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237 Genetische Bindegewebskrankheiten 29 häufig. Sie können isoliert sein (dann nach radiographischen Kriterien klassifiziert: Brachydaktylien Typ A E mit Untergruppen) oder auch syndromatisch auftreten, wie z. B. beim Hand-Fuß-Genitale-Syndrom (Verkürzung und Krümmung der Finger und Zehen, insbesondere des 1. Strahls, mit Duplikatur des Genitaltraktes beim Mädchen oder Hypospadie beim Jungen) oder beim Rubinstein-Taybi-Syndrom (diskrete Daumen- und Fingerdysmorphien mit Mikrozephalie und geistiger Behinderung). Die Entwicklung der Gelenke ist ebenso kompliziert. Gendefekte können die Gelenkentwicklung stören und somit zu Synostosen führen. Beispielhaft sei hier das Syndrom der multiplen Synostosen genannt, bei dem neben Synostosen verschiedener Knochen an Händen, Füßen und Ellbögen auch eine Schwerhörigkeit infolge der Synostose der Gehörköchelchen auftritt (. Abb. 236.20). Literatur Cohen MM, Maclean RE (2000) Craniosynostosis. Oxford University Press, New Oxford Stoll G, Duboule D, Holmes LB, Spranger J (1998) Classification of limb defects. Am J Med Genet 77: 439 441 Superti-Furga A, Unger S; the ISDS Nosology Group (2007) International nosology and classification of genetic skeletal disorders 2006 revision. Am J Med Genet 22: 329 333 Taybi H, Lachman RS (1996) Radiology of syndromes, metabolic disorders, and skeletal dysplasias. Mosby, St Louis Wiedemann HR, Kunze J (2001) Atlas der klinischen Syndrome. Schattauer, Stuttgart 237 Genetische Bindegewebskrankheiten B. Steinmann, A. Superti-Furga Das Bindegewebe (BG) besteht aus Zellen, die in einer von ihnen selbst gebildeten, für die Funktion wichtigen extrazellulären Matrix (ECM) eingebettet sind. Die Matrix enthält verschiedene Typen von Kollagenen, die Fasern bilden und dem Gewebe seine Zugfestigkeit verleihen. Die Mikrofibrillen und die um sie herum gebildeten elastischen Fasern in Haut, großen Gefäßen und Ligamenten geben den Geweben die nötige Dehnbarkeit, und Proteoglykane wiederum verleihen diesen Turgor und Elastizität. Quantitative und qualitative Änderungen einzelner gewebespezifisch exprimierter Bestandteile der ECM führen direkt oder über veränderte Bindung von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren zum mechanischen Versagen und damit zu Bindegewebskrankheiten mit charakteristischem Organbefall. Osteogenesis imperfecta (OI) Definition und Einteilung. Die OI (. Abb. 237.1a g) ist eine generalisierte, klinisch und genetisch heterogene Störung im Aufbau des verkalkten, aber auch des weichen Bindegewebes. Sie ist v. a. durch vermehrte Knochenbrüchigkeit gekennzeichnet und deshalb auch als Glasknochenkrankheit bekannt. Die Einteilung nach Sillence in die Typen I IV und die provisorischen noch schlecht definierten Typen V VII (. Übersicht) ist klinisch brauchbar, entspricht aber keiner ätiopathogenetisch definierten Gruppierung. f a b c d e g. Abb. 237.1a-g. Klinische und radiologische Aspekte der OI. a OI Typ II: rollstuhlabhängig. d OI Typ III (7-jährig): distale Femurepiphyse mehrfach Termingeborenes, Gewicht nur 2070 g, Länge ~36 cm, kurze, krumme Arme in Metaphyse verzapft, beginnendes»popkornmuster«, teilweise verschlossene Knorpelfuge an der proximalen Tibia, hochgradige Rarefikation der und Beine, großer (32 cm) weicher Kopf, Leistenhernien, Exitus nach 5 h infolge Ateminsuffizienz. b OI Typ II: Sectio in der 32. SSW wegen vorzeitigem Blasensprung und Querlage, dabei Abriss des rechten Armes (Pfeil); <P3, Gewicht auf P50), Varusdeformität der Oberschenkel, Dentinogenesis Spongiosa. e OI Typ IV (4 1/2-jährig): mäßiger Kleinwuchs (Größe knapp hochgradige Osteoporose; an der Kalotte ist nur die Hinterhauptschuppe als imperfecta (»schlechte Zähne«), bis dahin keine Fraktur, nachgewiesener knöcherne Struktur erkennbar (Caput membranaceum); zahllose Frakturen Strukturdefekt der α2(i)-kette. f OI Typ I (48-jähriger Vater mit ebenfalls der Rippen und der z. T. deformierten Röhrenknochen mit»ziehharmonikaform«sowie»rosenkranzartigen«rippen; nur geringe Platyspondylie. entlang der Lambda- und der Koronarnaht, basiläre Impression. g OI Typ betroffenem Kind): Schädel radiologisch seitlich; Worm'sche Schaltknochen c OI Typ III (14-jährig): 80 cm groß, schwere Deformitäten, noch nicht IV (40-jährige Frau): ausgesprochene Überstreckbarkeit sämtlicher Gelenke

30 XXIII Krankheiten des Stütz- und Bindegewebes Ätiologie und Pathogenese. Zwei α1(i)-ketten und eine α2(i)-kette verdrillen sich zum stabilen Kollagen-I-Molekül. Als mengenmäßig bedeutsamstes Protein im Körper kommt Kollagen I in Knochen, Sehnen, Ligamenten, Haut, Skleren, Mittel- und Innenohr und Zähnen vor. Die fehlende Expression einer α-kette der Gene COL1A1 oder COL1A2 (Chromosomen 17q21.31 q22 bzw. 7q22.1) führt zu einer 50%igen Verminderung der Kollagensynthese; das gebildete Kollagen ist qualitativ normal (OI Typ I). Strukturdefekte in den α-ketten führen hingegen über Formveränderungen der Moleküle zu gestörter Bildung von Kollagenfibrillen und damit zu schwereren Formen (OI Typen II, III und IV). Der Schweregrad hängt von der betroffenen α-kette und von Art und Lokalisation des Strukturdefektes innerhalb der Kette ab. Dadurch erklärt sich die große interfamiliäre Variabilität. Auch die intrafamiliäre Variabilität kann beträchtlich sein und ist durch die übrige Zusammensetzung des BG und durch exogene Faktoren wie Traumata bedingt. Selten (~5%) wird die OI nicht direkt durch Defekte im Kollagen I verursacht (OI Typen V VII). Einteilung der Osteogenesis imperfecta Typ I: leichtere Form (früher Typus Lobstein) Selten Frakturen bei Neugeborenen Größe evtl. etwas vermindert Kaum Verkrümmungen Blaue Skleren, Arcus senilis Normale Zähne Dünne Haut Mäßig überstreckbare Gelenke Vorzeitiger Hörverlust Inzidenz 1:10.000 Typ II: perinatal letale Form (früher Typus Vrolik) Steiß- und Querlagen gehäuft Oft untergewichtige Frühgeborene Kurze und krumme Extremitäten Weicher, minimal verkalkter Kopf Leistenhernien Schiefergrau-blaue Skleren Enger Thorax, Ateminsuffizienz Inzidenz 1:20. 000 Typ III: progressiv deformierende Form Multiple diaphysäre und metaphysäre Frakturen Dünne Rippen, zunehmend deformierter Thorax Zunehmende Verkrümmungen Primär rollstuhlabhängig Extremer Kleinwuchs Skleren blassblau, oft mit zunehmendem Alter aufhellend Dentinogenesis imperfecta Dreieckiges Gesicht Vorzeitiger Hörverlust Ateminsuffizienz, Cor pulmonale, basiläre Impression Inzidenz 1:20.000 Typ IV: mäßig schwere Form Evtl. (Femur-) Frakturen bei Geburt Ausgeprägter Kleinwuchs Mäßige Verkrümmungen Skleren grau-bläulich, mit zunehmendem Alter abblassend Dentinogenesis imperfecta Freies Gehen oder mit Krücken Vorzeitiger Hörverlust Inzidenz 1:20.000 6 Typ V: mit hyperplastischer Kallusbildung Verkalkung der intraossären Membran von Radius und Ulna Pronation und Supination von Vorderarm eingeschränkt Bildung von hyperplastischem Kallus Weiße Skleren, normale Zähne, mäßiger Kleinwuchs Autosomal-dominant? Ursache? Typ VI: mit Mineralisationsdefekt (schlecht definiert) Ähnlich wie OI Typ IV, jedoch mehr Frakturen Weiße Skleren, normale Zähne, keine Schaltknochen Ursache des Mineralisationsdefektes? Autosomal-rezessiv? Typ VII: mit Rhizomelie Autosomal-rezessiv, CRTAP- und LEPRE1-Gene auf Chromosom 3p.22 24 bzw. 1p31 34 Klinische Zeichen und Befunde. Vermehrte Knochenbrüchigkeit, Kleinwuchs, sekundäre Verbiegungen der Röhrenknochen, Kyphoskoliose, Thoraxdeformitäten wie Pectus carinatum (. Abb. 237.1c) oder excavatum; häufig charakteristische Schädeldeformität mit ausladender Temporalregion und Brachyzephalie; je nach OI-Typ blaue, blassgraue, aber auch weiße Skleren, oft vorzeitiger Arcus senilis; Schalleitungs- oder gemischte Schwerhörigkeit durch Frakturen/Pseudarthrosen der Gehörknöchelchen und/oder Stapesfixation sowie durch Verlust von Haarzellen der Cochlea, Vertigo; Dentinogenesis imperfecta mit graublau oder bernsteinfarbenen durchschimmernden Zähnen (besonders die früh durchbrechenden!); dünne Haut, vermehrte Gefäßbrüchigkeit mit Blutungsneigung, überstreckbare Gelenke, Hernien, Muskelhypotonie, gelegentlich Herzklappeninsuffizienz. Radiologische Befunde. Je nach Schweregrad Osteoporose/ Osteopenie; pathologische Frakturen mit meist guter Heilung, manchmal aber Pseudarthrosenbildung; Platyspondylie, Keil- und Fischwirbelbildung; ziehharmonikaartige Deformationen der großen Röhrenknochen und Serienfrakturen der Rippen mit»rosenkranzartigem«bild bei der letalen Form (. Abb. 237.1b); Verbiegung der Röhrenknochen. Schädel: Caput membranaceum, Worm sche Schaltknochen, Flachschädel, basiläre Impression (altersabhängig, führt gelegentlich zur Hirnstammeinklemmung). Verlauf. Der Verlauf hängt von der Auswirkung des individuellen biochemischen Defektes ab (. Übersicht). Schwerstbetroffene (OI Typ II) sterben kurz nach der Geburt an Ateminsuffizienz. Andere (OI Typ III, manche Kinder mit OI Typ IV) haben bereits bei Geburt zahlreiche Frakturen, erleiden auch danach viele Brüche und lernen wegen schwerer Knochenverbiegungen nie zu gehen bzw. verlernen dies wieder (Krücken, Rollstuhl!); andere wiederum haben nur gelegentlich eine Fraktur. Bei allen Typen nimmt die Frakturneigung um die Pubertät spontan ab, im höheren Alter jedoch wieder etwas zu. Brüche heilen normal, gelegentlich mit überschießender Kallusbildung, die nicht mit einem Osteosarkom verwechselt werden darf (besonders OI Typ V). Die Lebenserwartung ist durch Lungeninsuffizienz, Cor pulmonale und Hirnstammeinklemmung (basiläre Impression) eingeschränkt. Diagnose. Die Diagnose wird klinisch vermutet und radiologisch bestätigt. Bei Bedarf (pränatale Diagnose) kann die Diagnose durch Analyse von Kollagensynthese und -struk-

237 Genetische Bindegewebskrankheiten 31 tur in der Fibroblastenkultur erhärtet und molekulargenetisch bewiesen werden. In der Regel hat jeder OI-Betroffene/ jede OI-Familie seine/ihre eigene Mutation; die Kenntnis der Mutation hat jedoch kaum prädiktiven Wert. Bei verstorbenen Neugeborenen ist eine klinische, fotografische und radiologische Dokumentation und das Anzüchten von Fibroblasten von besonderer Wichtigkeit zur Abgrenzung gegenüber den vielen anderen letalen Skelettdysplasien, für die spätere genetische Beratung und für eine allfällige pränatale Diagnose! Differenzialdiagnose. In der Neugeborenenzeit sind andere Skelettdysplasien, z. B. die infantile/neonatale Form der Hypophosphatasie (ALPL-Gen auf Chromosom 1p36.1 p34) oder die kampomele Dysplasie (SOX9-Gen auf Chromosom 17q24.3 25.1), abzugrenzen. Kindesmisshandlung ist oft schwierig vom OI Typ IV abzugrenzen, wobei weder biochemisch normal erscheinendes Kollagen eine OI ausschließt noch abnormes Kollagen den Missbrauch bei OI. Sekundäre, endokrinologisch oder metabolisch bedingte Formen der Osteoporose sind nicht so selten, aber leicht von der OI abzugrenzen. Seltenere Krankheiten, die mit OI verwechselt werden können, sind: Gerodermia osteodysplastica hereditaria, neonataler Hyperparathyreoidismus, Osteoporosis-Pseudoglioma-Syndrom (LRP5-Gen auf Chromosom 11q13.4), idiopathische juvenile Osteoporose, Hajdu-Cheney-Syndrom, isolierte Dentinogenesis imperfecta Typ II (DSPP-Gen auf Chromosom 4q21.3), Bruck-Syndrom Typ I und II gekennzeichnet durch Kontrakturen und Pterygien an Ellbogen und Knien bei Geburt [2 Loci auf Chromosomen 17p12 bzw. 3q23 q24 (PLOD2-Gen)], Cole-Carpenter-Syndrom (Knochenbrüchigkeit, Kraniosynostosis, okuläre Proptosis, Hydrozephalus), Grant-Syndrom, idiopathische Hyperphosphatasie oder juveniler Morbus Paget (TNFRSF11B- Gen auf Chromosom 8q24), panostotische fibröse Dysplasie (GNAS-Gen auf Chromosom 20q13.2). Therapie und Prophylaxe. Eine kausale Therapie gibt es nicht. Angewandt werden konservative und chirurgisch-orthopädische, odontologische, otologische Maßnahmen und Östrogensubstitution bei beginnender Menopause. Die immer noch experimentelle medikamentöse Behandlung mit Bisphosphonaten kann zu einer gewissen Verminderung der Frakturneigung führen. Genetische Beratung. In den allermeisten Fällen handelt es sich um dominant vererbte Mutationen oder um dominante Neumutationen, nur ganz selten einmal um autosomal-rezessive Vererbung. Das Wiederholungsrisiko bei klar familiären Formen ist 50%, in Familien mit einem sporadischen Fall 3 5%, bedingt durch ein mögliches somatisches/gonadales Mosaik der Mutation bei Vater oder Mutter (es ist also auf den möglicherweise oligosymptomatischen Elternteil mit relativem Kleinwuchs, Bandlaxität oder dünner Haut zu achten). Die pränatale Diagnose erfolgt durch direkte oder indirekte molekulargenetische und/oder proteinchemische Untersuchung eines Chorionzottenbiopsats oder je nach Schweregrad durch Ultraschalluntersuchungen ab der 14. Schwangerschaftswoche. Marfan-Syndrom (MFS) klassische Form Definition und Epidemiologie. Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominante, generalisierte Bindegewebskrankheit, charakterisiert durch Veränderungen in Habitus, Augen und kardiovaskulärem System (. Abb. 237.2a i). Die Häufig- g a h b c d e f i. Abb. 237.2a-i. Marfan-Syndrom. a,b Neonatal letales MFS (Alter: 1 gliedrigkeit, asymmetrische Hühnerbrust, spärliches subkutanes Fettgewebe, Woche, Exitus mit 10 Wochen an globaler Herzklappeninsuffizienz). schlankes Muskelrelief, Status nach mehrfachen Zwerchfellhernienoperationen; Tod mit 23 Jahren an Herztamponade infolge Aortenwurzelruptur. Beachte den alt wirkenden Ausdruck, die laxe Haut, die großen weichen Ohren und die Kontrakturen von Ellbogen, Hüften, Handgelenk und Knien. f Äußerlich kaum erkennbares MFS (Alter: 28 Jahre), 192 cm, trotzdem c Klassisches MFS (5 1/2-jährig): ernster, älter wirkender Gesichtsausdruck, Aortendilatation und beidseitige Linsenluxation. g Luxation der Linse nach milde Trichterbrust, flacher Brustkorb, Größe 4 cm >P97. d Kongenitale temporal oben; die parallel angeordneten intakten Zonulafasern deformieren den Linsenrand. h Positives Murdoch-Zeichen: der kleine Finger kontrakturelle Arachnodaktylie (kein MFS!) bei einem 9-jährigen Jungen und zum Vergleich rechts sein gesunder zweieiiger Zwillingsbruder. Beachte und der Daumen berühren oder überlappen sich beim Umspannen des Dolichostenomelie, asymmetrische Hühnerbrust und Kontrakturen der Handgelenks. i Steinberg-Zeichen: der eingeschlagene Daumen überragt Finger und Ellbogen. e Klassisches MFS (Alter: 15 Jahre, Größe 213 cm), den ulnaren Handrand (auch ohne Faustschluss) nichtfamiliärer Großwuchs, alter Gesichtsausdruck, distal betonte Lang-

32 XXIII Krankheiten des Stütz- und Bindegewebes keit wird auf mindestens 1:10.000 geschätzt, das MFS kommt in allen ethnischen Gruppen vor. Ätiologie und Pathogenese. Fibrillin-1, ein Glykoprotein mit einem Molekulargwicht von 350.000, ist Hauptbestandteil der freien 10- bis 12-nm-Mikrofibrillen, die entweder frei (in Zonulafasern des Auges, papillärer Dermis und hyalinem Knorpel) oder mit den elastischen Fasern assoziiert (in Arterien, Haut und Periost) vorkommen. Dominante Mutationen im Fibrillin-1-Gen (FBN1 auf Chromosom 15q21.1) führen zu einem quantitativen und/oder qualitativen Mangel an Fibrillin-1, damit zu abnormen Mikrofibrillen und zur Beeinträchtigung der betroffenen Gewebe, was sich z. B. histologisch in der Aorta als zwar unspezifische, doch typische zystische Medianekrose mit Degeneration der elastischen Fasern zeigt. In 70% der Fälle tritt das MFS familiär auf, in 30% durch Neumutationen bei durchschnittlich erhöhtem väterlichem Alter. Klinische Befunde und Verlauf. Das phänotypische Spektrum reicht vom schweren neonatalen MFS über den klassischen»lehrbuchpatienten«bis zum fast unauffälligen Habitus, hinter dem sich dennoch die Gefahr einer Aortendissektion verbirgt (. Abb. 237.2f). Die Befunde sind altersabhängig und bis zu einem gewissen Grad auch innerhalb einer Familie verschieden. Die Hauptkriterien und Nebenkriterien (Kriterien mit großer bzw. geringer Spezifität) sind in 6 Gruppen gegliedert (. Tab. 237.1). Habitus Skelettveränderungen. Dolichostenomelie (=»Langschmalgliedrigkeit«): Glieder schlank und disproportioniert lang im Vergleich zum Rumpf, besonders die distalen Segmente; lange, schmale Hände [»Madonnenhände«, Steinberg- und Murdoch-Zeichen positiv (. Abb. 237.2h,i)] und Füße; vermindertes Verhältnis des oberen zum unteren Segment, Spannweite größer als Höhe. Großwuchs im Vergleich zu gesunden Verwandten ersten Grades. Langer und schmaler Kopf mit prominenten Orbitabögen und tiefliegenden Augen, Gesichtsausdruck wirkt älter und ernst (. Abb. 237.2c). Gotischer Gaumen; lange, eng und unregelmäßig stehende Zähne, Malokklusion, Retrognathie, Wangenknochenhypoplasie. Hühner- oder Trichterbrust, meist asymmetrisch (. Abb. 237.2c,e), Kyphose, Skoliose >20, Spondylolisthesis, Flachrücken. Überstreckbare Gelenke, Genua recurvata, Knickplattfüße, gehäufte Distorsionen, habituelle Luxationen, Arachnodaktylie =»Spinnenfingrigkeit«, jedoch oft auch eingeschränkte Ellenbogenstreckung <170. Unterentwickelte Muskulatur; samtartig weiche Haut mit spärlichem subkutanem Fettgewebe, Striae distensae; rezidivierende Leistenhernien; apikale Lungenzysten, rezidivierender Pneumothorax;. Tab. 237.1. Diagnostische Kriterien für das Marfan-Syndrom Skelettsystem a Augen Kardiovaskuläres System Lungen Haut/Integument Familiarität Hauptkriterien Nebenkriterien Hühnerbrust Operationspflichtige Trichterbrust Verhältnis von oberem zu unterem Segment vermindert oder von Armspanne zu Größe erhöht Positives Daumen- oder Handgelenkzeichen Skoliose >20 oder Spondylolisthesis Ellenbogenstreckung <170 Pes planus mit medialer Dislokation des inneren Malleolus Lumbosakrale Ektasie (CT oder MRI) Protrusio acetabuli Milde Trichterbrust Überstreckbare Gelenke Hoher, gotischer Gaumen mit Zahnfehlstellungen Gesichtsausdruck (Dolichozephalie, Wangenknochenhyperplasie, Enophthalmus, Retrognathie, antimongoloide Lidachse) Nichtfamiliärer Großwuchs Linsenluxation oder -subluxation Abnorm flache Cornea oder Megalocornea Verlängerung der Bulbusachse (Ultraschall) Hypoplasie von Iris oder Ziliarmuskel Dilatation von Aorta ascendens und Sinus Valsalvae, mit/ohne Aorteninsuffizienz Dissektion der Aorta ascendens Verwandter 1. Grades erfüllt unabhängig von Indexperson die diagnostischen Kriterien FBN1-Mutation, die als Ursache für MFS bekannt ist Mitralklappenprolaps mit/ohne Insuffizienz Dilatation der A. pulmonalis vor dem 40. Lebensjahr ohne Pulmonalstenose oder pulmonale Hypertonie Verkalkung des Anulus mitralis vor dem 40. Lebensjahr Dilatation/Dissektion der Aorta descendens vor dem 50. Lebensjahr Spontaner Pneumothorax Apikale Emphysemblasen Rezidivierende Leisten- oder Inzisionshernien Striae distensae, nicht verursacht durch starke Gewichtsschwankungen oder Schwangerschaft Die Diagnose kann klinisch gestellt werden, wenn bei negativer Familienanamnese Hauptkriterien in 2 verschiedenen Organsystemen (bzw. in einem bei positiver Familienanamnese) erfüllt sind, ein 3. Organsystem beteiligt ist und eine Homocystinurie ausgeschlossen wurde. a Das Hauptkriterium»Skelettsystem«ist erfüllt, wenn davon mindestens 4 der Hauptzeichen bestehen.

237 Genetische Bindegewebskrankheiten 33 Protrusio acetabuli; Ektasie der lumbosakralen Dura (im Kindesalter schon erkennbar?). Augenveränderungen. Luxation/Subluxation der Linsen, meistens bilateral und nach temporal oben (. Abb. 237.2g), oft nur nach Mydriasis sichtbar, evtl. mit Iridodonesis (= Irisschlottern, nicht etwa»linsenschlottern«); Myopie, axial und/ oder durch eine Kugellinse bedingt; Netzhautablösung; Pupillen eng, schlecht dilatierbar, Iristranslumineszenz (Hypoplasie des Irisstroma und des M. dilatator pupillae), oft Megalocornea oder Cornea plana. Kardiovaskuläre Veränderungen. Progrediente Erweiterung des Sinus Valsalvae und der Aorta ascendens, dissezierendes Aortenaneurysma (evtl. Schmerz wie ein Dolchstich in Rücken oder Brust!) und -ruptur, Aorteninsuffizienz, Arrhythmie, Mitralklappenprolaps und -insuffizienz. Familiarität. MFS-betroffene Verwandte ersten Grades (. Tab. 237.1). Diagnose. Die Diagnose soll klinisch anhand einer Kombination von Hauptkriterien und Nebenkriterien aus den 4 Hauptgruppen gestellt werden (. Tab. 237.1), da die molekulare Abklärung sich auf spezielle Fragestellungen beschränken soll. Das MFS kommt auch ohne asthenischen Habitus vor und wird dann oft verkannt; die Diagnose im Kleinkindesalter ist oft schwierig, da die Befunde altersabhängig auftreten. In bestimmten Situationen (pränatale Diagnose, Unterscheidung zwischen schlaksigen, aber gesunden und betroffenen Familienmitgliedern) sollte die Diagnose molekulargenetisch angestrebt werden. In der Regel hat jeder Marfan-Betroffene/ jede Marfan-Familie seine/ihre eigene Mutation; die Kenntnis der Mutation hat nur einen geringen prädiktiven Wert. Differenzialdiagnose. Auszuschließen sind Homocystinurie; kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie [bedingt durch dominante Mutationen im Fibrillin-2-Gen (FBN2 auf Chromosom 5q23 q31), mit ähnlichem Phänotyp, doch ohne Beteiligung von Augen und Aorta;. Abb. 237.2d]; Varianten des Marfan-Syndroms, MFS II und MFS III [bedingt durch dominante Mutationen in den Genen TGFBR2 bzw. TGFBR1 auf den Chromosomen 3p22 bzw. 9q33 q34], mit Großwuchs, Überstreckbarkeit der Gelenke, teigigem Bindegewebe, Hernien, Dilatation der Aorta, der Pulmonalis, Tortuositas vasorum, oft mit marfanoidem Habitus, Hypertelorismus, Uvula bifida, bläulichen Skleren, jedoch fehlender Linsenluxation; Stickler-Syndrom; Sprintzen-Goldberg-Syndrom (Arachnodaktylie, Kraniosynostose und geistige Retardierung), Klinefelter-Syndrom (Großwuchs); familiärer Mitralklappenprolaps; isolierte anuloaortale Ektasie Erdheim; Tortuositas vasorum bedingt durch autosomal-rezessive Mutationen im SLC2A10- Gen auf Chromosom 20q13.1 und gewisse Formen des Ehlers- Danlos-Syndroms und der Osteogenesis imperfecta. Therapie und Prophylaxe. Die Therapiemaßnahmen umfassen die Überwachung der Aorta in ihrem ganzen Verlauf (US, CT, MRI) auf Durchmesser, Dissektion und intramurales Hämatom speziell wichtig während der Schwangerschaft; die Endokarditisprophylaxe bei Klappeninsuffizienz; bei progredienter Aortenwurzelerweiterung einen rechtzeitigen Composite-graft-Ersatz. Die propagierte Prävention der Aortendilatation bzw. deren Progression mit β-blockern und neuerdings Losartan ist immer noch experimentell. Weiterhin werden konservative und chirurgisch-orthopädische Maßnahmen durchgeführt, evtl. eine frühzeitige Pubertätseinleitung zur Wachstumsreduktion und besseren Behandlung der Kyphoskoliose, außerdem Augenkontrollen (Visus, Netzhautablösung). Eine angepasste Lebensweise ist anzustreben: keine körperliche Überforderung, kein Leistungssport, keine Sportarten mit Körperkontakt. Die primäre Prophylaxe umfasst die genetische Beratung (50% Übertragungsrisiko) und die molekulargenetische pränatale Diagnose bei bekannter Mutation in der Familie. Prognose. Dank Ultraschallüberwachung und elektiver Herzchirurgie ist die Lebenserwartung seit 1970 um 25 auf etwa 65 Jahre gestiegen. Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) Definition und Epidemiologie. Das EDS ist eine heterogene Gruppe von genetischen Bindegewebsstörungen, charakterisiert durch Überstreckbarkeit der Gelenke, Hyperelastizität der Haut und Fragilität der Gewebe (. Abb. 237.3a i). Die Gesamthäufigkeit der verschiedenen Typen wird auf mindestens 1:10.000 Geburten geschätzt. Die meisten EDS-Typen sind durch Mutationen in Genen bedingt, die für diverse Kollagenketten oder Enzyme im Kollagenstoffwechsel codieren (. Tab. 237.2). Da das Syndrom bezüglich Organbefall, klinischem Schweregrad, Genetik und biochemischen Defekten heterogen ist, soll für die Orientierung. Tab. 237.2 konsultiert werden. Klassische Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ I und II) Ätiologie und Pathogenese. Dies ist die erstbeschriebene, häufigste und bekannteste Form des EDS (»klassisches EDS«), die in eine schwerere (Typ I) und leichtere Form (EDS II) unterteilt wird. Ein Teil der Fälle ist auf Mutationen in den COL5A1- und COL5A2-Genen (Chromosomen 9q34.2 q34.3 bzw. 2q31) zurückzuführen; dann ist das Kollagen V quantitativ vermindert oder strukturabnorm, die Stabilität der aus Kollagenen I und V bestehenden Kollagenfibrillen in Haut und Bandapparat geschwächt und die Fibrillenstruktur verändert. Den übrigen Fällen müssen andere genetische Defekte zugrunde liegen; so führt z. B. der autosomal-rezessive Tenascin-X-Mangel (TNX-Gen auf Chromosom 6p21.3) zu einer EDS-II/III-ähnlichen Krankheit. Klinische Zeichen und Befunde. Die Haut ist hyperelastisch (nicht etwa lax und redundant wie bei der Cutis laxa), teigig oder samtartig weich (wie nasses Wildleder), pastellfarben fahl, leicht zerreißlich, dann mit klaffenden, fischmaulartigen Wunden, die mit atrophen (»zigarettenpapierähnlichen«), hämosiderotisch verfärbten oder aber hypertrophen Narben (besonders an Stirn und Schienbeinen,. Abb. 237.3c,d) verzögert abheilen. Weitere Zeichen sind: eine starke Tendenz zu Suffusionen; Verschieblichkeit der Haut zur Subkutis; weiche Ohrmuscheln, weiche Nasenspitze; molluskoide Pseudotumoren an Druckstellen (Ellenbogen, Knie), evtl. mit verkalkenden Fettge-

34 XXIII Krankheiten des Stütz- und Bindegewebes a c e h b d f g i. Abb. 237.3a-i. Verschiedene Formen des EDS. a,b,d EDS I (43-jährige geschnittener Nase, schmalen Lippen, eingefallenen Wangen, groß wirkenden Augen und fehlenden Ohrläppchen. f EDS IV (8-jährig): dünne Haut Frau): hyperelastische Haut im Gesicht, überdehnbare, wammenartige Haut mit molluskoiden Pseudotumoren über den Ellbogen, hypertrophe und atrophe hämosiderotische Narben über den Schienbeinen und Muskelhypotonie, marfanoider Habitus, Dislokation der rechten Schulter, mit gut sichtbarem Venennetz. g EDS VI (5 1/2-jährig): Kyphoskoliose, Fußdeformitäten. c EDS I (ihr 12-jähriger Sohn): ausgedehnte Narben im Plattfüße, Mikrocornea. h,i EDS VIIB (1-jährig): Subluxation beider Knie, Gesicht von Bagatelltraumata im Kleinkindesalter. e EDS IV (14-jährig): thorakolumbale Kyphose und kongenitale Hüftluxation beidseitig Charakteristische Gesichtszüge mit straffer Haut, spitzer und schmal. Tab. 237.2. Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms: Haupt- und Zusatzmerkmale, Vererbung und Ätiologie Relative Häufigkeit Typ Haut Gelenk- hyperelastisch zerreißlich Ekchymoseüberstreckbarkeit Andere typische Merkmale und Komplikationen Vererbungs modus Ätiologie I +++ +++ ++ +++ Vaskuläre und intestinale Komplikationen gelegentlich AD Heterogen: Kollagen-V-Defekt und andere II ++ ++ + ++ III + + + ++ Vorzeitige Arthrosen AD? Häufig IV Dünne Haut mit gut AD Kollagen-III-Defekt Nicht so ++++ +++ + sichtbaren Venen, Rupturen innerer Organe selten! VI Muskelhypotonie, Kyphoskoliose, Mikrocornea, marfanoid +++ ++ ++ +++ VIIA ++ + + +++ Kongenitale Hüftluxationen, VIIB ++ + + ++ pathologische Frakturen VIIC ++++ +++ + AR AD Lysylhydroxylase- Mangel Deletion von Telopeptid von Kollagen I Haut teigig, lax, Dysmorphien AR N-Proteinase- Mangel AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv. Die Existenz der Typen V und X ist fraglich, diejenige des Typs VIII als eigenständiges Krankheitsbild unklar; Typ IX ist allelisch zu Menkes-Syndrom. Häufig Selten Selten Selten websnekrosen. Die Gelenke sind überstreckbar, oft luxierbar; habituelle Luxationen (Schulter, Patella), kongenitale Hüftluxationen und Klumpfüße sind möglich; außerdem sekundär rezidivierende Distorsionen und Gelenkergüsse, vorzeitige Arthroseneigung (Knie-, Kiefergelenk!), periphere Neuropathien; weiterhin schwaches Fußgewölbe (Knick-, Plattfuß), charakteristischer Händedruck (»wie ein Wildlederbeutel voller Knöchelchen«) und Gorlin-Zeichen: die Zungenspitze kann die Nasenspitze berühren (unspezifisch). Muskelhypotonie mit verzögerter grobmotorischer Entwicklung ist recht häufig. Zeichen der inneren Organe: Leistenhernien, Zwerchfellrelaxation, bei Belastung schmerzhafte Fettherniationen durch die Faszien besonders am inneren Fußgewölbe; Rektal- und Uterusprolaps; Blasendivertikel, Reflux und Niereninsuffizienz; Frühgeburtlichkeit wegen Zervixinsuffizienz oder vorzeitigem Blasensprung, falls der Fetus befallen ist; Refraktionsanomalien. Diagnose. Die Diagnose erfolgt klinisch und kann gelegentlich durch biochemische und molekulargenetische Analysen erhärtet werden; die EM-Untersuchung einer Hautbiopsie zeigt charakteristische Veränderungen der Kollagenfibrillen (»Blumenkohlfasern«). Die Diagnose im Kleinkindesalter ist oft schwierig, da die Hyperelastizität der Haut durch den»babyspeck«maskiert wird und eine pathologische Gelenküberstreckbarkeit von der physiologischen schwer zu unterscheiden ist. Differenzialdiagnose. Muskelhypotonie: neuromuskuläre Störungen; Hautlaxität bzw. Überstreckbarkeit: Cutis-laxa-

237 Genetische Bindegewebskrankheiten 35 Syndrome, Gerodermia hereditaria osteodysplastica, Menkes- Syndrom, Noonan-Syndrom; abnorme Blutungsneigung, Verletzlichkeit und verzögerte Wundheilung: Kindesmisshandlung (!), Gerinnungs- und Thrombozytenstörungen, Faktor-XIII-Mangel, Dysfibrinogenämie; Gelenküberstreckbarkeit: Marfan-Syndrom, Larsen-Syndrom, gewisse Formen der Osteogenesis imperfecta. Therapie und Prophylaxe. Hautfragilität: im Kindesalter Schutz von Gesicht und Schienbeinen vor Traumata mit Helm und Beinschienen; Anfrischen der Wundränder und optimale Adaptation mit feinsten atraumatischen Fäden und Pflastern, die länger als üblich belassen werden sollen. Hypotonie: Physiotherapie zur Kräftigung der Muskulatur. Gelenke: Stützverbände, evtl. hohe Schuhe und Schienen, symptomatische Behandlung bei Distorsionen und Gelenkergüssen, allenfalls Arthrodesen; operative Korrektur von habituellen Luxationen. Genetische Beratung: Aufklärung über Wiederholungsrisiko und Möglichkeiten der pränatalen Diagnose. Hypermobile Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ III) Ätiologie und Pathogenese bei dieser dominant vererbbaren Form sind unbekannt. Die Gelenke sind generell überstreckbar, die Haut überdehnbar, jedoch nicht fragil wie bei allen anderen EDS-Typen. Rasche körperliche Ermüdbarkeit und diffuse Schmerzen herrschen vor. Die Abgrenzung gegen das marfanoide und familiäre Hypermobilitätssyndrom mag willkürlich sein. Eine seltene Ursache von EDS Typ III ist der autosomal-rezessive Tenascin-X-Mangel (TNX-Gen auf Chromosom 6q21.3). Vaskuläre Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ IV) Ätiologie und Pathogenese. Kollagen III besteht aus drei α1(iii)-ketten und kommt in Haut, Arterien, Darm, Lungen und Uterus vor. Mutationen im COL3A1-Gen (Chromosom 2q31) führen zum qualitativen und quantitativen Mangel an Kollagen III und somit zur Fragilität dieser Organe. Klinische Zeichen und Befunde, Verlauf und Prognose. Die Haut ist im Gegensatz zu allen anderen EDS-Formen nicht überstreckbar, sondern eher straff und dünn, mit gut sichtbarem venösem Netz (besonders auffällig über dem Thorax,. Abb. 237.3f) und ausgeprägter Suffusionsneigung; Hände und Füße sehen älter aus (Akrogerie); die Überstreckbarkeit ist auf die kleinen Gelenke beschränkt; die Gesichtszüge sind oft charakteristisch (. Abb. 237.3e) mit straffer Haut und jünger wirkendem Ausdruck (bei Erwachsenen wie nach einem Facelifting), spitzer Nase, schmalen Lippen, eingefallenen Wangen, groß wirkenden Augen, sich derb anfühlenden Ohrmuscheln mit fehlendem freiem Ohrläppchen; zudem Neigung zu Alopezie. Lebensgefährliche Komplikationen sind spontane Rupturen von Arterien mit oder ohne vorbestehende Aneurysmen, Darm oder Uterus (in der Spätschwangerschaft, peripartal, aber auch erst im Wochenbett) und rezidivierender (Hämato- ) Pneumothorax. Die mittlere Lebenserwartung beträgt bei Frauen und Männern ca. 48 Jahre. Diagnose. Nachweis von strukturabnormem Kollagen III in der Fibroblastenkultur und/oder Identifikation der Mutation, die in der Regel in jeder Familie verschieden ist; die Kenntnis der Mutation hat kaum prädiktiven Wert. Die Diagnose im Kleinkindesalter ist schwierig, wenn keine suggestive Familienanamnese besteht. Differenzialdiagnose. Andere Formen der Blutungsneigung (Koagulopathien) und andere Typen des EDS; cave: Kindesmisshandlung! Therapie und Prophylaxe. Blutungen retroperitoneal oder interstitiell möglichst konservativ, intraabdominal und -thorakal dagegen rasch chirurgisch angehen; Vermeidung von Angiographien (Gefäßruptur) und Medikamenten, die mit Gerinnung oder Plättchenfunktion interferieren (Lebensgefahr!); bei Kolonrupturen subtotale Kolektomie; Überwachung von Schwangerschaft und geplante Geburt in spezialisiertem Zentrum; Vermeidung von Husten, Obstipation, schwerer isometrischer Belastung sowie von Kontaktsportarten und Leistungssport. Ein Notfallausweis ist empfehlenswert. Kyphoskoliotische Form des Ehlers-Danlos-Syndoms (EDS Typ VI) Ätiologie und Pathogenese. Die Kollagenlysylhydroxylase (PLOD1-Gen auf Chromosom 1p36-p36.2) ist inaktiv, dadurch bleibt die Quervernetzung der Kollagenmoleküle unzureichend. Heterozygote Genträger haben intermediäre Enzymaktivität und sind gesund. (Das Nevo-Syndrom ist allelisch und klinisch identisch mit dem EDS Typ VI.) Klinische Zeichen und Befunde und Verlauf. Ausgeprägte Muskelhypotonie im Säuglings- und Kleinkindesalter (floppy infant) mit früh beginnender, schwerer, progredienter Kyphoskoliose (. Abb. 237.3g) und hyperelastischer, fragiler Haut sind pathognomonisch. Dazu kommen marfanoider Habitus und Osteoporose, Mikrocornea und Ruptur des Augenbulbus nach inadäquatem Trauma. Die Lebenserwartung ist durch spontane Arterienrupturen, Lungeninsuffizienz und Cor pulmonale deutlich vermindert. Diagnose. Bestätigung der klinischen Vermutungsdiagnose durch abnorm hohes Verhältnis von Deoxypyridinolin zu Pyridinolin (Kollagenquervernetzungsprodukte) im Urin, verminderten Hydroxylysingehalt der Dermis, reduzierte Enzymaktivität in Fibroblasten oder durch direkten Mutationsnachweis. Differenzialdiagnose. Im Kleinkindalter neuromuskuläre Störungen; weiterhin andere Formen des EDS, besonders des EDS VIB (= Pseudo-EDS VI), Marfan-Syndrom, Brittle-Cornea-Syndrom. Therapie. Kausale Therapie oder biochemische Beeinflussung (u. a. Vitamin C) sind bisher nicht möglich: Konservative oder chirurgisch orthopädische Maßnahmen der Kyphoskoliose sind anspruchsvoll und oft wenig erfolgreich.

36 XXIII Krankheiten des Stütz- und Bindegewebes Arthrochalasis (EDS Typen VIIA und VIIB) und Dermatosparaxis (EDS Typ VIIC) Ätiologie und Pathogenese. Bei den EDS-Typen VIIA und VIIB kommt es durch Mutationen in den COL1A1- bzw. COL1A2-Genen (Chromosomen 17q21.31 q22 bzw. 7q22.1) zur Deletion des N-terminalen Telopeptides der α(i)- bzw. α2(i)-kette von Kollagen I, beim Typ VIIC resultiert die fehlende N-Proteinase-Aktivität in einer Persistenz des N-terminalen globulären Peptides; in beiden Fällen sind Kollagenfibrillenbildung und -quervernetzung gestört und führen zu charakteristischen Veränderungen im EM. Klinische Symptome. Beidseitige kongenitale Hüftluxation und extreme Gelenküberstreckbarkeit (. Abb. 237.3h,i); mäßige Hyperelastizität und Fragilität der Haut; Osteopenie und gelegentlich pathologische Frakturen. Bei der Dermatosparaxis sind die Gelenke mäßig überstreckbar, die Haut aber ist zerreißlich (= sparaxis) und locker, zudem bestehen zusätzliche Zeichen wie Mikrognathie, geschwollene Augenlider, weite große Fontanelle und große Nabelhernien. Diagnose. Nachweis von abnormen α-ketten direkt aus Hautbiopsie oder Fibroblastenkultur und/oder der Mutation. Die pränatale Diagnose ist möglich. Differenzialdiagnose. Larsen-Syndrom, schwere Ausprägung eines EDS Typ III. Therapie. Konservativ oder chirurgisch-orthopädische Maßnahmen, besonders an Hüfte und Knie. Cutis laxa Cutis laxa (»lockere Haut«) umfasst eine genetisch heterogene Gruppe von Krankheiten, bei denen die Haut lose, redundant und überschüssig ist (wie ein zu großes»übergewand«), und sich in Falten abheben lässt, ohne dass diese zurückschnellen (im Gegensatz zur hyperelastischen Haut beim EDS). Säuglinge sehen unterernährt aus, sodass Eltern etwa der Vernachlässigung beschuldigt werden. Betroffene haben eine tiefe heisere Stimme, rezidivierende Inguinalhernien, sehen deutlich älter aus, benötigen kosmetische Korrekturen und haben häufig eine supravalvuläre Aortenstenose. Im Gegensatz zur autosomal-dominanten Form sind bei den rezessiven Formen (. Abb. 237.4a,b) auch innere Organe befallen mit Blasendivertikeln, Lungenemphysem, Zwerchfellhernien und Tortuositas der Arterien. Ätiologie und Pathogenese. Strukturdefekte und Deletionen im Elastin-Gen (ELN auf Chromosom 7q11.2) führen zu milderer Cutis laxa, supravalvulärer Aortenstenose oder Williams-Beuren-Syndrom, während homozygote Mutationen im Fibulin-5-Gen (FIBN5 auf Chromosom 14q32.1) und noch nicht näher definierte Defekte im Elastinstoffwechsel zu den schweren Formen führen. Die elastischen Fasern erscheinen lichtmikroskopisch oft stark fragmentiert oder aufgelöst (Elastolysis). Differenzialdiagnose. Diverse Syndrome mit Cutis laxa als Begleiterscheinung (Gerodermia osteodysplastica, Tortuositas vasorum, Costello-Syndrom), verschiedene Formen von EDS und Progerie (= vorzeitige Alterung ohne Cutis laxa). Beim Menkes-Syndrom und dem allelischen Okzipital-Horn- Syndrom (ATP7A-Gen auf Chromosom Xq12 q13) kommt infolge einer Quervernetzungsstörung von Elastin ebenfalls eine Cutis laxa vor. Pseudoxanthoma elasticum (PXE) Pseudoxanthoma elasticum befällt hauptsächlich Haut, Augen und kleinere Arterien. Das verantwortliche Gen (ABCC6 auf Chromosom 16p13.1) wird nur in der Leber und der Niere exprimiert und codiert für einen Transporter (MRP6) einer noch nicht identifizierten Substanz, die zur pathognomonischen Vermehrung, Fragmentierung und Verkalkungen der elastischen Fasern in Haut und Arterien führt. Die Inzidenz von PXE beträgt 1 4:100.000; die Vererbung ist autosomal-rezessiv, seltener dominant. Die meistens schon in der 2. Dekade auftretenden, oft symmetrischen Hautläsionen bevorzugen Hals, Achselgegend, Leisten und Beugeseite von Ellbogen und Knie und bestehen in gelblich-orangenen, papulösen Verdickungen der Haut (= Pseudoxanthoma;»wie eine Orangenschale«, peau d orange). Die progredienten Veränderungen der Netzhaut gehen den Hautläsionen voraus, werden aber meistens erst später erkannt: fleckige, orangene Verfärbung der Netzhaut; Risse in der Bruch schen Membran zwischen Retina und Chorioidea (angioid streaks, weil sie leicht mit Gefäßen verwechselt werden); Retinablutungen mit zentralem Visusverlust. In den peripheren Arterien entstehen unregelmäßig verteilte, progrediente Verkalkungen von Intima und Media, oft mit arterieller Hypertonie und Claudicatio, die meist in der 3. oder 4. Dekade, gelegentlich jedoch schon beim Teenager auftreten; seltener kommen Magen-Darm-Blutungen vor. Weil typische Befunde sich oft bereits in jugendlichem Alter zeigen, kann die Diagnose vom Pädiater gestellt werden, besonders bei positiver Familienanamnese. Regelmäßige körperliche Übung, Senkung der oft (sekundär?) erhöhten Blutlipide, Einschränkung der Kalziumzufuhr und Vermeidung von Aspirin (Magenblutung!) werden empfohlen; eine spezifische Therapie gibt es aber nicht. Differenzialdiagnose. Buschke-Ollendorf-Syndrom, Sonnenelastosis, Cutis laxa, angioid streaks (bedingt durch Tha- a. Abb. 237.4a,b. Cutis laxa. a 3-jähriges Mädchen: Hautfalten, die sich weit abheben lassen, alt wirkender Gewichtsausdruck. b 4-monatiges Mädchen: hängende Wangen, Ektropium b

237 Genetische Bindegewebskrankheiten 37 lassämien, Hämochromatose, Morbus Paget, Tumorkalzinose, Sichelzellanämie), Elastosis perforans serpiginosa Miescher. Progerie Als»Progerie«bezeichnet man das klinische Bild einer vorzeitigen Alterung. Es gibt verschiedene Progeriesyndrome. Das paradigmatische Hutchinson-Gilford-Syndrom (HGPS), auch Pädogerie, ist eine extrem seltene (~1:10 Mio.) charakteristische Einheit mit postnatalem Minderwuchs und frühzeitiger körperlicher, karikaturartiger»vergreisung«(progerie). Zeichen sind: Geburtsgewicht meist um 2500 g, Gedeihstörung und Minderwuchs ab 1. Lebensjahr, sklerodermieartige Hautläsionen, gleichzeitig beginnende Vergreisung (. Abb. 237.5a,b): Verlust von Kopfhaar, Augenbrauen und - Wimpern, Schwund des subkutanen Fettgewebes, Hervortreten der Schädelvenen, Ausbildung eines sog.»vogelgesichts«mit schnabelartiger Nase, vortretenden Augen, fliehendem Kinn, fehlenden Ohrläppchen bei normal großem, aber hydrozephaloid wirkendem Hirnschädel (. Abb. 237.5c). Weitere Zeichen: verzögerter Fontanellenschluss, Zahnungsanomalien, Beugekontrakturen großer Gelenke und Fingergelenke, Nageldystrophie und Akromikrie bei Osteolyse von Endphalangen; atrophisch-dyspigmentierte, trockene und gefältelte Haut; kümmerliche Muskulatur ähnlich der Emery-Dreifuss- Muskeldystrophie; vorstehendes Abdomen; Endgröße und - gewicht kaum über 115 cm und 15 kg; metabolisches Syndrom (Insulinresistenz, Serumlipidanomalien), kein Wachstumshormonmangel; Knochen osteoporotisch, grazil modelliert, Schlüsselbeine hypoplastisch, Coxa vara; fehlende oder unvollständige Geschlechtsreifung; hohe piepsige Stimme; normale Intelligenz; Tod meistens infolge dilatativer Kardiomyopathie im 1. bis spätestens 3. Lebensjahrzent, gelegentlich frühzeitige Atherosklerose (Herzinfarkt, Zerebralinsult). Auffallend ist das Fehlen einiger physiologischer Alterungserscheinungen wie Katarakt, Altersschwerhörigkeit und -sichtigkeit, Arcus senilis, Osteoarthrose. Ätiologie und Pathogenese. Während das klassische HGPS vornehmlich mit einer bestimmten Spleißmutation im Lamin- A-Gen (LMNA auf Chromosom 1q21.2) assoziiert ist, können viele andere Mutationen in diesem Gen je nach Position und Art zur großen Gruppe der Laminopathien führen, wie z. B. der Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, Schultergürtelmuskeldystrophie, partiellen/totalen Lipodystrophie, Charcot-Marie- Tooth Typ 2B1, mandibuloakralen Dysostosis etc. Fast ausschließlich dominante Neumutationen im LMNA-Gen oder selten autosomal-rezessiv vererbte Reifungsstörungen der Lamin-A/C-Proteine führen zu Progerie. Lamine A/C sind intermediäre Filamente, bilden ein Netzwerk an der inneren Zellkernmembran differenzierter Gewebe und sind in DNA- Replikation, Chromatinorganisation, räumlicher Anordnung von Nukleoporen und Verankerung von integralen Proteinen an die Kernmembran involviert. Lamin-A/C-Spleißvarianten können zur Folge haben, dass Form und Größe der Zellen unregelmäßig sind und es zum Chromatinaustritt vom Kern ins Zytoplasma kommen kann. Die Pathogenese der Lamin- A/C-assoziierten Krankheiten geht wohl über eine generell gestörte Gentranskription. Differenzialdiagnose. Verschiedenste Krankheitsbilder mit vorzeitiger Vergreisung, teils mit Lichtüberempfindlichkeit und Malignomtendenz: Werner-Syndrom (adulte Form der Progerie, RECQL2-Gen), Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom (neonatales pseudohydrozephales Progeriesyndrom), mandibuloakrale Dysplasie, De-Barsy-Syndrom, progeroide Form des EDS; Lenz-Majewski-Syndrom (hyperostotischer Minderwuchs); Mulvihill-Smith-Syndrom (progeroider Kleinwuchs mit Pigmentnävi); Hallerman-Streiff-Syndrom, Trichothiodystrophie, Xerodermie und Cockayne-Syndrom (diverse Kom- a b c. Abb. 237.5a-c. Hutchinson-Gilford-Syndrom: a Prominente Augen, gut sichtbare Venen, schütteres Haar, Gedeihstörung und b sklerodermieartige Haut mit 7 Monaten führten zur klinischen Diagnose. c Typische Manifestation mit 12 Jahren (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. E. Steichen, mit Erlaubnis der Eltern)

38 XXIII Krankheiten des Stütz- und Bindegewebes plementierungsgruppen); Akrogerie Gottron; Geroderma osteodysplasticum; Chromosomenbruchsyndrom (Louis-Bar). Literatur Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ (1998) Ehlers-Danlos syndrome: Revised nosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet 77: 31 37 Cabral WA, Chang W, Barnes AM et al. (2007) Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/ severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet 39: 359 365 Royce PM, Steinmann B (2002) Connective tissue and its heritable disorders: molecular, genetic, and medical aspects, 2nd edn. Wiley-Liss, New York McKusick VA (1998) Mendelian inheritance in man: Catalogs of human genes and genetic disorders, 12th edn. Johns Hopkins University Press, Baltimore Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) http://www.ncbi.nlm.nih. gov/entrez/query.fcgi?db=omim. Cited 20 Mar 2007 Rauch F, Glorieux FH (2004) Osteogenesis imperfecta. Lancet 363: 1377 1385 238 Arthrogryposen R. König Definition und Häufigkeit. Der Begriff»Arthrogryposis (multiplex congenita)«beschreibt multiple, nichtprogressive, kongenitale Kontrakturen in verschiedenen Körperregionen. Arthrogryposen werden bei sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern gefunden, die sowohl gut definierte Syndrome als auch Assoziationen umfassen (. Tab. 238.1). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:3000. Ätiologie und Pathogenese. Multiple kongenitale Kontrakturen können auftreten, wenn intrauterin eine Bewegungsar-. Tab. 238.1. Ausgewählte Krankheitsbilder und Syndrome mit Kontrakturen Krankheit Symptome Ätiologie/Locus Amyoplasie Distale Arthrogrypose I Distale Arthrogrypose IIA (Gordon-Syndrom) Freeman-Sheldon-Syndrom (whistling face syndrome) Kontrakturelle Arachnodaktylie (Beals- Hecht-Syndrom) Marden-Walker-Syndrom Multiples Pterygium-Syndrom (Escobar-Syndrom) Pena-Shokeir-Phänotyp (fetale Akinesiesequenz) Popliteales Pterygium-Syndrom (Kniepterygium-Syndrom) Trismus-Pseudokamptodaktylie-Syndrom X-gebundene Arthrogrypose I X-gekoppelter Hydrozephalus mit eingeschlagenen Daumen (MASA-Syndrom) Zerebrookulofazioskeletäres Syndrom (COFS) Rundes Gesicht, symmetrische Kontrakturen, Schultern innenrotiert, gestreckte Ellenbogen, gebeugtes Handgelenk (policeman tip), Klumpfüße, mental normal Flexionskontraktur der Finger und überschlagene Finger bei Geburt, später ulnare Deviation, mental normal Kamptodaktylie, Klumpfüße, Hüftgelenkdysplasie, Gaumenspalte Bewegungsarmes Gesicht, Epikanthus, hypoplastische Nasenflügel, spitzer Mund, H-förmige Furche am Kinn, Flexionskontrakturen der Finger mit ulnarer Deviation, Daumen plantarflektiert, Klumpfüße Marfanoider Habitus, Arachnodaktylie mit Kontrakturen, dysplastische Helix (crumpled ears), Kyphoskoliose, Mitralklappenprolaps Minderwuchs, Mikrozephalie, Blepharophimose, Gaumenspalte, Kamptodaktylie, Klumpfüße, Kyphose, psychomotorische Retardierung Minderwuchs, Kamptodaktylie, Klumpfüße, Gaumenspalte, Wirbelfehlbildungen, Hörstörungen; die Pterygien entwickeln sich während der ersten Lebensjahre; myopathisches Gesicht Intrauterine Wachstumsretardierung, Hypertelorismus, Glabellahämangiom, hohe Nasenwurzel, abgeplattete Nasenspitze, Mikrogenie, Kontrakturen der großen Gelenke, Kamptodaktylie, Lungenhypoplasie, kurze Nabelschnur, Polyhydramnion, ZNS-Fehlbildungen Unterlippenfisteln, LKG-Spalte, orale Frenulae, Pterygien der Kniekehlen, Hypogenitalismus, Syndaktylie der Zehen, dreieckiges Hautbürzel über dem Großzehennagel Verminderte Mundöffnung (Trismus), Beugung der Finger bei gestrecktem Handgelenk, leichter Minderwuchs Kamptodaktylie, Flexionskontrakturen der Knie und Ellenbogen, Skoliose, Thoraxdeformitäten mit respiratorischer Insuffizienz, frühletal Mentale Retardierung (M), Aphasie oder Sprachentwicklungsverzögerung (A), Spastische Paraparese (S), adduzierte (A), palmarflektierte Daumen, Hydrozephalus mit Aquäduktstenose, spastische Paraparese, mentale Retardierung Mikrozephalie, Mikrophthalmus, Katarakt, prominente Nasenwurzel, Mikrogenie, Kamptodaktylie, Kontrakturen der großen Gelenke, Wiegenkufenfüße, Osteoporose, schwerste Retardierung Sporadisch AD AD AD, sehr selten AR AD, 5q23 31, FBN2 AR AR Zumeist AR, zumeist letal AD, 1q32, IRF6 AD, 17p13.1, MYH8 XR XR, Xq28, L1CAM AR, 10q11, ERCC6 AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, XR X-chromosomal-rezessiv.