Wege und Ziele der HSP-Forschung Ein Hauptkrankheitsbild Dr. C. Beetz, Uniklinikum Jena, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik
verschiedene klinische Ausprägung e vs. e Formen früher vs. später Krankheitsbeginn schnell vs. langsam fortschreitend
verschiedene Erbgänge dominant (70-80%) rezessiv (20-30%) X chromosomal (sehr selten) sporadisch (scheinbar?)
verschiedene Gene dominante HSP (>15) SPG4 Spastin: ca. 40% SPG3 Atlastin: ca. 10% SPG31 REEP1: ca. 5% SPG10 KIF5A: ca. 3% Häufigkeit? Gen rezessive HSP (>20) SPG11 Spatacsin: ca. 15% SPG7 Paraplegin: ca. 5% Häufigkeit? Gen
Finden eines neuen HSP-Gens
Genidentifizierung seit 1994 Anzahl bekannter HSP Gene 18 16 14 12 10 8 6 4 2 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 Jahr
Aktueller Stand ein Hauptkrankheitsbild, Locus SPG1 SPG2 Vererbung X-linked X-linked Chromosom Xq28 Xq22 Typ / / Gen bzw. Produkt L1-CAM PLP SPG3A 14q11-q21 Atlastin SPG4 2p21-p24 / Spastin SPG5 8q12-q13 CYP7B1 SPG6 SPG7 SPG8 15q11 16q24.3 8p24 / NIPA1 Paraplegin Strumpellin SPG9 10q23.3-q24.2 SPG10 12q13 KIF5A SPG11 2q33.1 spatacsin SPG12 SPG13 SPG14 19q13 2q24-q34 3q27-q28 -?- HSP60 -?- SPG15 14q22-q24 Spastizin SPG16 X-linked Xq11.2 / SPG17 SPG18-11q12-q14 reserved - Seipin - SPG19 9q33-q34 SPG20 13q12.3 Spartin SPG21 15q22.31 Maspardin SPG22 SPG23 - reserved 1q24-q32 - - -?- SPG24 13q14 SPG25 6q23.3-q24.1 SPG26 12p11.1-12q14 SPG27 10q22.1-q24.1 SPG28 SPG29 14q21.3-q22.3 1p31.1-1p21.1 -?- -?- SPG30 2q37.3 SPG31 2p11.2 REEP1 SPG32 14q.??? SPG33 10q24.2 ZFYVE27
Molekulargenetische (Suche nach ursächlichen Mutationen) Protein Austausch AGACAGATAGT AGATAGATAGT Verlust Zugewinn AGACAGATAGT AGAC----AGT AGACAGATAGT AGACAGATCTAGT
Vefachung der diagnostischen Möglichkeiten HSP-spezifischer Diagnostik-Chip (Prof. Schöls, R. Schüle; Tübingen) Locus SPG1 SPG2 SPG3A SPG4 SPG5 SPG6 SPG7 SPG8 Vererbung X-linked X-linked Chromosom Xq28 Xq22 14q11-q21 2p21-p24 8q12-q13 15q11 16q24.3 8p24 Typ / / / / Gen bzw. Produkt L1-CAM PLP Atlastin Spastin CYP7B1 NIPA1 Paraplegin Strumpellin SPG9 10q23.3-q24.2 SPG10 12q13 KIF5A SPG11 SPG12 2q33.1 19q13 spatacsin -?- SPG13 2q24-q34 HSP60 SPG14 3q27-q28 SPG15 14q22-q24 Spastizin SPG16 X-linked Xq11.2 / SPG17 11q12-q14 Seipin SPG18 - reserved - - SPG19 9q33-q34 SPG20 13q12.3 Spartin SPG21 SPG22-15q22.31 reserved - Maspardin - SPG23 1q24-q32 SPG24 13q14 SPG25 6q23.3-q24.1 SPG26 12p11.1-12q14 SPG27 10q22.1-q24.1 SPG28 SPG29 14q21.3-q22.3 1p31.1-1p21.1 SPG30 2q37.3 SPG31 2p11.2 REEP1 SPG32 14q.??? SPG33 10q24.2 ZFYVE27
Erweiterung der diagnostischen Möglichkeiten grosse Verluste exons:1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Beetz et al, 2006
Mutation gefunden! Alles erklärt? Anteil gesunder Mutationsträger 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Männer Frauen 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Mitne-Neto et al, 2007 Erkrankungsalter
im Reagenzglas im Zellen im Organismus
im Reagenzglas I normal mutiert mutiertes Spastin lagert sich anders zusammen Roll-Mecak und Vale, 2008
im Reagenzglas II Spastin verbraucht Energie mutiertes Spastin kann Energie nicht nutzen Evans et al., 2005 Mutationen beeinflussen Spastins Stabilität Schickel et al., 2007
im Reagenzglas - III normal mutiert mutiertes Kinesin (SPG10) transportiert langsamer Ebbing et al., 2008
in Zellen I (Haut, Muskel) normal mutiert mutiertes Spastin hat geänderte Verteilung in der Zelle Errico et al., 2002 normal mutiert mutiertes Spastin kann Zellgerüst nicht umbauen Evans et al., 2005
in Zellen II (Nervenzellen) >1m normal mutiert mutiertes Spastin hat Einfluss auf Axonverzweigung Solowska et al., 2008
im Organismus I (Fruchtfliege) Kletterfähigkeit normal mutiert Sherwood et al., 2005
im Organismus II (Zebrafisch) normal mutiert normal mutiert Wood et al., 2006
im Organismus III (Maus - Bewegungsfähigkeit) SPG7 nach 2 Monaten nach 12 Monaten Ferreirinha et al., 2004 SPG4 Tarrade et al., 2006
im Organismus IV (Maus Morphologie Rückenmark) SPG4 Maus normal SPG7 Maus Ferreirinha et al., 2004; Tarrade et al., 2006)
im Organismus V (Energieumsatz SPG7 Maus) normal SPG7 Maus gestörter Energieumsatz in Muskeln Verkümmerung der Mitochondrien Ferreirinha et al., 2004
im Organismus VI (axonaler Transport SPG4 Maus) normal Stau im Axon SPG4 Maus Ferreirinha et al., 2006
gestörte Vorgänge ein Hauptkrankheitsbild, - Axonaler Auswuchs - Myelinisierung - Transport im Axon -Zellskelett - Energiegewinnung - Siganlwege - Verschaltung? - Vesikelinhalt? -?
Konsequenzen für Therapieansätze ein Hauptkrankheitsbild, ungeeignet: Ernährung Vitaminzufuhr Proteinzufuhr Organtransplantation Hirnstimulation pharmakologische Screens (Zell- und Mausmodelle)? Wegfangen toxisches Produkt Unterstützung Proteinfaltung Änderung Genexpression Signalwege blockieren/aktivieren ursächlich (=Gentherapie)!
Deutsches Netzwerk für erbliche Bewegungsstörungen (German Network für Hereditary Movement Disorders GeNeMove) Registrierung (Symptome, Erbgang, Erkrankungsalter, Progression) DNA (Blutproben) Zellen (Haut-, Muskelbiopsien) www.genemove.org
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!