Vorlesung Humangene.k Tumorgene.k. Köln Prof. Dr.Dr. Michal R. Schweiger Humangene?k

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1 Vorlesung Humangene.k Tumorgene.k Köln Prof. Dr.Dr. Michal R. Schweiger Humangene?k

2 Lernziele Aus dieser Vorlesung sollen Sie mitnehmen, 1.) Verständnis über biologische Grundlagen und molekulare Mechanismen erblicher TU-prädisposition; 2.) Kenntnis über klinische Ausprägung, genetische Ursache und therapeutischen Optionen unterschiedlicher erblicher TUprädispositionen; sollen Sie 3.) Indizien für eine erbliche TU-prädisposition bei einem Patienten erkennen; 4.) Indikationskriterien zur molekularen Analyse bei fraglich erblicher TU-prädisposition anwenden; 5.) mindestens 4 erbliche TU-prädispositionen nennen 6.) verschiedene Tumore aus dem für die jeweilige erbliche TUprädisposition spezifischen TU-Spektrum nennen können Tumorgene?k 2

3 Erbliche Krebserkrankungen Erbliche Krebserkrankungen/ Hereditäre Krebserkrankungen/ Tumor-Prädispositions-Syndrome Diagnostik / Histologie Früherkennung / Vorsorge / Therapie Prophylaktische Maßnahmen Humangenetische Familienberatung Koordination z.b. von Untersuchungen Tumorgene?k 3

4 Wollen wir wirklich unsere Genetik kennen? Tumorgene?k 4

5 Humanes Genomprojekt Genomsequenzen: Februar 2001: HGP Konsortium publiziert in Nature ( , 3 Mill. US Dollar) Februar 2001: Celera publiziert in Science ( , 300Mio US Dollar) Tumorgene?k 5

6 Das 1000 Genome Projekt Februar 2001 Oktober Tumorgene?k 6

7 Sequenzierungs-Durchsatz M M Roche 454 Solexa/Illumina M SOLiD LifeTech. Helicos 100K K Illumina HiSeq X 1K ` Tumorgene?k 7

8 Sequenzierungs-Durchsatz M M Roche 454 Solexa/Illumina M SOLiD LifeTech. Helicos PacBio Single Cells 100K K Illumina HiSeq X 1K ` Tumorgene?k 8

9 Sanger Sequenzierung Hochdurchsatz - Sequenzierung Tumorgene?k 9

10 NGS ( next genera?on sequencing ) T A A T C G C G Tumorgene?k 10

11 Klassifika?on von Varianten Gruppe Gruppe&1 Gruppe&2A Gruppe&2B Gruppe&2C Gruppe&3 Bedeutung+für+ die+klinik direkte+klinische+ Konsequenz indirekte+klinische+konsequenz niedriges+risiko mittleres+risiko hohes+risiko unbekannte+ klinische+ Konsequenz Beispiel BRCA1/2,+MLH1,+ MSH2,+FBN1+,+NF1 PGx+Varianten+ und+häufige+snvs APOE,+ Überträger+von+ rezessiven+ Erkrankungen Huntington +PrionLErkrankung+ ALS+(SOD1) alle+übrigen+ Varianten Anzahl+an+ Genen/Loci Tumorgene?k Modifiziert nach J.S.Berg et al., Gene?cs in Medicine 20111

12 Gruppe 1 Varianten Phenotype Typical.age.of.onset Gene Inheritance Hereditary)breast)and)ovarian)cancer Adult BRCA1,'BRCA2 AD Li5Fraumeni)syndrome Child/adult TP53 AD Peutz5Jeghers)syndrome Child/adult STK11 AD Lynch)syndrome) Adult MLH1,'MSH2,'MSH6' PMS2 AD Familial)adenomatous)polyposis Child/adult APC AD MYH5associated)polyposis;)FAP)type)2 Adult MUTYH AR Von)Hippel5Lindau)syndrome Child/adult VHL AD Multiple)endocrine)neoplasia)type)1 Child/adult MEN1 AD Multiple)endocrine)neoplasia)type)2 Child/adult RET AD Familial)medullary)thyroid)cancer Child/adult RET AD PTEN)hamartoma)tumor)syndrome Child/adult PTEN AD Retinoblastoma Child RB1 AD Hereditary)paraganglioma5 Child/adult SDHD,'SDHAF2'' AD pheochromocytoma)syndrome SDHC,'SDHB Tuberous)sclerosis)complex Child/adult TSC1,'TSC2 AD WT15related)Wilms)tumor Child WT1 AD Neurofibromatosis)type)2 Child/adult NF2 AD Ehlers5Danlos)syndrome,)))))))))))) vascular)type Marfan)syndrome,)))))))))))))))))))))))))) Loeys5Dietz)syndrome Child/adult COL3A1 AD Child/adult FBN1,'TGFBR1''' TGFBR2,'SMAD3''' ACTA2,'MYLK''' MYH11 MYBPC3,'MYH7'' TNNT2,'TNNI3'' Hypertrophic)cardiomyopathy,))))) Child/adult TPM1,'MYL3'''' dilated)cardiomyopathy ACTC1,'PRKAG2''' AD,)XL,) GLA,'MYL2,'LMNA'' Catecholmainergic)polymorphic) ventricular)tachycardia Child/adult RYR2 AD Arrhythmogenic)right5ventricular) PKP2,'DSP,'DSC2''''' Child/adult cardiomyopathy TMEM43,'DSG2 AD Romano5Ward)long)QT)syndrome) KCNQ1,'KCNH2'''' Child/adult type)1,2,and)3)brugada)syndrome SCN5A AD Familial)hypercholestolemia Child/adult LDLR,'APOB,'PCSK9 SD,)AD Malignant)hyperthermia)susceptibility Tumorgene?k Child/adult RYR1'''''''''''' CACNA1S AD 12 AD

13 Gene?k erblicher Tumorerkrankungen biologische Grundlagen Klinische Beispiele erblicher Brustkrebs Li-Fraumeni Syndrom erblicher Darmkrebs Tumorgene?k 13

14 Keimbahn- und soma?sche Muta?onen somatische Mutation Keimbahnmutation Tumorgene?k 14

15 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 15

16 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 somatische Mutationen 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 16

17 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 17

18 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 18

19 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Blut (Lymphoyzyten) aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 19

20 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor Tumorgene?k 20

21 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% Aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor hoch gering Tumorgene?k 21

22 a.-d. erbliches Tumor- Prädispositions Syndrom Patient mit sporadischem Tumor Mutationszeitpunkt / -verbreitung im Körper 1 Keimbahnmutation + 1 somatische Mutation 2 somatische Mutationen Genotyp im Blut 1 heterozygote Mutation 2 Wildtypallele Genotyp im Tumorgewebe Loss of Heterozygosity: 2 mutierte Allele 2 mutierte Allele (TU-Suppressor-Gen) Zellen für Diagnostik aus Blut (Lymphoyzyten) Wiederholungsrisiko f. Kinder 50% Aus Tumorgewebe nicht erhöht bzw. 1-5% (Keimzellmosaik) Wahrscheinlichkeit für 2.Tumor hoch Intensivierte Nachsorge Frühe Vorsorge gering Tumorgene?k 22

23 Tumor Prädisposi?onen Tumorgene?k Sawyers CL et al. Clinical Cancer Res

24 Monogen erbliche Tumorprädisposi?on Tumorgene?k 24

25 Hinweise auf monogen erbliche Tumorprädisposi?on relativ junges Erkrankungsalter >1 Tumor bei einer Person verschiedene Tumore aus dem für die erbliche TU-Erkrkg typischen Spektrum in der Familie Tumorhäufung in einer Familie, oft in aufeinander folgenden Generationen Tumorgene?k 25

26 Gene?sche Prädisposi?on bei 5 bis 10% aller Pa?enten 15 20% familiär gehäud 5 10% gene?sche Prädisposi?on 80% sporadisch Tumorgene?k F.Duraturo et al

27 Keimbahn- und soma?sche Muta?onen Sporadisch 5 10% genetische Prädisposition 15 20% familiär gehäuft 80% sporadisch Erblich Tumorgene?k 27

28 Onkogene und Tumorsuppressoren Onkogene: autosomal-dominante gain-of-function Mutation (Proto-Onkogen è Onkogen) TU-Suppressorgene: Autosomal-rezessive loss-of-function Mutation Gatekeeper-Gen: steuert zelluläre Reaktion auf potentiell cancerogenen DNA-Schaden bzw. bereits entartete Zelle (z.b. Apoptose, Zellzyklusarrest) Caretaker-Gen: beteiligt sich an Reparatur des cancerogenen DNA-Schadens (z.b. mismatch repair MMR Gene) Tumorgene?k 28

29 Genomweite Verteilung von TS Genen Grün: Muta?onen Rot: DNA Methylierung Grau: Methylierung und / oder Muta?onen Jones PA & Baylin SB Nat Rev.Cancer Tumorgene?k 29

30 Fallbeispiel - 27 Jahre alte Frau - Mutter hatte vor 10 Jahren im Alter von 38 Jahren einen Brusttumor - 32 Jahre alte Cousine mütterlicherseits Diagnose eines Brusttumors vor einem Jahr - Großmutter verstarb mit 40 Jahren durch einen Verkehrsunfall Tumorgene?k 30

31 Fallbeispiel Stammbaum - 27 Jahre alte Frau - Mutter hatte vor 10 Jahren im Alter von 38 Jahren einen Brusttumor - 32 Jahre alte Cousine mütterlicherseits Diagnose eines Brusttumors vor einem Jahr - Großmutter verstarb mit 40 Jahren durch einen Verkehrsunfall Tumorgene?k 31

32 Fallbeispiel Stammbaum - 27 Jahre alte Frau - Mutter hatte vor 10 Jahren im Alter von 38 Jahren einen Brusttumor - 32 Jahre alte Cousine mütterlicherseits Diagnose eines Brusttumors vor einem Jahr - Großmutter verstarb mit 40 Jahren durch einen Verkehrsunfall diagnostischer vs. prädiktiver Gentest Tumorgene?k 32

33 Diagnos?scher Gentest Stammbaumanalyse ( Cyrillic ): 20 %ige Heterozygotenwahrscheinlichkeit Anforderungen an Gen-Test Ø Spezifität und Sensitivität Ø Beitrag zur Verbesserung der Prognose Ø nur mit genetischer Beratung und Nachsorge (auch bei unauffälligem Testergebnis!) Tumorgene?k 33

34 Prädik?ver Gentest Nur bei bekannter familiärer Mutation!!! familiäre Mutation ausgeschlossen: - allg. Bevölkerungsrisiko als Restrisiko familiäre Mutation vorhanden: - keine evtl. Diskriminierung Aussage über Erkrankungszeitpunkt (BU-/Lebensversicherung) - evtl. Entscheidungen Diskriminierung über (BU-/Lebensversicherung) è prophylaktische Mastektomie è Oophorektomie - engmaschige Kontrollen (cave Strahlensensitivität!) in jedem Fall: - psychologische Belastung - Auswirkungen auf Familiendynamik Tumorgene?k 34

35 Gene assoziiert mit familiärem Brust-u Eierstockkrebs-Risiko RAD51C (BRCA3) ~ 1-2% Unbekannte Gene mit unbestimmtem Erkrankungsrisiko ~50% German Consor?um for Hereditary Breast and Ovarian Cancer, Int. J. Cancer, 2002 Hofmann et al., J Med Genet, 2003 Hofmann et al., Hum Mut, 2004 Wooster, NEJM 2003; 348: Tumorgene?k 35

36 Weitere Gene - familiärer Brust-u Eierstockkrebs Kean et al., Science, Tumorgene?k 36

37 Keimbahnmuta?onen in BRCA1 und BRCA2 Prävalenz: 1/500 1/1000 (allgemeine Bevölkerung) 1/50 (Ashkenazi-Juden) 13% der Frauen mit Mamma-Ca <35. Lj. Tragen eine heterozygote BRCA1/2 Keimbahnmutation Keimbahnmutation im BRCA1 - Gen: Erkrankungsrisiko für ein Mamma-Ca ca. 80 % bis zum 85. LJ Erkrankungsrisiko für ein Ovarial-Ca ca % bis zum 85. LJ Hinweise auf Assoziation mit Krebserkrankungen von Pankreas, Prostata, Colon Keimbahnmutation im BRCA2 - Gen: Erkrankungsrisiko für ein Mamma-Ca ca. 80 % bis zum 85. LJ Erkrankungsrisiko für ein Ovarial-Ca ca % bis zum 85. LJ Hinweise auf Assoziation mit Krebserkankungen von Pankreas, Prostata, Magen, Haut (Melanome), Colon widersprüchlich Tumorgene?k 37

38 Keimbahnmuta?onen in BRCA1 oder BRCA2 Mittleres Alter für Brustkrebs ist 43 Jahre! Tumorgene?k 38

39 Keimbahnmuta?onen in BRCA1 oder BRCA2 BRCA pos. Allg.-Bevölkg. Mamma-Ca % 1/9 Ovarial-Ca % 1/70 Mamma-Ca. < 6% 1/900 Prostata-Ca % 1/ Tumorgene?k 39

40 Früherkennungsprogramm Tumorgene?k 40

41 Syndromaler Brustkrebs Gen Cowden-Syndrom (orale Papillomatose, Cervix-Ca,..) PTEN Li-Fraumeni Syndrom (Sarkome,Leukämie, Hirn-Tu,..) P53 Peutz-Jeghers-Syndrom (GI-Hamartome, Uterus-Ca,..) STK11 Ataxia teleangiectasia (autosomal-rezessiv!) Werner-Syndrom (Alterung, Melanome, Sarkome) Xeroderma pigmentosum (Haut-, Hirn-, GI-Tu, ) ATM RECQL2 ERCC Tumorgene?k 41

42 Li Fraumeni Syndrom Taschenatlas Humangenetik, Passarge, Thieme Vorsorge: Cancer Gene?cs 205 (2012) belastend! effek-v? Vorsorge Tumorgene?k 42

43 Risikofaktoren für Darmkrebs Rauchen Übergewicht, Bewegungsmangel Regelmäßiger Alkoholkonsum Ballaststoff-, Gemüse-arme und Fett-/Fleischreiche Diät Kolorektale Adenome, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insb. Colitis ulcerosa) Alter >40 Jahre Genetische Faktoren Tumorgene?k 43

44 Darmkrebs Adapted from Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996 sporadisch (65% 85%) familiär (10% 30%) seltene Syndrome (<0.1%) Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) (1%) Hereditäres nonpolypöses Kolon-Ca. (HNPCC) (5%) Tumorgene?k 44

45 Darmkrebs Adapted from Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996 sporadisch (65% 85%) familiär (10% 30%) seltene Syndrome (<0.1%) Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) (1%) Hereditäres nonpolypöses Kolon-Ca. (HNPCC) (5%) Tumorgene?k 45

46 Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) Prävalenz ~ 1: % positive Familienanamnese 1000e Polypen im Colon/Rectum häufig schon im Teenager-Alter CRC-Wahrscheinlichkeit ~ 100% bis zum 45. LJ Keimbahnmutationen im Proliferations-regulierenden APC-Gen meistens autosomal dominante Vererbung 300 APC-Mutationen bekannt Tumorgene?k 46

47 FAP: Symtome Manifestation im Dickdarm Multiple (>100) adenomatöse Polypen im gesamten Kolon Erste Symptome oft in der 2. Lebensdekade Blut, Schleim im Stuhl Durchfälle, Verstopfungen Blähungen, Schmerzen, Gewichtsverlust Tumorgene?k 47

48 FAP: Extrakolische Manifesta?onen Gardner Syndrom Congenitale Hypertrophie des retinalen Pigementepithels, meist multipel und bilateral Tumorgene?k 48

49 Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) Tumorgene?k 49

50 FAP - Therapie ab dem 10 LJ. jährliche Rektosigmoidoskopie bei Polypen Koloskopie prophylaktische Kolektomie in der Regel vor dem 20. LJ. in Abhängigkeit von Koloskopie-Befunden auch früher zusätzlich auch nach OP regelmäßige Gastro- Duodenoskopien Augenärztliche Vorstellung Tumorgene?k 50

51 Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC) Häufigste erbliche Krebsprädisposition überhaupt! 1:500 Personen der Allg.-Bevölkerung ist Träger/in einer MMR-Keimbahnmutation autosomal dominante Prädisposition für einzelne kolorektale Adenome/Karzinome (u. andere Tumore) 5% aller Darmtumore Mutationen in verschiedenen DNA mismatch repair (MMR) Genen Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): Tumorgene?k 51

52 HNPCC Häufig jüngerer Patient CRC rechtsseitig (ca 65%) Häufig Zweittumore Pos. Familienanamnese Klinische Diagnose mit Amsterdam II Kriterien Weitere Diagnostik am Tumor abhängig von revidierten Bethesda-Kriterien Tumorgene?k 52

53 Krebsrisiken bei HNPCC 100 Erkrankungsrisiko (%) Alter (Jahre) Kolorektal 78% Endometrial 43% Magen 19% Gallentrakt 18% Harntrakt 10% Ovarial 9% Aarnio, Int J Cancer 1995;64:430 Mittleres Erkrankungsalter: 45 J. (Bisher ungeklärt, ob auch Mamma-Ca Teil des HNPCC TU-Spektrums ist.) Tumorgene?k 53

54 Krebsrisiken bei HNPCC Tumor Generelles Populations-Risiko Lynch Syndrom (MLH1 oder MSH2 heterozygot) Risiko Mittleres Alter bei Erkrankung Darm 5,5% M: 27%-74% F: 22%-52% J. Endometrium 2,7% 14%-54% J. Magen <1% 0,2%-13% J. Ovarian 1,6% 4%-20% J. Dünndarm <1% 4%-12% 49 J. Hepatobiliärer Trakt <1% 0,2%-4% J. Harntrakt <1% 0,2%-25% J. Prostata 16,2% 9%-30% J. Brust 12,4% 5%-18% 52 J. Gehirn <1% 1%-4% 50 J. modified ader Kohlmann W. and Gruber S.B., Tumorgene?k 54

55 Amsterdam II Kriterien Amsterdam II: ALLE Kriterien müssen erfüllt sein 3 Verwandte mit CRC oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Niere/Harnwege, min. 1x Verwandtschaft 1 2 aufeinander folgende Generationen betroffen 1 Patient unter 50 Jahren bei Diagnosestellung FAP muss ausgeschlossen sein Hohe Spezifität Tumorgene?k 55

56 Revidierte Bethesda Richtlinien Bethesda: 1 Kriterium reicht 1 Patient unter 50 Jahren bei Diagnosestellung 2 CRC oder HNPCC assoziierte Tumore (Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm, Gehirn (Glioblastome), Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome) 1 Patient unter 60 Jahren, mit MSI-h, Histologie 2 Patienten 1 mit einem davon unter 50 J 3 Patienten 1 oder 2 Hohe Sensitivität Tumorgene?k 56

57 Muta?onen im MMR System bei HNPCC MMR during /after replication genes involved: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 microsatellite instability (MSI) Tumorgene?k 57

58 Gene?k von HNPCC Tumorgene?k 58

59 Knudson s 2. Hit Hypothese TSG Muta?onen in einer normalen Zelle, Entwicklung eines sporadischen Tumors Wildtyp Neue Mutation Deletion Tumor 1.Hit 2.Hit TSG Muta?on in einer Zelle mit einer Keimbahnmuta?on Vererbte Keimbahn mutation Deletion Tumor Loss of heterozygosity LOH 1.Hit Keimbahn 2.Hit Tumorgene?k 59

60 Loss of Heterozygosity (LOH) RAD Tumorgene?k 60

61 Gene?k von HNPCC Tumorgene?k 61

62 Tumorentstehung Tumorgene?k 62

63 Zielgene Tumorgene?k 63

64 DNA slippage Tumorgene?k 64

65 Molekulare Diagnos?k >90% der HNPCC-Tumore: Microsatelliten-Instabilität (MSI) Primer 1 CA CA CA Primer 2 CA CA CA CA Primer 1 CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA Primer Tumorgene?k 65

66 Molekulare Diagnos?k Tumorgene?k 66

67 Molekulare Diagnos?k Dudley et al. Clin Cancer Res Tumorgene?k 67

68 Gene?sche Stufendiagnos?k bei HNPCC 1.) Falls Bethesda-Kriterien erfüllt è Test auf Mikrosatelliten- Instabilität an DNA aus TU-Gewebe. 2.) Falls MSI nachgewiesen è MMR Mutationsanalyse an DNA aus Blut Tumorgene?k 68

69 Vorsorge bei HNPCC 1.) Falls Amsterdam-Kriterien erfüllt: è HNPCC-spezifische Vorsorge unabhängig vom Ergebnis der molekulargenetischen Stufendiagnostik. 2.) Falls Amsterdam-Kriterien nicht erfüllt, aber Bethesda-Kriterien erfüllt: ètest auf Mikrosatelliten- Instabilität an DNA aus TU- Gewebe. èhnpcc-spezifische Vorsorge bei MSI, unabhängig vom Ergebnis der MMR Mutationsanalyse Tumorgene?k 69

70 Vorsorge bei HNPCC Ab dem 25.LJ jährlich (oder 5 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie): Körperliche Untersuchung Sonographie Abdomen Komplette Koloskopie Gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonographie Ab dem 35.LJ ÖGD (regelmäßig) Endometriumbiopsie (jährlich) Tumorgene?k 70

71 Zusammenfassung Tumorgene?k Seltene, aber wichtige Diagnose Familienanamnese (3 Generationen, Tumorspektrum kennen!) Präventive Maßnahmen 50%iges Vererbungsrisiko Tu-Suppressor- / Proto-Onkogene Keimbahnmutation Somatische Mutation Diagnostischer vs. Prädiktiver Gentest Klinische Beispiele: FAP, HNPCC, BRCA1/2, Li-Fraumeni Tumorgene?k 71

72 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Tumorgene?k 72