierisiko höher zu sein als vermutet. Weiterhin unklar ist, ob die Durchführung einer überbrückenden Antikoagulation diese Häufigkeit stärker reduziert, als wenn gar keine überbrückende Antikoagulation erfolgen würde, oder ob die überbrückende Antikoagulation keinen Einfluss auf das perioperative arterielle Thromboembolierisiko hat. Diese Frage kann nur mithilfe von randomisierten Studien beantwortet werden, die bei Patienten mit mechanischer Herzklappe die überbrückende Antikoagulation mit einem Vorgehen ohne überbrückende Antikoagulation vergleichen, was nur schwer machbar ist. Bis dahin sollte der behandelnde Arzt bei Patienten mit mechanischer Herzklappenprothese, bei denen ein hohes oder mäßiges arterielles Thromboembolierisiko (d. h. Schlaganfall oder Klappenthrombose) besteht, eine überbrückende Antikoagulation erwägen. 2.4.2 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern Risikostratifizierung: Die Risikostratifizierung von Patienten mit chronischem Vorhofflimmern basiert auf placebokontrollierten, randomisierten Studien zu den verschiedenen antithrombotischen Strategien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern. 68 Patienten mit rheumatischen Herzklappenerkrankungen wurden nicht in diese Studien aufgenommen, sie gelten als Hochrisikopatienten für Schlaganfälle. Bei ausgewählten Patienten mit chronischem Vorhofflim- www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 13

mern, bei denen ein hohes oder mäßiges arterielles Thromboembolierisiko (d. h. Schlaganfall oder systemische Embolie) besteht, sollte eine überbrückende Antikoagulation erfolgen. 3,69 71 Auch klinische Vorher sageregeln, wie der CHADS 2 -Punktwert (Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke), können zur Stratifizierung von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern hinsichtlich ihres Schlaganfallrisikos beitragen. 70 Eine administrative Datenbankstudie 4 zeigte, dass der CHADS 2 -Wert perioperativ dazu verwendet werden kann, das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern abzuschätzen, bei denen eine Operation erfolgen soll. Der Wert reicht von 0 bis 6 und basiert darauf, welcher von fünf Risikofaktoren vorhanden ist: kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonus, Diabetes, Alter > 75 Jahre (jeweils 1 Punkt) sowie vorausgegangener Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (2 Punkte). Zu den Patienten mit hohem arteriellen Thromboembolierisiko (d. h. > 10 % Risiko pro Jahr) gehören vermutlich auch jene mit einer oder mehreren der folgenden Voraussetzungen: (1) einem CHADS 2 -Wert von 5 oder 6, (2) einem kürzlichen (weniger als drei Monate) Schlaganfall oder einer transienten ischämischen Attacke oder (3) einer rheumatischen Herzklappenerkrankung. Zu den Patienten mit mäßigem Thromboembolierisiko (d. h. 5 10 % Risiko pro Jahr) gehören jene mit einem CHADS 2 -Wert von 3 oder 4, während Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko (d. h. < 5 % Risiko pro Jahr) einen CHADS 2 -Wert von 0 bis 2 aufweisen und bislang weder einen Schlaganfall noch eine transiente ischämische Attacke hatten. Indikationsstellung für die überbrückende Antikoagulation: In zehn prospektiven Kohortenstudien wurde die überbrückende Antikoagulation bei etwa 1.400 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern untersucht. 21,22,39,55,57,58,60 64 Wie Tabelle 3 zeigt, konzentrierten sich die Untersucher vor allem auf NMH in therapeutischer Dosierung. Nur vier Studien an insgesamt etwa 300 Patienten (die genaue Patientenzahl ist den veröffentlichten Daten nicht zu entnehmen) setzten zusätzlich niedrig dosiertes NMH ein. 56,63,64,72 Wie bei Patienten mit einer mechanischen Herzklappe, trifft die Frage, ob eine niedrig dosierte Antikoagulation arterielle Thromboembolien wirkungsvoll verhindern kann, auch für Patienten mit Vorhofflimmern zu. Ähnlich wie bei Patienten mit mechanischer Herzklappe stehen für eine abschließende Beurteilung nicht genügend Daten zur Verfügung. Vermutlich ist eine höhere, therapeutische Dosierung erforderlich, um eine Klappenthrombose und klappenbedingte systemische Embolien während der VKA-Unterbrechung zu verhindern, was bis zur Vorlage von Gegenbeweisen auch das Verfahren der Wahl ist. Das Gesamtrisiko für perioperative arterielle Thromboembolien betrug bei Patienten mit überbrückender Antikoagulation 0,57 % (95%-KI: 0,26 1,1). In Stu dien, welche die klinischen Merkmale dieser Patienten näher beschrieben, wiesen die meisten wenigstens einen weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall auf (d. h. vorausgegange- ner Schlaganfall, ventrikuläre Dysfunktion, Hypertonus, Diabetes, Alter > 75 Jahre). Es gibt zunehmend Daten zum arteriellen Thromboembolierisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen keine überbrückende Antikoagulation erfolgt. In einer prospektiven populationsbasierten Kohortenstudie (Antikoagulation Consortium to Improve Outcomes Nationally [ACTION]) an Patienten unter VKA-Therapie unterbrachen 726 Patienten mit Vorhofflimmern vorübergehend die VKA-Einnahme, ohne dass sie eine überbrückende Antikoagulation erhielten. 73 Vier (0,6 %) dieser Patienten entwickelten während der einmonatigen postoperativen Beobachtungszeit eine arterielle Thromboembolie (2 Schlaganfälle, 1 transiente ischämische Attacke, 1 systemische Embolie). In einer retrospektiven Kohortenstudie an 690 Patienten (~ 90 % mit Vorhofflimmern), deren VKA-Therapie vorübergehend vor einer gastrointestinalen Endoskopie unterbrochen wurde, entwickelten 11 (1,6 %) binnen eines Monats nach der Untersuchung einen Schlaganfall (A. Jaffer, zur Veröffentlichung eingereicht). Eine weitere Studie wertete eine administrative Datenbank von Patienten aus, die zwischen 1996 und 2001 nach einer Operation oder invasiven Maßnahme aus dem Krankenhaus entlassen wurden zu einem Zeitpunkt also, an dem keine routinemäßige überbrückende Antikoagulation erfolgte. 4 In dieser Studie betrug die Inzidenz eines postoperativen Schlaganfalls bei Patienten mit Vorhofflimmern in 30 Tagen 1,3 % und war damit mehr als viermal höher als bei Patienten ohne Vorhofflimmern (OR 4,6; 95%-KI: 4,2 5,0). Zusammengenommen legen diese Studien nahe, dass das Risiko für perioperative arterielle Thromboembolien (Schlaganfall und transiente ischämische Attacke) bei Patienten mit Vorhofflimmern, die operiert werden und bei denen keine überbrückende Antikoagulation erfolgt, etwa 1 % beträgt. Aufgrund des durchschnittlichen jährlichen Schlaganfallrisikos von 5 % (0,013 %/d oder ~ 0,1 % während einer achttägigen VKA-Unterbrechung) lassen diese Studien vermuten, dass das perioperative arterielle Thromboembolierisiko ohne überbrückende Antikoagulation höher ist, als es das mathematische Modell vorhersagt. 74 2.4.3 Patienten mit vorausgegangener VTE Risikostratifizierung: Bei Patienten mit bereits stattgehabter VTE (d. h. tiefer Venenthrombose, Lungenembolie) werden VKA-Unterbrechung und Indikation für eine überbrückende Antikoagulation in mehrfacher Hinsicht anders beurteilt als bei Patienten mit Vorhofflimmern oder einer mechanischen Herzklappe. Während das Risiko für Schlaganfall und andere arterielle Thromboembolien bei Letzteren erhöht ist, besteht bei Patienten mit VTE ein erhöhtes Risiko für rezidivierende tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien. Die Folgen dieser Komplikationen unterscheiden sich deutlich. Embolische Schlaganfälle verlaufen bei 70 % der Patienten entweder tödlich oder führen zu signifikanten neurologischen Ausfällen. 11,12 Eine erneute VTE führt hingegen nur bei etwa 4 9 % der Patienten zum Tod und geht ansonsten mit einer 14 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

geringeren Morbidität einher. 75,76 Außerdem konnte zwar für die niedrig dosierte Antikoagulation nicht belegt werden, dass sie das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse vermindert, allerdings konnte sie in Studien ohne überbrückende Antikoagulation das Risiko postoperativer VTE reduzieren. 65 Obwohl die niedrig dosierte Gabe von NMH und UFH somit bei Patienten mit Vorhofflimmern oder mechanischer Herzklappe eine eher geringe Rolle spielt, gibt es deutliche Belege dafür, dass diese Form der Medikation als überbrückende Antikoagulation bei Patienten nach vorheriger VTE sinnvoll ist. Zur Risikostratifizierung von Patienten mit VTE werden das VTE-Rezidivrisiko nach Behandlungsbeginn 77 sowie Risikofaktoren für ein Rezidiv nach Absetzen der Antikoagulation bewertet. 78,79 Zu den Patienten mit hohem Rezidivrisiko gehören vor allem jene mit: (1) kürzlicher (weniger als drei Monate) VTE oder (2) schweren thrombophilen Erkrankungen (Protein- C-, -S- oder Antithrombinmangel, Antiphospholipidantikörper sowie multiplen thrombophilen Veränderungen). Auch für Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits postoperativ eine VTE aufgetreten ist, wird das Risiko abhängig von der geplanten Operation (und dem damit verbundenen Thromboembolierisiko) als hoch eingestuft, sodass das perioperative antithrombotische Management individualisiert erfolgen sollte. Bei anderen Patienten ist die Risikostratifizierung weniger präzise möglich und erfolgt anhand individualisierter Faktoren. Zu den Patienten mit mäßigem Rezidivrisiko gehören vor allem solche mit einer VTE in den letzten drei bis zwölf Monaten, nicht schweren thrombophilen Erkrankungen (heterozygote Träger der Faktor-V-Leiden-Mutation oder Faktor- II-Mutation), rezidivierender VTE oder aktivem Krebsleiden (mit Behandlung in den letzten sechs Monaten oder palliativ). Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko sind jene mit einer VTE vor mehr als zwölf Monaten und ohne die bereits erwähnten Risikofaktoren. Indikationsstellung zur überbrückenden Antikoagulation: In prospektiven Kohortenstudien wurde die überbrückende Antikoagulation mittels therapeutischer und niedrig dosierter Gabe verschiedener NMH bei etwa 500 Patienten mit vorausgegangener VTE untersucht 39,55,57,59 64 (Tabelle 3). Das Gesamtrisiko für rezidivierende symptomatische VTE betrug etwa 0,60 % (95%-KI: 0,13 1,7). Allerdings ist die Wirksamkeit der niedrig dosierten Gabe von NMH und UFH zur perioperativen Antikoagulation unbekannt, da Daten zum VTE-Rezidivrisiko ohne überbrückende Antikoagulation fehlen. Empfehlung 2.4. Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE mit hohem Thromboembolierisiko (Tabelle 2) empfehlen wir während der vorübergehenden Unterbrechung der VKA-Therapie eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosierung statt keiner überbrückenden Antikoagulation (Grad 1C). Außerdem empfehlen wir die Gabe von s.c. NMH in therapeutischer Dosis statt von i.v. UFH (Grad 2C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE und mäßigem Thromboembolierisiko schlagen wir während der vorübergehenden Unterbrechung der VKA-Therapie eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH in therapeutischer Dosis, i.v. UFH in therapeutischer Dosis oder niedrig dosiertem s.c. NMH vor, statt keine überbrückende Antikoagulation durchzuführen (Grad 2C). Zusätzlich empfehlen wir s.c. NMH in therapeutischer Dosierung statt anderer Therapieoptionen (Grad 2C). Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe, Vorhofflimmern oder VTE und niedrigem Thromboembolierisiko empfehlen wir die niedrig dosierte s.c. Gabe von NMH oder keine überbrückende Antikoagulation statt einer überbrückenden Antikoagulation mit s.c. NMH oder i.v. UFH in therapeutischer Dosierung (Grad 2C). Ziele und Präferenzen: Bei Patienten mit hohem oder mäßigem Thromboembolierisiko legen die Empfehlungen relativ viel Wert auf die Prävention von Thromboembolien und relativ wenig Wert auf die Prävention von Blutungen. Bei Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko legen die Empfehlungen relativ viel Wert auf die Prävention von Blutungen und relativ wenig Wert auf die Prävention einer Thromboembolie. 3.0 Perioperatives Management bei Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgt Bei Patienten, deren VKA-Behandlung kurzzeitig unterbrochen werden muss und bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgen soll, wurden meh rere Behandlungsregime untersucht, 21,22,39,40,56,57,80,81 die in Tabelle 3 zusammengefasst sind. Bislang wurden insgesamt mehr als 4.000 Patienten untersucht, bei denen die VKA-Gabe vorübergehend unterbrochen wurde und bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgte. Davon erhielten etwa 72 % NMH in therapeutischer Dosierung, etwa 20 % niedrig dosiertes NMH und etwa 8 % UFH in therapeutischer Dosierung. 3.1 Behandlungsregime zur perioperativen Antikoagulation 3.1.1 UFH in therapeutischer Dosierung Früher erfolgte die überbrückende Antikoagulation überwiegend mit therapeutisch dosierter i.v. Gabe von UFH, 7,82,83 das jedoch in den letzten Jahren seltener eingesetzt wird. 84,85 Grund dafür sind vermutlich die zunehmend unerwünschte i.v. Arzneimittelgabe sowie die Zunahme ambulant durchgeführter Operationen. 86 Studien zur überbrückenden Antikoagulation mit therapeutisch dosiertem UFH setzten eine dosisangepasste i.v. Infusion ein, um eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) vom 1,5- bis 2,0-Fachen www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 15

der Normwerte zu erzielen. Diese Infusion wurde etwa vier Stunden präoperativ unterbrochen und in den ersten 24 Stunden postoperativ wieder gestartet. 7,83 Zur Behandlung der akuten VTE hat sich alternativ zu i.v. UFH die s.c. UFH-Gabe in einer festgelegten, gewichtsabhängigen Dosis (2 250 IU/kg/d) ohne aptt- Monitoring als wirksam und sicher erwiesen. 87 Möglicherweise ist s.c. UFH-Gabe in festgelegter Dosis eine praktische Alternative zur überbrückenden Antikoagulation mittels i.v. UFH, obwohl sie bislang erst an einer kleinen Zahl von Patienten untersucht wurde, bei denen die Warfaringabe aufgrund einer Operation kurzzeitig unterbrochen werden musste. 55 3.1.2 NMH in therapeutischer Dosierung Vermutlich aufgrund der unproblematischeren ambulanten Gabe und der nicht erforderlichen Laborüberwachung 36 wurde statt UFH in den letzten Jahren zunehmend s.c. NMH in therapeutischer Dosierung zur überbrückenden Antikoagulation eingesetzt. 84,85 Zwar gibt es kein standardisiertes Behandlungsregime zur überbrückenden Antikoagulation mit NMH, aber es wurden mehrere Regime mit therapeutischer Dosierung untersucht: Dalteparin 200 IU/kg/d, Enoxaparin 1,5 mg/kg/d, Tinzaparin 175 IU/kg/d, Dalteparin 2 100 IU/kg/d und Enoxaparin 2 1 mg/kg/d. 21,22,39,80 Die postoperative Gabe von NMH in therapeutischer Dosierung erfolgt nach unterschiedlichen Prinzipien. Die drei wichtigsten untersuchten Therapieansätze sind: (1) die Gabe von NMH in therapeutischer Dosierung zu einem festgelegten postoperativen Zeitpunkt (innerhalb der ersten 24 h); (2) die Gabe von NMH in therapeutischer Dosierung in einem bestimmten postoperativen Zeitraum (24 72 h) abhängig vom operationsbedingten Blutungsrisiko und einer adäquaten postoperativen Hämostase und (3) die Gabe von niedrig statt therapeutisch dosiertem NMH bei ausgewählten Patienten nach einer Operation mit hohem Blutungsrisiko. 3.1.3 NMH oder UFH in niedriger Dosierung Die niedrig dosierte Gabe von UFH (z. B. UFH 2 5.000 IU/d) und NMH (z. B. Enoxaparin 2 30 mg/d, Dalteparin 5.000 IU/d), die normalerweise zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen bei chirurgischen und medizinischen Risikopatienten erfolgt, bietet eine weitere Möglichkeit zur überbrückenden Antikoagulation. 65 Diese Form der perioperativen Antikoagulation wurde nicht in dem Umfang wie die Regime mit therapeutischer Dosierung und überwiegend bei Patienten mit geringerem Risiko, z. B. bei Vorhofflimmern oder vorheriger VTE, untersucht. Obwohl diese Form der antikoagulatorischen Therapie mit dem Ziel erfolgt, antithrombotisch zu wirken und gleichzeitig das perioperative Blutungsrisiko kaum zu erhöhen, gibt es nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit von niedrig do siertem UFH und NMH zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien bei Patienten mit einer mechanischen Herzklappe oder chronischem Vorhofflimmern. 54,63,64,72 Indirekte Belege aus nicht chirurgischen Situationen bei Patienten mit Vorhofflimmern unter VKA-Gabe zeigten, dass bei Patienten mit subtherapeutischer Antikoagulation (INR < 2,0) im Vergleich zu jenen mit therapeutischer Antikoagulation häufiger und schwerere Schlaganfälle auftraten, die zudem mit einer höheren Mortalität einhergingen. 88 90 Während nach unserem Wissen keine Studien zur Wirksamkeit von niedrig dosiertem NMH oder UFH zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien durchgeführt wurden, ermittelte eine vor kurzem an Patienten mit chronischem Vorhofflimmern durchgeführte Studie, dass die Gabe von Idraparinux, einem synthetischen Anti-Xa-Inhibitor, in therapeutischer Dosierung Schlaganfälle und systemische Embolien genauso wirkungsvoll verhinderte wie eine VKA-Therapie (INR-Bereich 2,0 3,0). 91 Diese Ergebnisse unterstützen die Premisse, dass ein Regime mit therapeutischer Dosierung eines Nicht-VKA-Antikoagulans mit NMH-ähnlichen Eigenschaften arterielle Thromboembolien wirkungsvoll verhindern kann. Es gibt zwei klinische Szenarien, in denen niedrig dosiertes NMH oder UFH Teil des perioperativen Antikoagulationsregimes ist. Das erste ist die Standalone -Antikoagulation bei Patienten nach VTE, die mit VKA behandelt werden und bei denen ein mäßiges oder niedriges Rezidivrisiko besteht, sodass eine therapeutisch dosierte Antikoagulation oft nicht in Betracht kommt. Bei diesen Patienten kann während der VKA-Unterbrechung niedrig dosiert NMH oder UFH gegeben werden, um rezidivierende venöse (nicht jedoch arterielle) Thromboembolien zu verhindern. Grundlage dieses Vorgehens ist die nachgewiesene Wirksamkeit von niedrig dosiertem NMH und UFH zur postoperativen VTE-Prophylaxe. 65 Das zweite Szenario betrifft Patienten mit klinischer Indikation für eine VKA-Therapie, bei denen eine Operation mit hohem Blutungsrisiko geplant ist (z. B. kardialer, neurochirurgischer, urologischer und großer orthopädischer Eingriff). Bei diesen Patienten kann das Blutungsrisiko durch die Gabe von NMH oder UFH in therapeutischer Dosierung während der ersten 48 bis 72 Stunden nach der Operation (oder während der gesamten postoperativen Phase) inakzeptabel ansteigen. Daher wird ein schwächeres antikoagulatorisches Vorgehen mit niedrig dosiertem NMH oder UFH gewählt, welches das postoperative Blutungsrisiko weniger stark erhöht. Entsprechend war das Risiko für schwache postoperative Blutungen unter denjenigen von 1.077 Patienten eines Registers, die zur überbrückenden Antikoagulation niedrig dosiert NMH oder UFH erhielten, geringer als bei jenen, die zur überbrückenden Antikoagulation NMH oder UFH in therapeutischer Dosierung erhielten (OR = 0,46; KI: 0,20 1,01). 80 Allerdings reichte die statistische Kraft dieses Registers nicht aus, um mögliche Unterschiede zwischen niedrig und therapeutisch dosierter Antikoagulation, bezogen auf starke Blutungen, nachzuweisen. Unseres Wissens sind bislang keine prospektiven Studien erfolgt, in denen die niedrige und therapeutische Dosierung von NMH und UFH zur überbrückenden Antikoagulation hinsichtlich der Effizienz bei der Prophylaxe arterieller Thromboembolien und der Sicherheit, bezogen auf das Blutungsrisiko, verglichen 16 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

wurden. Obwohl es schlüssig scheint, dass das Blutungsrisiko durch niedrig dosiertes NMH oder UFH kaum ansteigen wird, lässt sich nicht mit letzter Sicherheit ausschließen, ob diese Behandlung arterielle Thromboembolien nicht weniger effektiv verhindert als eine therapeutische Antikoagulation. Diese Frage lässt sich nur im Rahmen von gut durchdachten randomisierten Studien klären, welche die verschiedenen Ansätze zur überbrückenden Antikoagulation vergleichen. 3.1.4 Kosten der Behandlungsregime zur überbrückenden Antikoagulation Vor kurzem wurden die Kosten der prä- und postoperativen überbrückenden Antikoagulation mittels stationärer i.v. Gabe von UFH bzw. ambulanter überbrückender Antikoagulation mittels s.c. NMH-Gabe in Studien verglichen. 92 95 In einer prospektiven Kohortenstudie zur perioperativen Antikoagulation bei operierten Patienten mit einer Übernachtung im Krankenhaus wurden die Kosten der Antikoagulation bei s.c. NMH-Gabe durch den Patienten auf 672 US- Dollar, bei NMH-Gabe durch eine Krankenschwester auf 933 US-Dollar und bei stationär i.v. verabreichtem UFH auf 3.916 US-Dollar geschätzt. 93 Eine weitere Kohortenstudie zum Kostenvergleich bei 26 Patienten, die stationär i.v. UFH erhielten, und 40 Patienten, die ambulant s.c. NMH erhielten und bei denen eine jeweils elektive Operation geplant war, ermittelte bei perioperativer Gabe von NMH signifikant geringere mittlere Behandlungskosten (von 13.114 US-Dollar). 94 Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine Entscheidungsfindungsstudie an Patienten, deren VKA-Therapie aufgrund einer gastrointestinalen Endoskopie unterbrochen wurde, die niedrigere Kosten bei ambulanter Gabe von NMH zur überbrückenden Antikoagulation ermittelte. 96 Insgesamt zeigen diese Ergebnisse eine erhebliche Kostenersparnis durch die s.c. Gabe von NMH im Vergleich zur stationären i.v. UFH-Gabe, da diese ambulant vom Patienten selber oder einer Pflegeperson erfolgen kann. 92 95 Hier sind weitere Studien erforderlich, die Machbarkeit und Kosten einer nicht überwachten s.c. Gabe von UFH zur überbrückenden Antikoagulation bei Patienten untersuchen, bei denen Kontraindikationen gegen NMH bestehen, beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz, oder für die NMH nicht verfügbar oder zu teuer sind. 87 Empfehlung 3.1 Bei Patienten, bei denen die VKA kurzzeitig abgesetzt werden und bei denen eine überbrückende Antikoagulation erfolgen soll, empfehlen wir aus Gründen der Kostendämpfung die möglichst ambulante s.c. Gabe von NMH statt der stationären i.v. UFH-Gabe (Grad 1C). Ziele und Präferenzen: Diese Empfehlung berücksichtigt nicht nur die Abwägung der Vor- und Nachteile von s.c. NMH und i.v. UFH, gemessen an ihrem Einfluss auf das Behandlungsergebnis (NMH wenigstens gut, vermutlich besser), sondern auch die Ressourcennutzung (Kosten) in einer repräsentativ ausge- wählten Gruppe von Staaten (erheblich geringerer Einsatz von Ressourcen durch NMH). 3.2 Präoperative Unterbrechung der überbrückenden Antikoagulation Die überbrückende Antikoagulation mit i.v. UFH (Eliminationshalbwertszeit etwa 45 Minuten) kann vier Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Dieser zeitliche Abstand entspricht etwa fünf Eliminationshalbwertszeiten von UFH 36 und steht im Einklang mit dem Vorgehen in Studien zur überbrückenden Antikoagulation. 7,55 Bei Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH erfolgt (Eliminationshalbwertszeit etwa vier bis fünf Stunden), sollte die letzte Dosis 20 bis 25 Stunden präoperativ gegeben werden (oder am Morgen des Tages vor der Operation). Dieser zeitliche Abstand entspricht etwa fünf Eliminationshalbwertszeiten der NMH. 36 Es gibt Belege für eine antikoagulatorische Restwirkung, sofern die therapeutisch dosierten NMH zu nahe zum Operationszeitpunkt gegeben werden. So ermittelte eine prospektive Kohortenstudie an 73 Patienten, die therapeutisch oder niedrig dosiertes NMH zur überbrückenden Antikoagulation erhalten hatten, bei 30 % (11 von 37) der Patienten, die NMH in therapeutischer Dosierung erhalten hatten (ein- oder zweimal täglich), eine antikoagulatorische Restwirkung (definiert als Anti-Faktor-Xa 0,10 IU/ml) am Operationszeitpunkt, während nur < 1 % (1 von 36) der Patienten, die niedrig dosiertes NMH erhalten hatten, eine antikoagulatorische Restwirkung am Operationszeitpunkt aufwiesen. 97 In einer weiteren prospektiven Kohortenstudie an 98 Patienten, bei denen eine überbrückende Antikoagulation mit Enoxaparin 2 1 mg/ kg/d erfolgte und die letzte Dosis am Abend vor der Operation gegeben wurde, fand sich bei 100 % (98 von 98) der Patienten eine nachweisbare antikoagulatorische Restwirkung (Anti-Faktor-Xa 0,10 IU/ml). 98 Außerdem wiesen 34 % der Patienten am Operationszeitpunkt eine antikoagulatorische Wirkung auf, die sich noch im therapeutischen Bereich befand (Anti- Faktor-Xa 0,50 IU/ml). Zwar traten in beiden Studien keine größeren Blutungen auf, allerdings erfolgten bei den meisten Patienten Operationen mit niedrigem Blutungsrisiko, sodass eine erhöhte Blutungsgefahr bei größeren Eingriffen oder Operationen mit höherem Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die letzte präoperative Gabe eines therapeutisch dosierten NMHs in reduzierter Dosis erfolgen sollte, um die Gefahr eines antikoagulatorischen Effektes zum Operationszeitpunkt zu reduzieren. Solange diese Frage nicht in prospektiven Studien geklärt wurde, besteht vor allem bei Patienten mit größeren Operationen sowie bei spinaler oder epiduraler Anästhesie ein mögliches Vorgehen darin, bei einem Regime mit therapeutischer Dosierung und zweimal täglicher Gabe von NMH nur die morgendliche Dosis zu verabreichen und bei einem Regime mit therapeutischer Dosierung und einmal täglicher Gabe von NMH die Gesamtdosis um 50 % zu reduzieren. www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 17

Empfehlung 3.2 Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit s.c. NMH in therapeutischer Dosierung erhalten, empfehlen wir die Gabe der letzten NMH-Dosis 24 Stunden vor der Operation oder invasiven Maßnahme, statt das NMH noch kürzer vor der Operation zu geben (Grad 1C). Wir empfehlen, dass als letzte präoperative NMH-Dosis etwa die Hälfte der Tagesdosis statt 100 % der Tagesdosis verabreicht wird (Grad 1C). Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit i.v. UFH in therapeutischer Dosierung erhalten, empfehlen wir das Absetzen von UFH etwa vier Stunden präoperativ statt kürzer vor der Operation (Grad 1C). 3.3 Postoperative Fortsetzung der überbrückenden Antikoagulation Nach parenteraler Gabe der NMH setzt die antikoagulatorische Wirkung sehr rasch ein. Sie ist oft schon binnen einer Stunde nachweisbar und erreicht den antikoagulatorischen Peak-Wert drei bis fünf Stunden nach der Gabe. 36 Bei UFH vergeht hingegen unterschiedlich viel Zeit, bis der antikoagulatorische Peak- Wert erreicht ist, allerdings besteht durchaus die Möglichkeit, dass dies bereits drei bis fünf Stunden nach einer i.v. Bolusinfusion der Fall ist. 36 Aufgrund des Blutungsrisikos im Operationsgebiet insbesondere bei unklarer Hämostase sollten diese Substanzen unmittelbar postoperativ oder nach invasiven Maßnahmen somit nur mit Vorsicht gegeben werden. Das Risiko opera tionsbedingter Blutungen scheint von drei Faktoren abzuhängen: (1) der zeitlichen Nähe zur Operation, mit der das Antikoagulans verabreicht wird, (2) der Dosis des Antikoagulans und (3) der Art der Operation sowie dem assoziierten Blutungsrisiko. Als übergeordnete Überlegung gilt, dass nach jeder Operation oder invasiven Maßnahme, unabhängig vom bekannten operationsbedingten Blutungsrisiko und dem postoperativen antikoagulatorischen Management, Blutungen möglich sind. Somit sollte die postoperative Gabe von UFH und NMH unter Berücksichtigung sowohl des präoperativ ermittelten und erwarteten Blutungsrisikos als auch der adäquaten operativen Hämostase erfolgen, die postoperativ bestimmt wird. 3.3.1 Zeitliche Nähe der Antikoagulanziengabe zur Operation In einer gepoolten Auswertung von Studien an Patienten mit einem großen orthopädischen Eingriff, die vier bis acht Stunden postoperativ niedrig dosiert Fondaparinux (2,5 mg/d) oder 12 bis 24 Stunden postoperativ niedrig dosiert Enoxaparin (40 60 mg/d) erhielten, war das Risiko für starke Blutungen bei den mit Fondaparinux behandelten Patienten signifikant höher (2,7 % vs. 1,7%; p < 0,01). 99 In einer anderen gepoolten Analyse zum Vergleich von Blutungen bei Patienten, die binnen sechs Stunden oder 12 bis 24 Stunden nach einer großen orthopädischen Operation niedrig dosiertes NMH erhielten, war das Blutungsrisiko bei den Patienten höher, die das NMH näher zum Operationszeitpunkt erhielten (6,3 % [95%-KI: 5 7] vs. 2,5 % [95%-KI: 1 3]). 100 Für die überbrückende Antikoagulation legen drei prospektive Kohortenstudien die Senkung des Blutungsrisikos nahe, sofern die postoperative NMH-Gabe in therapeutischer Dosierung erst nach gesicherter Hämostase verzögert oder gar nicht erfolgt. In einer Studie, in der 650 Patienten untersucht wurden, bei denen ein weites Spektrum operativer und nicht operativer Maßnahmen durchgeführt wurde und eine überbrückende Antikoagulation in therapeutischer Dosierung erfolgte, hing das postoperative Management, wozu die Fortführung der überbrückenden Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosierung gehörte, von dem erwarteten Blutungsrisiko und einer ausreichenden postoperativen Hämostase ab. 21 Somit erhielten Patienten, bei denen Eingriffe mit einem geringen Blutungsrisiko durchgeführt wurden (z. B. gastrointestinale Endoskopie, Herzkatheter), etwa 24 Stun den nach dem Eingriff wieder NMH (z. B. am Abend des Operationstages) und Patienten mit einer großen Operation (z. B. offene Bauchoperation) oder mit einer postoperativ unzureichenden Blutgerinnung 48 bis 72 Stunden postoperativ. Patienten, bei denen eine große Operation mit hohem Blutungsrisiko durchgeführt wurde (z. B. kardiologische, neurochirurgische, urologische oder große orthopädische Operation), erhielten postoperativ überhaupt keine NMH. Bei diesem Vorgehen betrug die Inzidenz starker Blutungen in der ersten postoperativen Woche 1,0 %, ohne dass es zu Blutungen mit Todesfolge kam. In einer weiteren Studie an 220 Patienten mit einer mechanischen Herzklappe, die denselben Ansatz zur postoperativen Antikoagulation verfolgte, betrug die Inzidenz starker Blutungen in der ersten postoperativen Woche 2,3 %, ohne dass es zu tödlichen Blutungen kam. 40 Im Rahmen einer anderen prospektiven Kohortenstudie an 224 Pa tienten begann die einmal tägliche Gabe von NMH in therapeutischer oder niedriger Dosierung (nach einer Operation mit hohem Blutungsrisiko) am Tag nach der Operation und nur, sofern die postoperative Hämostase sichergestellt war. 22 Bei Patienten, die NMH in therapeutischer Dosierung erhielten, lag das Blutungsrisiko in der ersten postoperativen Woche bei 2,9 %, ohne dass tödliche Blutungen auftraten. Bei dem in diesen Studien verwendeten perioperativen Therapieansatz ist das Risiko für arterielle Thromboembolien gering (< 1 %) und wird in Abschnitt 2.4. näher besprochen. 3.3.2 Antikoagulanziendosis Eine prospektive multizentrische Registerstudie untersuchte 493 Patienten, deren VKA-Behandlung unterbrochen wurde und bei denen eine überbrückende Antikoagulation mit NMH oder UFH oder keine überbrückende Antikoagulation erfolgte (Jaffer A, zur Veröffentlichung eingereicht). Nach der Aufschlüsselung abhängig von operativen und patientenabhängigen Risikofaktoren für Blutungen erhöhte die postoperative Gabe von NMH oder UFH in therapeutischer Dosierung das Risiko für starke Blutungen um mehr als das Vierfache (OR, 4,4; 95%-KI: 1,5 14,7) im 18 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Vergleich zur postoperativen Gabe von niedrig dosiertem NMH oder UFH oder keiner überbrückenden Antikoagula tion. 3.3.3 Operationsform und assoziiertes Blutungsrisiko In einer prospektiven Studie zur überbrückenden Antikoagulation 39 bei 260 Patienten, die perioperativ jeweils einmal täglich NMH in therapeutischer Dosierung erhielten, erfolgte die erste postoperative Gabe 12 bis 24 Stunden nach der Operation. Dabei wurde unterteilt in große (vermutete Dauer > 1 h) oder kleine (vermutete Dauer 1 h) Operationen oder Eingriffe. Die Studie 39 ermittelte, dass starke Blutungen bei 0,7 % (1 von 148) der Patienten auftraten, bei denen eine invasive Maßnahme erfolgte, sowie bei 0 % (0 von 72) der Patienten mit einer kleinen Operation, und 20,0 % (8 von 40) der Patienten mit einer großen Operation. Zusammen legen diese Ergebnisse nahe, dass eine überbrückende Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosierung postoperativ nur mit Vorsicht erfolgen sollte. Offenbar kann NMH nach kleiner Operation oder anderem invasiven Verfahren sicher ab dem ersten postoperativen Tage in therapeutischer Dosierung gegeben werden, sofern eine ausreichende Hämostase gewährleistet ist. Andererseits scheint die Gabe von NMH in therapeutischer Dosierung binnen 24 Stunden nach großen Operationen das Risiko für Blutungskomplikationen unakzeptabel zu erhöhen. Statt der s.c. Gabe von NMH oder i.v. Gabe von UFH in therapeutischer Dosis sollten nahe dem Operationszeitpunkt (d. h. binnen 24 h) nach einer großen Operation oder invasiven Maßnahme (operativ oder nicht operativ) mit hohem Blutungsrisiko folgende Alternativen bevorzugt werden: (1) das Hinausschieben der therapeutischen Dosierung von NMH und UFH um 48 bis 72 Stunden nach der Operation/Maßnahme, (2) die nur niedrig dosierte Gabe von NMH nach der Operation/Maßnahme und (3) das Vermeiden einer postoperativen NMH-Gabe. Das gewählte Vorgehen erfolgt individualisiert und hängt vom Blutungsrisiko der Operation oder invasiven Maßnahme sowie einer ausreichenden postoperativen Hämostase ab. So ist es nach einer großen Operation (z. B. Harnblasenresektion) oft sinnvoller, die erneute Gabe von NMH oder UFH in therapeutischer Dosierung hinauszuzögern. Bei einer Operation (z. B. radikale Prostatektomie) oder Maßnahme (z. B. Nierenbiopsie) mit hohem Blutungsrisiko kann es ratsam sein, postoperativ weder NMH noch UFH zu geben, sondern einfach gleich die VKA-Therapie wiederaufzunehmen. Empfehlung 3.3 Bei Patienten, bei denen eine kleine Operation oder andere invasive Maßnahme erfolgt und die eine überbrückende Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosis erhalten, empfehlen wir die Fortführung dieser Maßnahme etwa 24 Stunden nach (z. B. am Folgetag) der Maßnahme, sofern eine ausreichende Hämostase gewährleistet ist, statt eher (z. B. < 12 h) postoperativ (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen ein großer Eingriff oder eine Operation/ invasive Maßnahme mit hohem Blutungsrisiko erfolgt und die postoperativ NMH/UFH in therapeutischer Dosierung erhalten sollen, empfehlen wir entweder das Hinauszögern der therapeutischen Dosierung von NMH/UFH für 48 bis 72 Stunden nach der Operation, bis die Hämostase gewährleistet ist, die postoperativ niedrig dosierte Gabe NMH/UFH, sofern die Hämostase gewährleistet ist, oder den Verzicht auf NMH und UFH nach der Operation statt der Gabe von NMH/UFH unmittelbar nach der Operation in therapeutischer Dosierung (Grad 1C). Wir empfehlen die erneute Gabe von NMH und UFH postoperativ in Abhängigkeit vom anzunehmenden Blutungsrisiko und einer postoperativ adäquaten Hämostase beim jeweiligen Patienten statt an einem für alle Patienten festgelegten postoperativen Zeitpunkt (Grad 1C). 3.4 Laborüberwachung der überbrückenden Antikoagulation Bei überbrückender Antikoagulation mit i.v. UFH kann die prä- und postoperative Antikoagulation mittels aptt überwacht werden. Allerdings kann das UFH-Dosierungsnomogramm in die Irre führen, da es nicht für den perioperativen Einsatz entworfen wurde. 39,101 Beispielsweise kann ein Dosisnomogramm für i.v. UFH während der Dosisanpassung für bis zu 24 Stunden zu einer exzessiven Antikoagulation (d. h. aptt > 150 s) führen. Während kurze Phasen mit überschießender Antikoagulation durch UFH das Blutungsrisiko in nicht operativen Situationen nicht erhöhen, 102,103 können selbst derart kurze Phasen der Über-Antikoagulation das postoperative Blutungsrisiko erhöhen. Für die überbrückende Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosierung spielt die perioperative Überwachung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel keine derart etablierte Rolle, wie in nicht operativen klinischen Fällen. 36 Bei bestimmten Patienten, beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz (d. h. errechnete Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder Serumkreatinin > 178 mmol/l oder > 2 g/dl) oder bei extremen Abweichungen des Körpergewichts, kann zur Therapieüberwachung ein Anti-Faktor-Xa-Monitoring ähnlich dem in nicht operativen Situationen erwogen werden. 36 Empfehlung 3.4. Bei Patienten, die eine überbrückende Antikoagulation mit NMH erhalten, schlagen wir vor, auf die routinemäßige Kontrolle der Anti-Faktor-Xa- Spiegel zur Überwachung des gerinnungshemmenden Effektes der NMH zu verzichten (Grad 2C). 4.0 Perioperatives Management von Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen Immer mehr Patienten erhalten Thrombozytenhemmer zur Primär- und Sekundärprophylaxe von Myokardinfarkten und Schlaganfällen sowie zur Prophy- www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 19

laxe von Koronarstentthrombosen nach dem Einsetzen eines Bare-metal- oder Drug-eluting-Stents. 104,105 Das perioperative Management dieser Patienten wird immer schwieriger, da das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse stark schwankt. Außerdem werden diese Patienten oft mit unterschiedlichen Thrombozytenhemmern allein oder in Kombination behandelt, wie (1) nur Aspirin, (2) nur Clopidogrel, (3) Aspirin und Clopidogrel, (4) Aspirin und Dipyridamol oder (5) Cilostazol allein oder in Kombination mit Aspirin oder Clopidogrel. Dieser Abschnitt befasst sich mit den Patienten, die Aspirin und/oder Clopidogrel einnehmen. 4.1 Risikostratifizierung Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen, weisen ein unterschiedlich hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf, das überwiegend von der klinischen Indikation der Thrombozytenhemmung sowie davon abhängt, ob die Behandlung als Primäroder Sekundärprophylaxe der kardiovaskulären Erkrankung erfolgt. Vor Entscheidungen über eine vorübergehende perioperative Unterbrechung oder die Fortsetzung der Thrombozytenhemmung sollte eine Risikostratifizierung erfolgen. Unseres Wissens gibt es keine Risikoklassifikationen, die den Gesamtnutzen von Thrombozytenhemmern berücksichtigen. Trotzdem besitzen Patienten, die Thrombozytenhemmer (insbesondere Aspirin) zur Primärprophylaxe von Myokardinfarkten und Schlaganfällen einnehmen, ein geringes Risiko für perioperative kardiovaskuläre Ereignisse, das auch bei vorübergehender Unterbrechung der Thrombozytenhemmung nicht relevant ansteigt. 106 Zu den Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hingegen, bei denen eine perioperative Fortsetzung der Thrombozytenhemmung ratsam ist, gehören jene, bei denen kürzlich (vor drei bis sechs Monaten) ein Bare-metal- oder Drug-eluting-Stent platziert wurde, sowie in gewissem Umfang auch diejenigen, die in den letzten drei Monaten einen Myokardinfarkt erlitten haben. 107 In diesen Hochrisikogruppen sollte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegen das Risiko für Blutungen und deren klinische Auswirkungen bei der geplanten Operation abgewogen werden, sofern die Thrombozytenhemmer perioperativ weitergegeben werden. 4.2 Präoperative Unterbrechung der Thrombozytenhemmung Aspirin, das die Thrombozytenfunktion durch Hemmung der Cyclooxygenase 1 irreversibel hemmt, sollte sieben bis zehn Tage vor einer Operation abgesetzt werden, sofern zum Operationszeitpunkt keine Thrombozytenhemmung mehr erwünscht ist. 108 Trotz seiner Halbwertszeit von 15 bis 20 Minuten hemmt Aspirin die thrombozytäre Cyclooxygenase 1 irreversibel, sodass die Wirkung gemäß der ungefähren Lebensdauer der Thrombozyten sieben bis zehn Tage anhält. 109,110 Daher haben etwa 50 % der Thrombozyten vier bis fünf Tage nach dem Absetzen von Aspirin wieder ihre normale Funktion, während sieben bis zehn Tage nach dem Absetzen mehr als 90 % der Thrombozyten wieder normal funktionieren. Clopi- dogrel, ein Thienopyridinderivat, das die Adenosindiphosphatrezeptor-vermittelte Plättchenaktivierung und -aggregation irreversibel hemmt und eine Halbwertszeit von acht Stunden besitzt, sollte sieben bis zehn Tage präoperativ abgesetzt werden, da es etwa so lange dauert, bis der Thrombozytenpool erneuert wurde. 111 Dieses Vorgehen lässt sich auch auf Ticlopidin, ein weiteres Thienopyridinderivat, übertragen, das seltener eingesetzt wird als Clopidogrel, da es unter anderem öfter zu Nebenwirkungen führt, wie einer Neutropenie. 112,113 Ein weiterer Thrombozytenhemmer, der in Kombination mit Aspirin eingesetzt wird, ist Dipyridamol, ein Pyrimidopyrimidinderivat mit antithrombozytären und vasodilatatorischen Eigenschaften, das bei Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung zur sekundären Schlaganfallprophylaxe indiziert ist. 114 Dipyridamol beeinflusst die Thrombozytenfunktion irreversibel und besitzt eine Eliminationshalbwertszeit von etwa zehn Stunden. 115 Da Dipyridamol jedoch mit Aspirin kombiniert wird (200 mg Dipyridamol + 25 mg Aspirin), muss es sieben bis zehn Tage vor einer elektiven Operation abgesetzt werden, damit die antithrombozytäre Wirkung beider Substanzen abklingen kann. Cilostazol ist ein Phosphodiesterasehemmer mit antithrombozytären und vasodilatatorischen Eigenschaften, der die Thrombozytenfunktion durch die von zyklischem Adenosinmonophosphat (camp) vermittelte Hemmung der Thrombozytenaktivierung und -aggregation reversibel beeinflusst. Cilostazol kann bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingesetzt werden, insbesondere wenn sie mit einem Koronarstent versorgt wurden, 116 sowie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. 117 Die Pharmakokinetik von Cilostazol ist dosisabhängig mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa zehn Stunden. 118 Daher muss diese Substanz zwei bis drei Tage (entsprechend fünf Eliminationshalbwertszeiten von Cilostazol) vor einer Operation abgesetzt werden, damit die antithrombozytäre Wirkung am Operationszeitpunkt abgeklungen ist. Bei Patienten, die ein nicht selektives, nicht steroidales Antiphlogistikum (NSAID) oder ein Cyclyooxygenase-2-selektives NSAID (d. h. Celecoxib) einnehmen, ist die thrombozytär vermittelte Aktivität der Cyclooxygenase reversibel gehemmt. Um sicherzustellen, dass zum Operationszeitpunkt keine antithrombozytäre Restwirkung besteht, sollten NSAIDs zu einem Zeitpunkt vor der Operation abgesetzt werden, der fünf Eliminationshalbwertszeiten der jeweiligen Substanz entspricht. 119,120 NSAIDs mit einer kurzen Halbwertszeit von zwei bis sechs Stunden (z. B. Ibuprofen, Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin) sollten am Tag vor der Operation, NSAIDs mit einer mittleren Halbwertszeit von sieben bis 15 Stunden (z. B. Naproxen, Sulindac, Diflunisal, Celecoxib) zwei bis drei Tage präoperativ und NSAIDs mit einer langen Halbwertszeit von mehr als 20 Stunden (z. B. Meloxicam, Nabumeton, Piroxicam) zehn Tage präoperativ abgesetzt werden. 20 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Empfehlung 4.2. Bei Patienten, bei denen Aspirin und Clopidogrel vor einer Operation oder einer invasiven Maßnahme kurzzeitig abgesetzt werden, empfehlen wir das Absetzen dieser Substanzen sieben bis zehn Tage vor dem Eingriff statt noch kürzer vor der Operation (Grad 2C). 4.3 Postoperative Fortführung der Thrombozytenhemmung Bei Patienten, bei denen eine kurzzeitige präoperative Unterbrechung der antithrombozytären Therapie erforderlich ist, sollten diese Substanzen postoperativ wieder gegeben werden, sobald die postoperative Hämostase gesichert ist. In vier Studien wurde die überbrückende Antikoagulation bei Patienten mit mechanischer Herzklappe untersucht, von denen einige sowohl VKA als auch Aspirin einnahmen. 21,22,40,55 In diesen Studien begann die postoperative Aspiringabe am selben Tag wie die postoperative VKA-Gabe und mit der üblichen Erhaltungsdosis von 81 mg täglich. Zur postoperativen Wiederaufnahme der Behandlung mit Clopidogrel oder anderen Thrombozytenhemmern fehlen Daten. Eine wichtige Frage lautet, ob die Wiederaufnahme der Therapie mit der Erhaltungsdosis von Clopidogrel (75 mg/d) erfolgen sollte, sodass fünf bis zehn Tage nach der Gabe eine maximale Thrombozytenhemmung erreicht wird, 121 123 oder mit einer loading dose (300 600 mg/d), sodass die maximale Thrombozytenhemmung zwei bis 15 Stunden nach der Gabe erreicht wird. 124 126 Die Dosis bei der erneuten Gabe von Clopidogrel hängt überwiegend davon ab, ob der Patient einen Koronarstent besitzt, um welchen Stent es sich handelt und wie lange die Implantation zurückliegt. Empfehlung 4.3. Bei Patienten, deren Aspirinbehandlung wegen einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden musste, schlagen wir die Wiederaufnahme der Aspiringabe etwa 24 Stunden (oder am nächsten Morgen) nach der Operation vor, sofern eine adäquate Hämostase besteht, statt es früher nach der Operation zu geben (Grad 2C). Bei Patienten, deren Clopidogrelbehandlung wegen einer Operation oder invasiven Maßnahme kurzzeitig unterbrochen werden musste, schlagen wir die Wiederaufnahme der Clopidogrelgabe etwa 24 Stunden (oder am Folgemorgen) nach der Operation vor, sofern eine adäquate Hämostase besteht, statt es früher nach der Operation zu geben (Grad 2C). 4.4 Laborüberwachung der Thrombozytenhemmung Die antithrombozytäre Wirkung von Aspirin, Clopidogrel sowie vermutlich auch anderen Thrombozytenhemmern lässt sich präoperativ mit Plättchenfunktionstests ermitteln. 127 Allerdings sind diese Verfahren nur für Herzoperationen und perkutane Koronarinterventionen (PCI) gut untersucht. 128 Außerdem ist die klinische Relevanz der Untersuchungs- ergebnisse unklar, da sie nicht dazu geeignet sind, Patienten mit einem erhöhten perioperativen Blutungsrisiko herauszufiltern. 127 Hier sind weitere Forschungsbemühungen erforderlich, um den möglichen klinischen Nutzen von Plättchenfunktionstests zu klären. Empfehlung 4.4. Bei Patienten, die Thrombozytenhemmer erhalten, schlagen wir vor, auf die routinemäßige Bestimmung von Plättchenfunktionstests zu verzichten, um die antithrombotische Wirkung von Aspirin und Clopidogrel zu überwachen (Grad 2C). 4.5 Operationen bei Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen 4.5.1 Nicht kardiologische Operation Für Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen und bei denen eine nicht kardiologische Operation erfolgen soll, gibt es keine randomisierten Studien oder prospektive Kohortenstudien zum Vergleich des klinischen Nutzens und Risikos einer fortgesetzten im Vergleich zur vorübergehend unterbrochenen Thrombozytenhemmung. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an Patienten mit operativer Reparatur von Hüftfrakturen und Gelenkersatzoperationen wurde die perioperative De-novo-Behandlung mit Aspirin mit keiner Therapie mit Aspirin verglichen. Die Studie ermittelte bei den mit Aspirin behandelten Patienten vermehrt große Blutungsereignisse (2,9 % vs. 2,4 %, p = 0,04). 9 Studien an Patienten, bei denen Bauch- oder Beckenoperationen erfolgten, sind selten. Eine retrospektive Kohortenstudie an 52 Patienten ermittelte, dass die perioperative Fortführung der Aspiringabe das Blutungsrisiko nach Prostatektomie erhöht. 31 Eine retrospektive Kohortenstudie an 200 Patienten, die sich einer Bauchoperation unterzogen, ermittelte, dass bei 12 von 55 (22 %) Patienten mit Aspirin-bedingter Plättchenfunktionsstörung exzessive perioperative Blutungen auftraten sowie bei 7 von 97 (7 %) Patienten mit normaler Plättchenfunktion. 129 Eine andere Studie an 52 operierten Patienten stellte hingegen fest, dass die perioperative Aspiringabe das Blutungsrisiko nicht beeinflusst. 130 Retrospektive Kohortenstudien haben eine erhöhte Blutungsrate bei perioperativer Fortführung der Clopidogrelgabe belegt. 131,132 Außerdem stellte eine prospektive Kohortenstudie an bronchoskopierten Patienten, die Clopidogrel (61 %) oder Clopidogrel und Aspirin (100 %) erhalten hatten, signifikant häufiger mäßig starke bis starke Blutungen nach der Biopsie fest als bei denjenigen ohne Thrombozytenhemmung (2 %). 133 4.5.2 Koronare Bypass-Operation (ACVB) Die elektive koronare Bypass-Operation erfolgt oft bei Patienten unter Thrombozytenhemmung mit Aspirin und/oder Clopidogrel. 134 Zusätzlich ist bei 10 15 % der Patienten, die wegen eines akuten Koro- www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 21

narsyndroms stationär aufgenommen wurden, während desselben Krankenhausaufenthaltes eine dringliche koronare Bypass-Operation erforderlich und derartige Patienten erhalten normalerweise Thrombozytenhemmer (nur Aspirin oder Aspirin und Clopidogrel) und Antikoagulanzien, meist NMH oder UFH. 135 Bei koronaren Bypass-Operationen muss das Blutungsrisiko möglichst gering gehalten werden, da bei Patienten, bei denen perioperativ Bluttransfusionen erforderlich werden, die Sterblichkeit erhöht und das Behandlungsergebnis schlechter ist. 136 In einer Studie an 11.963 Patienten, bei denen eine koronare Bypass- Operation erfolgte und von denen 49 % Erythrozytenkonzentrate erhielten, ging die Transfusion mit einer signifikant erhöhten Mortalität einher (OR 1,77; KI: 1,67 1,87) sowie signifikant häufiger mit Nierenversagen (OR 2,06; KI: 1,87 2,27) und neurologischen Ausfällen (OR 1,37; KI: 1,30 1,44). 137 Das perioperative Management der Antikoagulanzientherapie ist vergleichbar mit demjenigen bei nicht kardiologischen Operationen, mit Unterbrechung von NMH oder UFH an einem Zeitpunkt vor der koronaren Bypass- Operation, der so gewählt ist, dass der antikoagulatorische Effekt zum Opera tionszeitpunkt abgeklungen ist. Das perioperative Management der Thrombozytenhemmung ist hingegen problematischer, da es sieben bis zehn Tage dauert, bis der thrombozytenhemmende Effekt nach dem Absetzen abgeklungen ist und oft eine dringliche koronare Bypass-Operation erforderlich ist, sodass keine sieben bis zehn Tage zur Verfügung stehen. Sofern eine koronare Bypass-Operation bei Patienten unter Aspirintherapie erforderlich ist, zeigen Beobachtungsstudien, dass die perioperative Fortsetzung der Aspiringabe das Risiko für Mediastinalblutungen, Bluttransfusionen und Reoperationen erhöht, 138,139 wobei nicht alle Studien zu diesem Ergebnis kamen. 140 Trotzdem wurde in einer großen Kohortenstudie gezeigt, dass eine Aspiringabe bis fünf Tage vor einer koronaren Bypass-Operation die postoperative Mortalität senkt, wobei gleichzeitig seltener Reoperationen wegen Blutungen oder Bluttransfusionen erforderlich sind. 26 Aufgrund dieses Nutzens einer perioperativen Fortsetzung der Aspiringabe bei koronarer Bypass-Operation sollte die Aspirintherapie, sofern sie vor der Operation abgesetzt wurde, grundsätzlich früh, nämlich binnen 48 Stunden, bevorzugt binnen sechs Stunden, nach der koronaren Bypass-Operation fortgeführt werden. 141 Für Patienten, die Clopidogrel einnehmen und bei denen eine koronare Bypass-Operation erfolgen soll, gibt es keine Daten, die den Nutzen einer perioperativen Clopidogrelgabe belegen; tatsächlich gibt es erste Hinweise darauf, dass dieses Vorgehen schädlich ist. 142 In der CRUSADE-Studie (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines) an 2.855 Patienten mit einem Nicht-ST- Hebungsinfarkt erfolgte bei 87 % der Patienten eine koronare Bypass-Operation weniger als fünf Tage nach vorheriger Gabe von Clopidogrel. 143 Diese Pa- tienten erhielten mit einer um 70 % höheren Wahrscheinlichkeit eine Transfusion von mindestens vier Erythrozytenkonzentraten. Die eindrucksvollsten Daten zum Blutungsrisiko bei koronarer Bypass-Operation von Patienten unter Clopidogreleinnahme stammen aus der CURE-Studie (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events). 144 In einer Postrandomisierungsanalyse von Untergruppen war die Exposition mit Clopidogrel weniger als fünf Tage vor der koronaren Bypass-Operation in dieser Studie mit einem um etwa 50 % erhöhten Risiko für starke Blutungen assoziiert. Weitere retrospektive Studien bestätigten das erhöhte Blutungsrisiko bei koronaren Bypass-Operationen nach vorheriger Clopidogrelgabe. 145 148 Das Blutungsrisiko scheint dabei selbst dann erhöht zu sein, wenn keine Pumpe verwendet wird. 149 Die Senkung des perioperativen Blutungs- und Transfusionsrisikos durch Antifibrinolytika, wie Aprotinin, oder Thrombozytenkonzentrate ist problematisch, da beide Ansätze mit Nebenwirkungen einhergehen. Obwohl zwei randomisierte Studien ein durch Aprotinin reduziertes Transfusionsrisiko bei Operationen unter Clopidogrelgabe ermittelten, ohne dass das Thromboserisiko dadurch exzessiv anstieg, scheint Aprotinin das Thromboserisiko zu erhöhen und weitere Nebenwirkungen zu haben, 150,151 sodass es in den Vereinigten Staaten nicht mehr zum klinischen Einsatz zur Verfügung steht. In einer Beobachtungsstudie an 4.374 Patienten, bei denen wegen eines ST-Hebungsinfarktes eine koronare Bypass-Operation erfolgte, erhöhte die Gabe von Aprotinin das Risiko für einen Myokardinfarkt und eine kongestive Herzinsuffizienz um 55 % und das Risiko für einen Schlaganfall und eine Enzephalopathie um 181 %. 152 Auch die Gabe von Thrombozytenkonzentraten vor koronarer Bypass-Operation verlängert die Operationsdauer und führt paradoxerweise zu vermehrten Blutungen und häufigeren Reoperationen wegen Blutungskomplikationen. 153 Alternative Antifibrinolytika, die statt Aprotonin zur Reduktion des perioperativen Blutungsrisikos bei Herzoperationen eingesetzt werden können, sind ε-aminokapronsäure und Tranexamsäure, für die eine Reduktion des Transfusionsbedarfs belegt ist. 154,155 Die Wirksamkeit von 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP) bei Patienten, die Aspirin erhalten haben und bei denen eine kardiologische Operation erfolgt, ist weniger klar. 156 4.5.3 Perkutane Koronarinterventionen (PCIs) In randomisierten Studien wurde die 325-mg-Dosis von Aspirin bei Patienten, bei denen eine Ballonangioplastie erfolgte, mit Placebo verglichen. Die in diesen Studien beobachtete Risikoreduktion durch Aspiringabe führte zu der Empfehlung, dass alle Patienten vor einer perkutanen Koronarintervention Aspirin erhalten sollten. 17 Der Vergleich von Clopidogrel mit Placebo bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zeigte ein vermindertes Risiko für Operationszwischenfälle. 157,158 In der Postrandomisierungsanalyse der Patienten dieser Studien, bei denen eine perkutane Koronarintervention erfolgte, war Clopidogrel besonders bei den Patienten 22 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

von Nutzen, bei denen eine perkutane Koronarintervention erfolgte. Dieser Nutzen scheint nicht nur bei Stentplatzierung sondern auch bei Ballonangioplastie und anderen perkutanen Koronarinterventionen vorzuliegen. Sofern möglich, wird vor jeder perkutanen Koronarintervention eine Behandlung mit Clopidogrel empfohlen, die auch perioperativ fortgesetzt werden sollte. Für die Langzeitbehandlung mit Clopidogrel zeigte eine Studie, dass die perioperative Gabe einer loading dose von 600 mg Clopidogrel die Thrombozytenaggregation stärker hemmte, als wenn keine loading dose gegeben wurde. 159 Andere Studien legen nahe, dass das klinische Ergebnis perkutaner Koronarinterventionen durch eine loading dose von 600 mg Clopidogrel verbessert wird. Allerdings erfolgte nur bei wenigen Patienten dieser Studien eine Langzeitbehandlung mit Clopidogrel und es ist nicht bekannt, ob die Langzeitgabe von Clopidogrel denselben Effekt hat. 160 162 Empfehlung 4.5. Bei Patienten ohne hohes kardiologisches Risiko empfehlen wir das vorübergehende Absetzen der Thrombozytenhemmer (Grad 1C). Bei Patienten mit hohem kardialem Risiko (ausgenommen Koronarstents), bei denen eine nicht kardiologische Operation geplant ist, schlagen wir die Fortsetzung der Aspiringabe bis zur Operation und darüber hinaus vor (Grad 2C). Sofern die Patienten Clopidogrel erhalten, schlagen wir das Absetzen von Clopidogrel mindestens fünf Tage, besser binnen zehn Tagen, vor der Operation vor (Grad 2C). Bei Patienten, bei denen eine koronare Bypass-Operation geplant ist, empfehlen wir die Fortsetzung der Aspiringabe bis zur koronaren Bypass-Operation und darüber hinaus (Grad 1C). Sofern die Aspiringabe unterbrochen wird, empfehlen wir die erneute Gabe sechs bis 48 Stunden nach der koronaren Bypass-Operation (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine koronare Bypass-Operation geplant ist, empfehlen wir die Unterbrechung der Clopidogrelgabe mindestens fünf Tage, besser binnen zehn Tagen, vor der Operation (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine PCI geplant ist, schlagen wie die Fortsetzung der Aspiringabe bis zu Operation und darüber hinaus vor. Sofern die Clopidogrelgabe vor einer perkutanen Koronarintervention unterbrochen wird, schlagen wir die erneute Gabe von Clopidogrel nach der perkutanen Koronarintervention mit einer loading dose von 300 600 mg vor (Grad 2C). 4.6 Operationen bei Patienten mit Koronarstents Bei Patienten, die wegen eines Bare-metal- oder Drug-eluting-Stents in den Koronararterien Thrombozytenhemmer erhalten, sind wegen des hohen Thromboserisikos bei Unterbrechung der Thrombozytenhemmer besondere Überlegungen erforderlich. Sofern bei diesen Patienten eine nicht kardiologische Operation erfolgen soll, besteht ein postoperativ deutlich erhöhtes Risiko für eine Thrombose des Koronarstents, insbesondere wenn die Operation in engem zeitlichen Abstand zur Stentplatzierung erfolgt. 163 172 Außerdem hat die Stentthrombose in diesem klinischen Zusammenhang erhebliche Auswirkungen, da sie bei mehr als 50 % der Patienten tödlich verläuft oder zu einem ausgedehnten Myokardinfarkt führt. 107,163,173 175 In einer retrospektiven Kohortenstudie an 40 konsekutiven Patienten, bei denen weniger als sechs Wochen nach dem Stenting der Koronararterien elektiv eine nicht kardiologische Operation erfolgte, 163 verstarben insgesamt acht Patienten (20 %) postoperativ, von denen bei sieben perioperativ die Gabe von Clopidogrel oder Aspirin unterbrochen wurde. Um das Risiko einer perioperativen Stentthrombose zu verringern, sollten elektive nicht kardiologische Operationen in der Phase nach einer Stentplatzierung vermieden werden, da die Stentendothelialisierung noch nicht abgeschlossen ist und die Koronarstents daher besonders anfällig für Thrombosen sind. Bei Patienten mit einem Bare-metal-Stent kam die zuvor erwähnte Studie zu dem Ergebnis, dass das Thromboserisiko bei den Patienten, die binnen zwei Wochen nach dem Stenting operiert wurden, höher war als bei denen, die später als zwei Wochen nach dem Stenting operiert wurden (p = 0,15). 163 Eine größere Studie zeigte, dass Thrombosen von Bare-metal-Stents sowie andere unerwünschte Ereignisse häufiger auftreten, wenn die nicht kardiologische Operation innerhalb von sechs Wochen nach der Stentplatzierung erfolgt, 164 was in etwa der Zeit entspricht, die für die Endothelialisierung im Bereich von Bare-metal-Stents erforderlich ist. 176,177 Ein beim Management von Patienten mit Koronarstents, die operiert werden sollen, wichtiger aber bislang kaum untersuchter Aspekt ist, ob bei den Patienten, bei denen die Thrombozytenhemmung wegen des hohen Blutungsrisikos der geplanten Operation unterbrochen werden muss, eine überbrückende Antikoagulation erforderlich ist. In diesem Fall kann die überbrückende Antikoagulation mit NMH oder UFH in ähnlicher Form wie bei den Patienten erfolgen, bei denen die VKA-Therapie vorübergehend unterbrochen werden muss. Allerdings wurde die Wirksamkeit dieses Ansatzes bislang nicht formal untersucht, daher sollte eine Abwägung mit dem möglicherweise erhöhten postoperativen Blutungsrisiko erfolgen. Alternativ kann die überbrückende Antikoagulation mit kurz wirksamen Thrombozytenhemmern, wie den Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban und Eptifibatid erfolgen, deren Einsatz bei Patienten mit perkutaner Koronarintervention untersucht wurde. 17 Die Eliminationshalbwertszeit dieser Substanzen beträgt etwa zwei Stunden, sodass die Plättchenfunktion zum Operationszeitpunkt wiederhergestellt ist, wenn diese Substanzen zehn Stunden präoperativ abgesetzt werden. 108 Neuere kurz wirksame Thrombozytenhemmer, die an den thrombozytären P2-Rezeptoren angreifen, wie Cangrelor, können perioperativ von Nutzen sein, da die Thrombozytenhemmung nach dem Absetzen schnell reversibel ist. 178 Zur Wirksamkeit und Sicherheit der überbrückenden Antikoagulation bei Patienten, die Thrombozytenhemmer erhalten, www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 23

sind noch weitere Studien erforderlich. Bis verbindliche Daten vorliegen, muss der Einsatz kurz wirksamer Thrombozytenhemmer bei vorübergehender Unterbrechung der Aspirin- und/oder Clopidogrelgabe nach reichlicher klinischer Abwägung und mit Vorsicht erfolgen. Über die zeitliche Planung nicht kardiologischer Operationen bei Patienten mit einem Sirolimus oder Paclitaxel freisetzenden Koronarstent, bei dem die koronare Reendothelisierung länger dauert als bei Baremetal-Stents, ist nur wenig bekannt. Es gibt mehrere Berichte über intra- und postoperative Thrombosen derartiger Drug-eluting-Stents, die manchmal sogar bei Operationen auftraten, die mehrere Jahre nach der Stentplatzierung durchgeführt wurden. 165 170 Die meis ten Patienten erhalten für mindestens zwölf Monate nach der Platzierung eines Drug-eluting-Stents eine Kombinationstherapie aus Aspirin und Clopidogrel, obwohl bei Drug-eluting-Stents die lebenslange Einnahme von Aspirin empfohlen wird sowie die Einnahme von Clopidogrel für mindestens drei Monate nach der Platzierung von Sirolimus freisetzenden Stents und sechs Monate nach der Platzierung Paclitaxel freisetzender Stents. 179,180 Somit sollten elektive Operationen möglichst immer frühestens zwölf Monate nach der Platzierung von Drug-eluting-Stents durchgeführt werden. Empfehlung 4.6. Bei Patienten mit einem koronaren Bare-metal-Stent, bei denen binnen sechs Wochen nach der Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Fortsetzung der Aspirin- und Clopidogrelgabe (Grad 1C). Bei Patienten mit einem Drug-eluting-Koronarstent, bei denen binnen zwölf Monaten nach der Stentplatzierung eine Operation erforderlich ist, empfehlen wir die perioperative Weitergabe von Aspirin und Clopidogrel (Grad 1C). Bei Patienten mit einem Koronarstent, bei denen die Thrombozytenhemmer vor der Operation kurzzeitig abgesetzt wurden, schlagen wir vor, auf die routinemäßige überbrückende Antikoagulation mit UFH, NMH, direkten Thrombininhibitoren und Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmern zu verzichten (Grad 2C). Ziele und Präferenzen: Diese Empfehlungen legen bei fehlenden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für dieses klinische Szenario relativ viel Wert auf die Prävention Stent-bedingter Koronarthrombosen unter Berücksichtigung der Komplexität und Kosten einer überbrückenden Antikoagulation sowie relativ wenig Wert auf das Vermeiden der unbekannten, aber vermutlich starken Zunahme des Blutungsrisikos bei perioperativer Gabe von Aspirin und Clopidogrel. 5.0 Perioperatives Management der Thrombozytenhemmung bei Patienten, bei denen zahnärztliche, dermatologische oder augenärztliche Eingriffe erfolgen Kleine zahnärztliche, dermatologische und augenärztliche Eingriffe machen bis zu 20 % aller operativen und nicht operativen Eingriffe bei Patienten unter antithrombotischer Therapie aus. 21,55 Diese Verfahren gehen normalerweise mit relativ geringen Blutverlusten einher. Eine wichtige Frage lautet daher, ob die Fortsetzung der antithrombotischen Therapie während des Eingriffs sicher möglich ist oder ob dadurch das Risiko für klinisch relevante Blutungen steigt. Ein weiterer Aspekt beim Management dieser Patienten ist, dass die meisten dieser Eingriffe wenn nicht sogar alle ambulant in einer Klinik oder Praxis erfolgen. Somit treten Blutungen nach dem Eingriff zu einem Zeitpunkt auf, an dem der Patient wieder zu Hause und entsprechend beunruhigt ist. Daher sollten die Patienten angeleitet werden, wie sie sich bei einer möglichen Blutung verhalten sollen, meistens indem sie bei zahn- oder hautärztlichen Eingriffen längeren Druck auf die blutende Stelle ausüben. Außerdem sollten sie darüber aufgeklärt werden, wann Blutungen exzessiv sind und von einem Arzt versorgt werden müssen. In unserer Literaturübersicht randomisierter und nicht randomisierter prospektiver Studien zum Blutungsrisiko bei Fortsetzung der VKA-Therapie oder Thrombozytenhemmung während kleiner Eingriffe, die in den Tabellen 4 8 zusammengefasst sind, haben wir vor allem die Blutungen nach den Eingriffen betrachtet. Zur Unterscheidung klinisch relevanter Blutungen, die ärztlicherseits versorgt werden müssen, von nicht behandlungspflichtigen Blutungen, die normalerweise selbstlimitierend verlaufen, teilten wir die Blutungen in drei Kategorien ein: (1) starke Blutungen, bei denen die Transfusion von mindestens zwei Erythrozytenkonzentraten erforderlich ist, 181 (2) klinisch relevante nicht starke Blutungen, die zwar nicht stark sind, aber ärztlicherseits versorgt werden müssen (z. B. durch Wundverband oder zusätzliche Nähte), und (3) schwache Blutungen, die durch Druck auf den blutenden Bereich normalerweise selbstlimitierend verlaufen und nicht ärztlicherseits versorgt werden müssen. 5.1 Zahnärztliche Eingriffe Zu den kleinen zahnärztlichen Eingriffen, die untersucht wurden, gehören Einzel- und Mehrzahnextraktionen sowie endodontische Eingriffe (am Wurzelkanal). Die Studien, welche die antithrombotische Therapie bei Patienten mit zahnärztlichen Eingriffen untersuchen, sind in den Tabellen 4 7 zusammengefasst. 5.1.1 Patienten, die VKA einnehmen Drei randomisierte Studien (siehe Tabelle 4) verglichen bei insgesamt 270 Patienten eine Fortführung der VKA-Therapie mit einer Unterbrechung der Behandlung vor dem zahnärztlichen Eingriff. 182 184 In diesen Studien wurden unabhängig vom gewählten 24 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 4 Randomisierte Studien zur Fortsetzung der antithrombotischen Therapie bei zahnärztlichen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.1)* Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Borea et al. 182 /1993 Evans et al. 183 /2002 Sacco et al. 184 /2006 30 VKA MHK, N = 30 Zahnextraktionen 15 Behandlung: Weitergabe der VKA + Spülung + Tranexamsäure 109 VKA Nicht angegeben Zahnextraktionen 57 Behandlung: Weitergabe der VKA 131 VKA VTE = 16, AF = 39, MHK = 59, Herzklappenerkrankung = 13 Mundhöhlenoperationen (Zahnextraktionen, Implantationen, Exzision zystischer Neubildungen) 10 Tage 0 Behandlung: 1/15 (6,67 %) Behandlung: 1/15 (6,7 %) 15 Kontrolle: Absetzen der VKA Kontrolle: 0/15 Kontrolle: 2/15 (13,3 %) 52 Kontrolle: Absetzen der VKA Tag 2 65 66 Behandlung: VKA (volle Dosis) + Tranexamsäure + Schwamm Kontrolle: VKA (reduzierte Dosis) ab Tag 3 Nicht angegeben 0 Behandlung: 13/57 (22,8 %) Kontrolle: 7/52 (13,5 %) 10 Tage 0 Behandlung: nicht angegeben Kontrolle: nicht angegeben Behandlung: 2/57 (3,5 %) Behandlung: 0/15 Kontrolle: 0/15 Behandlung: 0/57 Kontrolle: 0/52 Kontrolle: 0/52 Behandlung: 6/65 (9,2 %) Kontrolle: 10/66 (15,2 %) Behandlung: 0/65 Kontrolle: 0/66 Ardekian et al. 209 /2000 39 Aspirin VTE = 6, VF = 1, koronare Herzkrankheit = 20, Schlaganfall = 10 Mundhöhlenoperation (Einzelzahn- und Mehrzahnextraktionen sowie komplexere Verfahren) 19 20 Behandlung: Weitergabe von Aspirin Kontrolle: Absetzen von Aspirin an Tag 7 Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/19 Kontrolle: 0/20 Behandlung: 4/19 (21,1 %) Kontrolle: 2/20 (10 %) Behandlung: 0/19 Kontrolle: 0/20 * MHK = mechanische Herzklappe; AT = antithrombotisch; VF = Vorhofflimmern, N = Anzahl www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 25

Tabelle 5 Randomisierte Studien zu hämostatischen Interventionen bei zahnärztlichen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.1) Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Al-Belasy und Amer 185 /2003 Carter und Goss 186 /2003 Carter et al. 187 /2003 Halfpenny et al. 188 /2001 Ramström et al. 189 /1993 30 VKA VTE = 11, VF = 7, Schlaganfall = 4, MHK = 3, VHK = 5 85 VKA VTE = 20, VF = 14, KHK = 10, VHK = 33, Schlaganfall = 1 49 VKA VTE = 8, VF = 12, KHK = 5, Schlaganfall = 5, VHK = 19 46 VKA VTE = 16, VF = 12, KHK = 3, Schlaganfall = 2, MHK = 9, VHK = 3 89 VKA VTE = 29, VF = 9, KHK = 6, Schlaganfall = 15, MHK = 29, VHK = 6 Zahnextraktionen 15 15 Zahnextraktionen 43 52 Zahnextraktionen 23 26 Zahnextraktionen 20 Nicht angegeben Mundhöhlenoperationen (Zahnextraktionen, endodontische Operation) 26 44 45 Behandlung: chirurgischer Kleber Kontrolle: Gelatineschwamm Behandlung: ab Tag 2 Tranexamsäure Kontrolle: ab Tag 5 Tranexamsäure Behandlung: chirurgischer Kleber Kontrolle: ab Tag 7 Tranexamsäure Behandlung: chirurgischer Kleber (Beriplast) Kontrolle: chirurgischer Kleber (Surgicel) Behandlung: Tranexamsäure Kontrolle: Mundspülung mit Kochsalzlösung Mindestens 10 Tage Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/15 Kontrolle: 0/15 0 Behandlung: 0/43 Kontrolle: 0/52 10 Tage 0 Behandlung: 0/23 Nicht angegeben Kontrolle: 0/26 0 Behandlung: 0/20 Kontrolle: 0/26 0 Behandlung: 2/44 (4,5 %) Kontrolle: 2/45 (4,4 %) Behandlung: 0/15 Kontrolle: 5/15 (33,3 %) Behandlung: 2/43 (4,6 %) Kontrolle: 1/52 (1,9 %) Behandlung: 2/23 (8,7 %) Kontrolle: 0/26 Behandlung: 2/20 (10 %) Kontrolle: 1/26 (3,8 %) Behandlung: 0/44 Kontrolle: 10/45 (22,2 %) Behandlung: 0/15 Kontrolle: 0/15 Behandlung: 0/43 Kontrolle: 0/52 Behandlung: 0/23 Kontrolle: 0/26 Behandlung: 0/20 Kontrolle: 0/26 Behandlung: 0/44 Kontrolle: 0/45 * VHK = valvuläre Herzkrankheit; KHK = koronare Herzkrankheit; für weitere Abkürzungen siehe Tabelle 4. 26 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 6 Kohortenstudien zur Fortführung der antithrombotischen Therapie bei zahnärztlichen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.1)* Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Blinder et al. 197 /2001 Campbell et al. 190 /2000 249 VKA VTE = 23, VF = 53, KHK = 27, VHK = 112 Zahnextraktionen 190 59 25 VKA Nicht angegeben Mundhöhlenoperationen (Zahnextraktionen, Weichgewebe) 12 13 Behandlung: INR > 2 Kontrolle: INR 1,5 2,0 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA ab Tag 3 bis 4 Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/190 Kontrolle: 0/59 1 Tag 0 Behandlung: 1/12 (8,33 %) Kontrolle: 2/13 (15,4 %) Behandlung: 27/190 (14,2 %) Kontrolle: 3/59 (5,1 %) Behandlung: 0/12 Kontrolle: 0/13 Behandlung: 0/190 Kontrolle: 0/59 Behandlung: 0/12 Kontrolle: 0/13 Cannon und Dharmar 191 /2003 Della Valle et al. 198 /2003 Devani et al. 192 /1998 Gaspar et al. 193 /1997 Madan et al. 210 /2005 Martinowitz et al. 199 /1990 Ramli und Abdul Rahman 200 /2005 Russo et al. 201 /2000 70 VKA VTE = 15, VF = 10, KHK = 12, Schlaganfall = 16, MHK = 8, VHK = 9 Zahnextraktionen 35 35 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA ab Tag 2, Nähte + Kleber 40 VKA MHK = 40 Zahnextraktionen 40 Behandlung: Absetzen der VKA; keine Kontrolle 65 VKA VTE = 19, VF = 12, KHK = 12, Schlaganfall = 8, MHK = 1, VHK = 16 47 VKA VTE = 13, VF = 2, MHK = 23, Schlaganfall = 4, VHK = 2, KHK = 3 51 Aspirin VTE = 18, KHK = 40 VKA VTE = 7, 6, Schlaganfall = 4, arterielle Thromboembolie = 35, pavk = 5 MHK = 18, VHK = 18, KHK = 6, Schlaganfall = 4 30 VKA VTE = 1, VF = 9, VHK = 20 104 VKA MHK = 104, VF = 42 Zahnextraktionen 33 32 Zahnextraktionen 32 Nicht angegeben Mundhöhlenoperationen (nicht aufgeschlüsselt) 15 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA ab Tag 2 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA ab Tag 3 51 Behandlung: Fortführung der Aspiringabe, keine Kontrolle Zahnextraktionen 40 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle Zahnextraktionen 30 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle Zahneingriffe 104 Behandlung: Absetzen der VKA ab Tag 2, keine Kontrolle 5 Tage 0 Behandlung: 2/35 (5,7 %) Kontrolle: 3/35 (8,6 %) 0 Behandlung: 16/40 (40 %) 5 Tage 0 Behandlung: 1/33 (3,0 %) Kontrolle: 1/32 (3,1 %) 10 Tage 0 Behandlung: 0/32 Kontrolle: 0/15 14 Tage 0 Behandlung: 1/51 (2,0 %) Nicht angegeben 0 Behandlung: 1/40 (2,5 %) 10 Tage 0 Behandlung: 3/30 (10 %) Behandlung: 0/35 Kontrolle: 0/35 Behandlung: 2/40 (5,0 %) Behandlung: 0/33 Kontrolle: 0/32 Behandlung: 2/32 (6,2 %) Kontrolle: 1/15 (6,7 %) Behandlung: 0/35 Kontrolle: 0/35 Behandlung: 0/40 Behandlung: 0/33 Kontrolle: 0/32 Behandlung: 0/32 Kontrolle: 0/15 Behandlung: 0/51 Behandlung: 0/51 Behandlung: 0/40 Behandlung: 0/40 Behandlung: 1/30 (3,3 %) 3 Monate 0 Behandlung: 0/104 Behandlung: 2/104 (1,9 %) Behandlung: 0/30 Behandlung: 0/104 www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 27

Tabelle 6 Fortsetzung Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Zanon et al. 196 /2003 Zusman et al. 202 /1992 Barrero et al. 203 /2002 Cièslik-Bielecka et al. 204 /2005 Keiani Motlagh et al. 205 /2003 Garcia-Darennes et al. 206 /2003 Saour et al. 194 /1994 Street und Leung 195 / 1990 500 VKA VTE = 33, VF = 59, Schlaganfall = 50, MHK = 39, VHK = 12, KHK = 78, andere = 4 23 VKA VF = 5, MHK = 2, VHK = 11, MI = 5 125 VKA VTE = 15, VF = 57, Schlaganfall = 18, MHK = 10, PAVK = 2, VHK = 17, KHK = 2, andere = 4 40 VKA, Aspirin AF = 3, MHK = 11, KHK = 6, VHK = 3, KHK = 15, andere = 5 40 VKA VF = 6, MHK = 22, VTE = 12 96 VKA MHK = 56, 40 (VTE, KHK, Schlaganfall) 396 VKA VF = 39, MHK = 396 Zahnextraktionen 250 250 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA Zahnextraktionen 23 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle Zahnextraktionen, Wurzelresektion, Osteotomie Zahnextraktionen, andere Mundhöhlenoperationen Zahnextraktionen, andere Mundhöhlenoperationen Einzelzahn- und Mehrzahnextraktionen Zahnextraktionen 156 125 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, Tranexamsäure, Druck, Spülung, chirurgischer Kleber, keine Kontrolle 40 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, Nähte, Schwamm, keine Kontrolle 40 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, Tranexamsäure, keine Kontrolle 240 14 VKA Zahnextraktionen 12 2 96 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, Tranexamsäure, Nähte, Kleber, keine Kontrolle Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA ab Tag 2 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA + Tranexamsäure + Nähte Nicht angegeben Nicht angegeben Nicht angegeben Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/250 Kontrolle: 0/250 0 Behandlung: 1/23 (4,3 %) 0 Behandlung: 1/229 (7,9 %) Behandlung: 4/250 (1,6 %) Kontrolle: 3/250 (1,2 %) Behandlung: 3/23 (13 %) 0 Behandlung: 0/40 Behandlung: 2/40 (5,0 %) Behandlung: 0/250 Kontrolle: 0/250 Behandlung: 0/23 Behandlung: 0/229 Behandlung: 1/229 (0,4 %) Behandlung: 0/40 14 Tage 0 Behandlung: 0/40 Behandlung: 0/40 Behandlung: 0/40 Nicht angegeben Nicht angegeben Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/96 Behandlung: 3/96 (3,1 %) 0 Behandlung: 0/156 Kontrolle: 0/240 0 Behandlung: 0/12 Kontrolle: 0/2 Behandlung: 0/156 Kontrolle: 2/240 (0,8 %) Behandlung: 1/12 (8,3 %) Kontrolle: 0/2 Behandlung: 0/96 Behandlung: 0/156 Kontrolle: 0/240 Behandlung: 0/12 Kontrolle: 0/2 * Siehe Tabellen 4 und 5 für weitere Abkürzungen. MI = Myokardinfarkt; PAVK = periphere arterielle Verschlusskrankheit. Mundspülung. 28 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 7 Kohortenstudien zu hämostatischen Maßnahmen bei zahnärztlichen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.1)* Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Starke Blutung Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Thromboembolien Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit (Tage) Indikation der AT- Therapie Studie/Jahr N Behandlungsform Behandlung 1: 0/50 Behandlung 2: 0/50 Kontrolle: 0/50 Behandlung 1: 2/50 (4 %) Behandlung 2: 2/50 (4 %) Kontrolle: 3/50 (6 %) 10 0 Behandlung 1: 4/50 (8 %) Behandlung 2: 2/50 (4 %) Kontrolle: 0/50 Behandlung 1: Tranexamsäure Behandlung 2: 50 Kontrollen: chirurgischer Kleber Zahnextraktionen 50 150 VKA VTE = 5, VF = 26, KHK = 29, VHK = 70 Blinder et al. 207 /1999 50 Behandlung: 0/69 Behandlung: 0/69 10 0 Behandlung: 3/69 (4 %) Zahnextraktionen 69 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle 69 VKA VTE = 14, VF = 23, MHV = 32 Bodner et al. 208 /1998 * Behandlung = Behandlungsgruppe; VHK = valvuläre Herzkrankheit; Kontrolle = Patienten ohne antithrombotische Therapie. Für weitere Abkürzungen siehe Tabellen 4 und 5. Vorgehen weder Thromboembolien noch starke Blutungen beobachtet. In einer Studie, die eine Fortführung der VKA-Gabe mit dem Absetzen zwei Tage vor dem Eingriff verglich, traten bei den Patienten, die während des Eingriffs weiterhin VKA einnahmen, vermehrt klinisch relevante nicht starke Blutungen auf (26,3 % vs. 13,5 %). 183 In einer weiteren Studie, in der die Fortführung der VKA-Therapie bei gleichzeitigen Mundspülungen mit Tranexamsäure mit dem Unterbrechen der VKA-Therapie drei Tage vor dem Eingriff verglichen wurde, traten bei den Patienten, die auch während des Eingriffs VKA einnahmen, weniger klinisch relevante nicht starke Blutungen auf (9,2 % vs. 15,2 %). 184 In fünf randomisierten Studien (siehe Tabelle 5) wurden verschiedene Hämostatika bei insgesamt 299 Patienten verglichen, bei denen die VKA-Therapie zum Zeitpunkt eines zahnärztlichen Eingriffs unterbrochen wurde. 185 189 In keiner der Studien traten Thromboembolien oder starke Blutungen auf. In einer Studie, in der Mundspülungen mit Tranexamsäure und Kochsalzlösung bei Patienten unter VKA-Therapie verglichen wurden, traten unter Tranexamsäure seltener klinisch relevante nicht starke Blutungen auf (0 % vs. 22,2 %). 189 In einer weiteren Studie wurde die Behandlung mit Tranexamsäure-Mundspülungen zwei und fünf Tage vor dem Eingriff verglichen. 186 Bei den Patienten, die bereits fünf Tage vor dem Eingriff mit den Tranexamsäure-Mundspülungen begannen, traten seltener klinisch relevante nicht starke Blutungen auf (1,9 % vs. 4,6 %). In den anderen Studien, in denen die VKA-Gabe fortgesetzt und gleichzeitig ein Hämostatikum verabreicht wurde, traten keine starken Blutungen auf, wobei unterschiedlich häufig klinisch relevante nicht starke Blutungen auftraten. 185,187,188 Sieben prospektive Kohortenstudien (siehe Tabelle 6) untersuchten das Blutungsrisiko bei Zahnextraktionen unter VKA-Therapie sowie in einer Kontrollgruppe bei Unterbrechung der VKA-Therapie vor dem Eingriff. 190 196 In einer Studie an 396 Patienten, von denen 156 weiterhin VKA einnahmen und 240 die Behandlung unterbrachen, traten keine starken Blutungen auf. Gleichzeitig war die Inzidenz klinisch relevanter nicht starker Blutungen mit 0 % und schwacher Blutungen mit 0,8 % insgesamt niedrig. 194 In einer weiteren Studie, in der das Blutungsrisiko bei 250 Patienten, bei denen Zahnextraktionen unter VKA-Therapie erfolgten, sowie bei einer Kontrollgruppe von 250 Patienten untersucht wurde, bei denen zwar Zahnextraktionen erfolgten, die aber keine VKA einnahmen, wurden keine starken Blutungen beobachtet. Die Inzidenz klinisch relevanter nicht starker Blutungen war in beiden Behandlungsgruppen mit 1,6 % mit VKA-Einnahme und 1,2 % ohne VKA-Einnahme vergleichbar. 196 Zu ähnlichen Ergebnissen kamen fünf weitere, kleinere Studien an 14 bis 249 Patienten, in denen ebenfalls keine starken Blutungen auftraten. Allerdings wird die Häufigkeit schwacher Blutungen in diesen Studien mit 0 8,3 % angegeben. In elf prospektiven Kohortenstudien (siehe Tabelle 6), welche die Fortführung der VKA-Therapie allerdings ohne www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 29

Tabelle 8 Kohortenstudien zur Fortführung der antithrombotischen Therapie bei dermatologischen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.2)* Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Alcalay 212 /2001 93 VKA VF = 10, KHK = 1, Hautoperationen 16 MHK = 3, andere = 2 77 Bartlett 216 /1999 171 Aspirin Nicht angegeben Hautoperationen 52 Billingsley und Maloney 213 /1997 Kargi et al. 214 /2002 Shalom und Wong 217 /2003 Syed et al. 215 /2004 306 VKA, Aspirin 102 VKA, Aspirin 119 Nicht angegeben Hautoperationen 81 12 213 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle Behandlung: Fortführung der Aspiringabe Kontrolle Behandlung 1: Fortführung der Aspiringabe Behandlung 2: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle Nicht angegeben Hautoperationen 37 Behandlung 1: Fortführung der Aspiringabe 253 Aspirin Nicht angegeben Hautoperationen 41 21 44 212 96 VKA Nicht angegeben Hautoperationen 47 49 Behandlung 2: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle Behandlung = Fortführung der Aspiringabe Kontrolle Behandlung = Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle Nicht angegeben 0 Behandlung: 0/16 Kontrolle: 0/77 5 10 Tage 0 Behandlung: 1/52 (2 %) Kontrolle: 5/119 (4,2 %) 1 Tag 0 Behandlung 1: 17/81 (21 %) Behandlung 2: 6/12 (50 %) Kontrolle: 28/213 (13,1 %) 6 10 Tage 0 Behandlung 1: 8/37 (21,6 %) 3 6 Monate Nicht angegeben Behandlung 2: 7/21 (33,3 %) Kontrolle: 6/44 (13,6 %) 0 Behandlung: 0/41 Kontrolle: 3/212 (1,4 %) 0 Behandlung: 0/47 Kontrolle: 0/49 Behandlung: 0/16 Kontrolle: 0/77 Behandlung: 2/52 (3,8 %) Kontrolle: 4/119 (3,4 %) Behandlung 1: 1/81 (1 %) Behandlung 2: 1/12 (8 %) Kontrolle: 1/213 (0,5 %) Behandlung: 0/16 Kontrolle: 0/77 Behandlung: 0/52 Kontrolle: 0/119 Behandlung 1: 0/81 Behandlung 2: 0/12 Kontrolle: 0/213 Behandlung 1: 0/37 Behandlung 1: 0/37 Behandlung 2: 5/21 (23,8 %) Kontrolle: 0/44 Behandlung: 0/41 Kontrolle: 0/212 Behandlung: 12/47 (25,5 %) Kontrolle: 3/49 (6,1 %) Behandlung 2: 0/21 Kontrolle: 0/44 Behandlung: 0/41 Kontrolle: 0/212 Behandlung: 0/47 Kontrolle: 0/49 * Für Abkürzungen siehe Tabellen 4 7. 30 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Kontrollgruppe untersuchten, wurden keine starken Blutungen beobachtet. 196 206 Zwei weitere Kohortenstudien an insgesamt 211 Patienten (siehe Tabelle 7) untersuchten bei Patienten mit Zahnextraktionen unter VKA-Therapie verschiedene Hämostatika. 207,208 Es wurden keine starken Blutungen beobachtet und die Inzidenz klinisch relevanter nicht starker Blutungen und schwacher Blutungen wurde mit 0 8 % angegeben. Insgesamt zeigen diese Studien, dass die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante starke Blutungen bei einem kleinen zahnärztlichen Eingriff durch die Fortführung der VKA-Therapie nicht zunimmt. Allerdings reicht die statistische Kraft dieser Studien nicht aus, um sicher auszuschließen, dass das Risiko für klinisch relevante nicht starke Blutungen und schwache Blutungen bei zahnärztlichen Eingriffen durch eine Fortführung der VKA-Therapie erhöht wird. Solange keine derartigen Studien durchgeführt wurden, sollte die gleichzeitige Gabe eines lokalen Hämostatikums erwogen werden, da dadurch das Risiko für klinisch relevante nicht starke Blutungen und schwache Blutungen gesenkt werden kann. 5.1.2 Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen In einer kleinen randomisierten Studie an 39 Patienten zum Vergleich der Fortführung und Unterbrechung der Aspiringabe bei einem zahnärztlichen Eingriff traten in beiden Behandlungszweigen keine starken Blutungen auf. Allerdings waren klinisch relevante nicht starke Blutungen bei Fortsetzung der Aspiringabe häufiger (21 % vs. 10 %). 209 Eine Kohortenstudie an 51 Patienten, bei denen ein zahnärztlicher Eingriff unter Aspirineinnahme erfolgte, ermittelte keine starken Blutungen und eine klinisch relevante nicht starke Blutung bei nur einem Patienten. 210 Patienten, die Clopidogrel einnehmen und bei denen ein zahnärztlicher Eingriff erforderlich ist, wurden bislang noch nicht in Studien untersucht. Vermutlich erhöht die Fortführung der kombinierten Clopidogrel- und Aspirineinnahme bei zahnärztlichen Eingriffen das Blutungsrisiko stärker als eine alleinige Aspiringabe. 211 Bei Hochrisikopatienten, bei denen im letzten Jahr ein Koronarstent oder zu irgendeinem früheren Zeitpunkt ein Drug-eluting-Stent implantiert wurde, überwiegt das Risiko einer Stentthrombose bei Unterbrechung der Clopidogrelgabe vermutlich das Risiko von operationsbedingten Blutungen bei Fortführung der Therapie. Bei Patienten mit niedrigerem Risiko ohne Koronarstent ist das perioperative Vorgehen unklar. Vermutlich sollte die Clopidogrelgabe unterbrochen und die Aspiringabe fortgesetzt werden, da eine antithrombozytäre Kombinationstherapie das Blutungsrisiko stärker erhöht als die Gabe nur einer Substanz. Empfehlung 5.1 Bei Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Eingriff erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Fortsetzung der VKA-Gabe zum Zeitpunkt des Eingriffs und die gleichzeitige Gabe eines oralen Hämostatikums (Grad 1B). Bei Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Eingriff erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin zum Zeitpunkt des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen ein kleiner zahnärztlicher Eingriff erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 5.2 Dermatologische Operationen Zu den kleinen dermatologischen Eingriffen, die hier betrachtet werden, gehört die Exzision von Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut, aktinischen Keratosen und malignen oder prämalignen Naevi. Die Studien zum perioperativen antithrombotischen Management sind in Tabelle 8 zusammengefasst. 5.2.1 Patienten, die VKA einnehmen In vier Kohortenstudien wurde die Fortführung der VKA-Therapie zum Zeitpunkt eines dermatologischen Eingriffs bei insgesamt 96 Patienten untersucht. 212 215 Eine Studie an 47 Patienten, welche die VKA-Therapie fortsetzten (und 49, die zum Operationszeitpunkt keine VKA einnahmen), ermittelte keine starken Blutungen; allerdings traten bei den Patienten unter VKA-Therapie häufiger klinisch relevante nicht starke Blutungen auf (25,5 % vs. 6,1 %). 215 Zu ähnlichen Ergebnissen kamen zwei weitere Kohortenstudien, 213,214 während eine dritte Studie an 16 Patienten mit fortgeführter VKA-Therapie über keinerlei Blutungen berichtete. 212 5.2.2 Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen Die Fortführung der Aspiringabe zum Zeitpunkt eines dermatologischen Eingriffs wurde in vier Kohortenstudien an insgesamt 211 Patienten untersucht. 213,214,216,217 Unter Aspirineinnahme traten keine starken Blutungen auf. In zwei Studien traten schwache Blutungen bei den Patienten, die zum Operationszeitpunkt Aspirin einnahmen, häufiger auf als bei Patienten, die kein Aspirin einnahmen (21 % vs. 13 % bzw. 21,6 % vs. 13,6 %). 213,214 Allerdings war die Inzidenz schwacher Blutungen in zwei weiteren Kohortenstudien mit und ohne Aspirineinnahme zum Operationszeitpunkt vergleichbar hoch (1,9 % vs. 4,2 % bzw. 0 % vs. 1,4 %). 216,217 Für Patienten, die Clopidogrel einnehmen und bei denen ein dermatologischer Eingriff erfolgen soll, liegen nur Fallberichte von Patienten vor, bei denen während der Unterbrechung der Thrombozytenhemmung thromboembolische Ereignisse auftraten. 218 Bei diesen Patienten kann das perioperative Management ähnlich erfolgen wie bei zahnärztlichen oder anderen kleinen Eingriffen. Empfehlung 5.2. Bei Patienten, bei denen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe der VKA zum Zeitpunkt des Eingriffs (Grad 1C). Bei Patienten, bei de- www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 31

Tabelle 9 Kohortenstudien zur Fortführung der antithrombotischen Therapie bei augenärztlichen Eingriffen: klinische Beschreibung und Ergebnisse (Abschnitt 5.3)* Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Studie/Jahr N Behandlungsform Indikation der AT- Therapie Art des Eingriffs N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung Starke Blutung Hirschman und Morby 219 /2006 Kallio et al. 220 /2000 Katz et al. 221 /2003 Lumme und Laatikainen 222 /1994 Narendran und Williamson 223 /2003 1.842 VKA Nicht angegeben Kataraktoperation 1.167 VKA, Aspirin Nicht angegeben Kataraktoperation (> 80 %) 37.611 VKA, Aspirin VTE = 206, KHK = 793, Schlaganfall = 738, VHK = 248, KHK = 2.040, andere = 169 Kataraktoperation 351 VKA, Aspirin Nicht angegeben Kataraktoperation 541 VKA, Aspirin VTE = 1, VF = 2, MHK = 3, andere = 1 Vitreoretinale Operation 639 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe 10 Tage 0 Behandlung: 9/639 = 1,4 % 1.203 Kontrolle Kontrolle: 8/1.203 (0,7 %) 482 76 3.363 977 14.322 526 208 18.215 54 17 208 60 7 474 Behandlung 1: Absetzen von Aspirin ab Tag 3; Behandlung 2: Absetzen der VKA ab Tag 2 Kontrolle Behandlung 1: Fortführung der Aspiringabe Behandlung 2: Absetzen von Aspirin Kontrolle Aspirin Behandlung 3: Fortführung der VKA-Gabe Behandlung 4: Absetzen der VKA Kontrolle VKA Behandlung 1: Fortführung der Aspiringabe Behandlung 2: Absetzen der VKA Kontrolle Behandlung 1: Fortführung der Aspiringabe Behandlung 2: Absetzen der VKA Kontrolle Nicht angegeben 10 Tage Behandlung 1: 22/3.363 (0,65 %) Behandlung 2: 2/977 (0,20 %) Kontrolle Aspirin: 33/14.322 (0,23 %) Behandlung 3: 6/526 (1,14 %) Behandlung 4: 1/208 (0,48 %) Kontrolle VKA: 52/18.215 (0,29 %) Mindestens 3 Tage Nicht angegeben Behandlung 1: 18/482 (3,7 %); Behandlung 2: 3/76 (3,9 %) Kontrolle: 25/609 (4,1 %) Behandlung 1: 0/3.363 Behandlung 2: 0/977 Kontrolle Aspirin: 3/14.322 (0,02 %) Behandlung 3: 0/526 Behandlung 4: 0/208 Kontrolle VKA: 3/18.215 (0,02 %) 0 Behandlung 1: 6/54 (11,1 %) Behandlung 2: 0/17 Kontrolle: 21/208 (10,1 %) 0 Behandlung 1: 0/60 Behandlung 2: 1/7 (14,3 %) Kontrolle: 10/474 (2,1 %) Behandlung: 1/63 (0,16 %) Kontrolle: 1/1.203 (0,08 %) Behandlung 1: 0/482; Behandlung 2: 0/76 Kontrolle: 0/609 Behandlung 1: 2/3.363 (0,06 %) Behandlung 2: 0/977 Kontrolle Aspirin: 5/14.322 (0,03 %) Behandlung 3: 0/526 Behandlung 4: 0/208 Kontrolle VKA: 7/18.215 (0,04 %) Behandlung 1: 0/54 Behandlung 2: 3/17 (17,6 %) Kontrolle: 0/208 Behandlung 1: 2/60 (3,3 %) Behandlung 2: 1/7 (14,3 %) Kontrolle: 0/474 Behandlung: 0/639 Kontrolle: 0/1.203 Behandlung 1: 0/482; Behandlung 2: 0/76 Kontrolle: 0/609 Behandlung 1: 0/3.363 Behandlung 2: 0/977 Kontrolle Aspirin: 0/14.322 Behandlung 3: 0/526 Behandlung 4: 0/208 Kontrolle VKA: 0/18.215 Behandlung 1: 0/54 Behandlung 2: 0/17 Kontrolle: 0/208 Behandlung 1: 0/60 Behandlung 2: 1/7 = 14,3 % Kontrolle: 0/474 32 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

Tabelle 9 Fortsetzung Patienten Perioperative Intervention Klinische Ergebnisse, Anzahl/Gesamt Starke Blutung Schwache Blutung Klinisch relevante nicht starke Blutung N Gruppe Beobachtungszeit Thromboembolien Art des Eingriffs Indikation der AT- Therapie Studie/Jahr N Behandlungsform Behandlung: 0/31 2 Monate 0 Behandlung: 0/31 Behandlung: 1/31 (3,2 %) 31 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle Nicht angegeben Kataraktoperation 31 VKA, Aspirin, Dipyridamol, Sulfinpyrazon Roberts et al. 225 /1991 Behandlung: 0/35 Behandlung: 0/35 30 Tage 0 Behandlung: 2/35 (5,7 %) 35 Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe, keine Kontrolle Kataraktoperation 35 VKA VTE = 4, VF = 27, VHK = 4 Rotenstreich et al. 226 /2001 Behandlung: 9/103 (8,7 %) Kontrolle: 0/19 Behandlung: 0/103 0 Behandlung: 0/103 Nicht angegeben Behandlung: Fortführung der VKA-Gabe Kontrolle: Absetzen der VKA 16 Tage vorher 103 Kataraktoperation 128 VKA VTE = 9, VF = 11, Wirbelauer et al. 224 /2004 Kontrolle: 0/19 Kontrolle: 0/19 19 MHK = 14, KHK = 17, VHK = 15, andere = 26 * Für Abkürzungen siehe Tabellen 4 7. nen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin zum Zeitpunkt des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen ein kleiner dermatologischer Eingriff erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 5.3 Augenärztliche Operationen Unter den kleinen augenärztlichen Eingriffen dominiert die Kataraktextraktion, die bei mehr als 90 % der untersuchten Patienten durchgeführt wurde. Bei einem kleinen Teil der untersuchten Patienten wurde eine vitreoretinale oder andere augenärztliche Operation durchgeführt. Daher gelten unsere Empfehlungen für Patienten mit Kataraktextraktion. Die entsprechenden Studien sind in Tabelle 9 zusammengefasst. 5.3.1 Patienten, die VKA einnehmen In sechs prospektiven Kohortenstudien wurde das Blutungsrisiko bei Patienten untersucht, bei denen unter VKA-Einnahme eine augenärztliche Operation durchgeführt wurde, sowie bei einer Kontrollgruppe von Patienten, die entweder keine VKA einnahmen oder die Einnahme vor der Operation unterbrachen. 219 224 Zwei weitere prospektive Kohortenstudien betrachteten das Blutungsrisiko bei Patienten, bei denen unter VKA-Einnahme eine augenärztliche Operation durchgeführt wurde, ohne Kontrollgruppe. 225,226 In einer prospektiven Kohortenstudie an Patienten mit Kataraktoperation fand sich keine deutliche Zunahme der arteriellen Thromboembolien bei 208 Patienten, bei denen die VKA vorübergehend abgesetzt wurden, im Vergleich zu den 526 Patienten, die weiterhin VKA einnahmen, und die Inzidenz dieser Ereignisse war bei Fortführung der VKA-Einnahme höher (1,14 % vs. 0,48 %). 221 Starke oder klinisch relevante nicht starke Blutungen traten bei diesen Patienten nicht auf. In einer weiteren Kohortenstudie an 639 Patienten, die weiterhin VKA einnahmen, und 1.203 Kontrollpatienten, die zum Zeitpunkt der Kataraktoperation keine VKA erhielten, traten keine arteriellen Thromboembolien auf. 219 Bei Patienten mit Fortführung der VKA-Einnahme schienen jedoch häufiger klinisch relevante nicht starke Blutungen (0,16 % vs. 0,08 %) und schwache Blutungen (1,41 % vs. 0,67 %) aufzutreten, wobei keine starken Blutungen beschrieben wurden. Während andere, kleinere Kohortenstudien zu ähnlichen Ergebnissen kamen, 225,226 berichtete eine Kohortenstudie an 125 Patienten mit Kataraktoperation von einer hohen Rate starker Blutungen (8,7 %). 224 5.3.2 Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen Eine prospektive Kohortenstudie an Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgte, ermittelte bei 977 Patienten, welche die Aspirineinnahme unterbrachen, keine relevante Zunahme arterieller Thromboembolien im Vergleich zu den 3.363 Patienten, die weiterhin Aspirin einnahmen (0,20 % vs. 0,65 %). 221 Bei diesen Patienten traten keine starken oder klinisch relevanten nicht starken Blutungen auf sowie geringfü- www.chestjournal.org CHEST / 133 / Juni, 2008 Supplement 33

gig mehr klinisch relevante nicht starke Blutungen bei Unterbrechung der Aspirineinnahme (0,06 % vs. 0 %). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen andere Studien bei Patienten mit Katarakt- oder vitreoretinaler Operation. 222,223 Es gibt nur wenige Daten zur Sicherheit von augenärztlichen Operationen unter Clopidogreleinnahme. Eine Studie an Patienten mit Kataraktoperation stellte fest, dass unter Einnahme von Clopidogrel oder Warfarin zwar häufiger subkonjunktivale Hämorrhagien auftreten als bei Einnahme von Aspirin oder keinem antithrombotischen Medikament, allerdings traten keine Blutungskomplikationen auf, die zu Sehstörungen führten. 227 Eine Studie berichtete von einem Patienten, der Aspirin und Clopidogrel einnahm und bei dem eine intrakapsuläre Extraktion und anteriore Vitrektomie erfolgten. Postoperativ kam es zu einem ausgedehnten Hyphäma und einer Glaskörpereinblutung, die nach drei Monaten verschwanden. 228 Wie bei anderen kleinen Eingriffen richtete sich das perioperative Management nach dem Thromboembolierisiko. Empfehlung 5.3. Bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die VKA einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe der VKA zum Zeitpunkt des Eingriffs (Grad 1C). Bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die Aspirin einnehmen, empfehlen wir die Weitergabe von Aspirin zum Zeitpunkt des Eingriffs (Grad 1C). Für Patienten, bei denen eine Kataraktoperation erfolgt und die Clopidogrel einnehmen, verweisen wir auf die Empfehlungen in den Abschnitten 4.5 und 4.6. 6.0 Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie bei Patienten, bei denen eine Operation oder ein anderes invasives Verfahren mit hoher Dringlichkeit erforderlich ist 6.1 Patienten, die VKA einnehmen Für den nicht blutenden Patienten, bei dem aufgrund einer Operation oder einer invasiven Maßnahme mit hoher Dringlichkeit eine rasche (binnen 12 h) Umkehr der antikoagulatorischen VKA-Wirkung erforderlich ist, wurden in Beobachtungsstudien folgende Behandlungsoptionen untersucht: Fresh-frozen- Plasma, Prothrombinkonzentrate und rekombinanter Faktor VIIa. 229 Unseres Wissens wurden bislang keine randomisierten Studien durchgeführt, in deren Rahmen diese Behandlungsansätze bei Patienten verglichen wurden, bei denen eine rasche Umkehr der Antikoagulation erforderlich ist. 230 Neben diesen Behandlungsoptionen sollten alle Patienten Vitamin K in einer Dosis von 2,5 5,0 mg p.o. oder als langsame i.v. Infusion erhalten. 231 Die alleinige Gabe von Fresh-frozen-Plasma, Prothrombinkonzentrat oder rekombinantem Faktor VIIa überdeckt den antikoagulatorischen Effekt der VKA zwar vorübergehend, beendet ihn aber nicht. Er bleibt so lange bestehen, bis die VKA endogen metabolisiert oder durch Vitamin K neutralisiert wurden. Fresh-frozen-Plasma besitzt beispielsweise eine Eliminationshalbwertszeit von vier bis sechs Stunden, sodass der VKA-bedingte antikoagulatorische Effekt ohne Vitamin-K-Gabe binnen 12 bis 24 Stunden wieder nachweisbar sein wird. Sofern eine dringliche Operation um 18 bis 24 Stunden hinausgezögert werden kann, lässt sich der VKA-bedingte antikoagulatorische Effekt mit hoher Wahrscheinlichkeit durch die i.v. Gabe von 2,5 5,0 mg Vitamin K neutralisieren, ohne dass Blutprodukte oder rekombinanter Faktor VII gegeben werden müssen. 230,232 Empfehlung 6.1 Bei Patienten, die VKA erhalten und bei denen die antikoagulatorische Wirkung aufgrund einer dringlichen Operation oder invasiven Maßnahme aufgehoben werden soll, empfehlen wir die niedrig dosierte (2,5 5,0 mg) i.v. oder orale Vitamin-K-Gabe (Grad 1C). Für eine noch raschere Umkehr der antikoagulatorischen Wirkung schlagen wir zusätzlich zur i.v. oder oralen Vitamin-K-Gabe die Behandlung mit Fresh-frozen-Plasma oder einem anderen Prothrombinkonzentrat vor (Grad 2C). 6.2 Patienten, die Thrombozytenhemmer einnehmen Es gibt keine pharmakologische Substanz, welche die antithrombotische Wirkung von Aspirin, Clopidogrel und Ticlopidin aufheben kann, da sie die Plättchenfunktion irreversibel hemmen. Daher sollten Patienten, bei denen eine dringende Indikation für eine Operation oder eine andere invasive Maßnahme besteht, für welche eine normale Plättchenfunktion vorhanden sein muss, Thrombozytenkonzentrate erhalten, die von zuvor gegebenen Thrombozytenhemmern unbeeindruckt bleiben. 233 Allerdings sind Wirksamkeit und Sicherheit von Thrombozytenkonzentraten bei nicht thrombopenischen Patienten, bei denen eine dringende Indikation für eine Operation oder eine andere invasive Maßnahme besteht, unbekannt. In einer randomisierten Studie an elf gesunden Freiwilligen, die Aspirin (325 mg loading dose, 81 mg Erhaltungsdosis) und Clopidogrel (300 oder 600 mg loading dose, 75 mg Erhaltungsdosis) erhielten, normalisierte die anschließende Infusion von 12,5 Thrombozytenkonzentraten die in entsprechenden Tests gemessene Plättchenfunktion. 234 Allerdings fehlen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Thrombozytenkonzentraten zur perioperativen Neutralisierung der Thrombozytenhemmung durch Aspirin oder Clopidogrel. Solange keine derartigen Studien vorliegen, sollten Thrombozytenkonzentrate nur solchen Patienten gegeben werden, bei denen perioperativ exzessive oder lebensbedrohliche Blutungen auftreten. Bei Patienten, die Thrombozytenhemmer eingenommen haben, sind Hämostatika eine mögliche Alternative zu Thrombozytenkonzentraten. Dazu gehören die Antifibrinolytika ε-aminokapronsäure und Tranexamsäure sowie 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin, das den Plasmaspiegel des von-willebrand- Faktors und des assoziierten Gerinnungsfaktors VIII 34 Antithrombotische und thrombolytische Therapie, 8. Auflage: ACCP-Guidelines

erhöht. Diese Substanzen können bei Patienten, die Thrombozytenhemmer eingenommen haben, die Plättchenfunktion verbessern. 235 Außer im Zusammenhang mit Herzoperationen wurden diese Substanzen jedoch bislang kaum untersucht 113,236 und sollten daher wegen der möglichen prothrombotischen Effekte Patienten vorbehalten bleiben, bei denen perioperativ exzessive oder lebensbedrohliche Blutungen auftreten. Empfehlung 6.2. Bei Patienten, die Aspirin, Clopidogrel oder beides einnehmen und während einer Operation exzessiv oder lebensbedrohlich bluten, schlagen wir die Transfusion von Thrombozyten oder andere Hämostatika vor (Grad 2C). Erklärung zu Interessenkonflikten Dr. Ansell erklärt, dass er Beraterhonorare von Bristol- Myers Squibb, Roche Diagnostics und der International Technidyne Corporation erhalten hat. Außerdem gehört er zum Speaker s Bureau der Roche Diagnostic Corporation und von Sanofi-Aventis und war früher Präsident des Antikoagulationsforums. Dr. Douketis erklärt, dass keine tatsächlichen oder möglichen Interessenkonflikte oder Befangenheit vorliegen. Dr. Dunn erklärt, dass er Unterstützungen von Sanofi-Aventis erhielt, zu deren Speaker s Bureau er gehört. Außerdem war er in bera - tenden Ausschüssen für Sanofi-Aventis, Eisai und Roche Diagnostics tätig. Dr. Jaffer erklärt, dass er Beraterhonorare von Sanofi-Aventis und AstraZeneca erhalten hat und dass er zum Speaker s Bureau von Sanofi-Aventis gehört. Dr. Becker erklärt, dass keine tatsächlichen oder möglichen Inter - essenkonflikte oder Befangenheit vorliegen. Dr. Spyropoulos erklärt, dass er Beraterhonorare von Boehringer Ingelheim erhalten hat und zum Speaker s Bureau von Sanofi- Aventis und Eisai gehörte. Dr. Berger erklärt, dass er zum Rat von wissenschaftlichen Symposien gehörte, die zur medizinischen Weiterbildung anerkannt waren und von Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, der Medicines Company, Astra-Zeneca, Medtronic, Schering-Plough, Lilly und Daiichi Sankyo finanziert wurden. Er war als Berater für PlaCor, Lilly, Daiichi Sankyo, Molecular Insight Pharmaceuticals und CV Therapeutics tätig. Zudem besitzt Dr. Berger Anteile von Lumen, Inc (einer Gesellschaft, die ein Gerät zum Schutz vor Embolien entwickelt). Literatur 1 Ansell JE. The perioperative management of warfarin ther apy. Arch Intern Med 2003; 163:881 883 2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics Update. Dallas, TX: American Heart Association, 2001 3 Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. 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Perioperatives Management der antithrombotischen Therapie: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8. Auflage) James D. Douketis, Peter B. Berger, Andrew S. Dunn, Amir K. Jaffer, Alex C. Spyropoulos, Richard C. Becker und Jack Ansell Chest 2008;133;299 339 DOI 10.1378/chest.08-0675 Diese Informationen befinden sich auf dem Stand vom 13. August 2008 Aktualisierte Informationen & Leistungen Aktualisierte Informationen und Leistungen, einschließlich hoch aufgelöster Abbildungen, finden sich auf: http://chestjournal.org/cgi/content/full/133/6_suppl/299s Literatur In diesem Artikel werden 233 Artikel zitiert, von denen es für 87 einen kostenlosen Zugang gibt auf: http://chestjournal.org/cgi/content/full/133/6_suppl/299s# BIBL Genehmigungen & Lizenzen Informationen zur Reproduktion von Auszügen (Abbildungen, Tabellen) dieses Artikels oder des gesamten Artikels finden Sie online auf: http://chestjournal.org/misc/reprints.shtml Nachdrucke Informationen zur Bestellung von Nachdrucken finden Sie online: http://chestjournal.org/misc/reprints.shtml E-Mail-Benachrichtigungen Sie erhalten kostenlose E-Mail-Benachrichtigungen, sobald dieser Artikel von neuen Artikeln zitiert wird. Diese erscheinen im Kasten in der oberen rechten Ecke des Online-Artikels. Bilder im PowerPoint-Format Abbildungen aus CHEST-Artikeln können zu Lehrzwecken im PowerPoint-Bildformat heruntergeladen werden. Anweisungen finden Sie im jeweiligen Online-Artikel.