Genetik, Screening und Behandlung von erblichen GI Tumorsyndromen Chemoprävention, Endoskopie, prophylaktische Chirurgie und gezielte Therapien.

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1 HNPCC-62 I:1 I:2 CRC 44. LJ 59 J 57 J 56 J 52 J II:1 CRC 24. LJ II:2 N II:3 CRC 45. LJ M II:4 II:5 CRC 44. LJ M II:6 N 36 J 34 J 32 J? 18 J III:1 N III:2 III:3 III:4 M III:5 III:6 CRC 27. LJ M III:7 IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 Genetik, Screening und Behandlung von erblichen GI Tumorsyndromen Chemoprävention, Endoskopie, prophylaktische Chirurgie und gezielte Therapien. Karsten Schulmann

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Merck-Serono, Amgen, Roche 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen Roche, Pfizer, Merck-Serono, Novartis, Amgen, Mundipharma

3 Erbliche gastrointestinale Tumordispositions-Syndrome (I) Hereditäre Kolorektale Karzinome HNPCC-/Lynch-Syndrom Syndrom X (Fam. KRK ohne MMR-Defekt) Adenomatöse Polyposis-Syndrome FAP / atten. FAP MYH-assoziierte Polyposis Nicht-Adenomatöse Polyposis-Syndrome Peutz-Jeghers-Syndrom Juvenile Polyposis Cowden-Syndrom Hyperplastische Polyposis Hereditary Mixed Polyposis

4 Erbliche gastrointestinale Tumordispositions-Syndrome (II) Familiäres Pankreaskarzinom DD: Syndrome mit Pankreas-Ca-Risiko Hereditäres Diffuses Magenkarzinom (HDGC) DD: Syndrome mit Magen-Ca-Risiko Lynch-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Juvenile Polyposis

5 Lynch-Syndrom Grundlagen Epidemiologie: Ursachen: Erbgang: Penetranz: 2-5% aller KRK; 1/500 Allelfrequenz Keimbahnmutation MMR-Gen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) autosomal-dominant (40-) 50-70% KRK Familiäre Häufung KRK/Endometrium-Ca Extrakolonische Neoplasien Erkrankungsalter: KRK: Mittel 44. LJ, selten vor 30. LJ Molekularpatho: Prognose: dmmr (MSI-H, IHC), keine BRAF-Mut. besser als sporadische KRK

6 Lynch-Syndrom Tumorrisiko LTR SIR Kommentar Ovar 2,3,4 6-13% 13 kein Unterschied Magen 2,3 2-7% 7-10 m>w, MLH1 = MSH2 >> MSH6 Dünndarm 2,3 4-12% >100 m>w, MLH1= MSH2 >> MSH6 Ureter/Nierenbecken 2,3 6-10% >100 m>w, MSH2 >> MLH1 = MSH6 Harnblase 2 3-6% 8-16 m=w, MSH2 >> MLH1 = MSH6 Pankreas 5 3,7% 8 Gallenwege 3 4,1% Haut 3 <2% ZNS 3 2,1% Prostata 2,6 9-29% 2-6 MSH2 >> MLH1= MSH6 Brust 2 14% 2 kein Unterschied 1 Bonadona et al., xxx 2011, 2 Engel et al., JCO 2012, 3 Watson et al, Int J Cancer 2008, 4 Hampel et al., Gastroenterology 2005, 5 Kastrinos et al, JAMA 2009, 6 Grindedal et al., CEBP 2009

7 Lynch-Syndrom Prostatakarzinom 106 männliche Mutationsträger => 9 mit Prostata-Ca Gesamt 9 / 106 (8.5%) MSH2 6 / 68 (8.8%) MSH6 2 / 13 (15.3%) PMS2 1 / 6 (16.7%) MLH1 0/ 19 (0%) Exp 1.52 Obs 9 SIR 5.9 LTF 29% Grindedal et al., CEBP 2009

8 Lynch-Syndrom Prostatakarzinom Prostate cancer was the most common cancer type not belonging to the established HNPCC spectrum. All cases occurred in MSH2 mutationpositive families; however, this observation did not reach statistical significance (p=0.11). Alter (med., Range) 59 (50-74) LTR 70. LJ (95% CI) 9.1% (4.4%-13.8%) SIR (95% CI) 2.5 ( ) Goecke et al., JCO 2005 Engel et al., JCO Dec 2012

9 Lynch-Syndrom Prostatakarzinom Prostate cancer was the most common cancer type not belonging to the established HNPCC spectrum. All cases occurred in MSH2 mutationpositive families; however, this observation did not reach statistical significance (p=0.11). Männliche MSH2-Mutationsträger: - hoher Gleason-Score - Erkrankung ab 50. LJ Geeignete Subgruppe für PSA-Screening? Alter (med., Range) 59 (50-74) LTR 70. LJ (95% CI) 9.1% (4.4%-13.8%) SIR (95% CI) 2.5 ( ) Goecke et al., JCO 2005 Engel et al., JCO Dec 2012

10 Lynch-Syndrom Mammakarzinom Lotsari et al., Breast Cancer Res 2012

11 Lynch-Syndrom Mammakarzinom Systematic Review Daten BRD/NL LTR bis 70. LJ 14.4% (9.5% %) SIR 1.9 ( ) Win et al., Breast Cancer Res 2013 Engel et al., JCO Dec 2012

12 Lynch-Syndrom Mammakarzinom Systematic Review Moderate Risikoerhöhung: Daten BRD/NL Anderes Screening als in der Gesamtbevölkerung? LTR bis 70. LJ 14.4% (9.5% %) SIR 1.9 ( ) Win et al., Breast Cancer Res 2013 Engel et al., JCO Dec 2012

13 Lynch-Syndrom Endoskopie: Koloskopie 80,0 Vasen et al, Gut 2013 % all CRCs 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 Engel (Germany) Järvinen (Finland) Vasen (Netherlands) 1 Jahr 3 Jahre 2 Jahre 1-Jahres-Intervall erscheint im Cross-Trial Vergleich als effektivste Strategie 20,0 10,0 0,0 n.s. 0 I II III IV UICC Stage Engel et al, CGH 2010 Järvinen et al, JCO 2009 Vasen et al, Gastro 2010

14 Lynch-Syndrom Endoskopie: Magen, Dünndarm Magen Dünndarm Engel et al., JCO Dec 2012

15 Lynch-Syndrom Endoskopie: Magen, Dünndarm Magen-Ca: intestinaler Typ 73-79% medianes Alter 47-55J, selten vor 45. LJ kum. Risiko: Frauen 2,6%, Männer 6,7% MLH1=MSH2>>MSH6 Dünndarm-Ca: medianes Alter 40-46J, selten vor 35. LJ kum. Risiko: Frauen 3,9%, Männer 12% MLH1=MSH2>>MSH6 50% im Duodenum, 35% im Jejunum 1 Stellenwert ÖGD: nur 1 prospektive Studie 2 : 1malige ÖGD, f/u 3-4 Jahre 73 Anlageträger (median 49 (29 71) Jahre) Ergebnis: 1 fortgeschrittenes Duodenalkarzinom Schwächen: Fallzahl, Alter, Follow-Up, nur MLH1 1 Schulmann et al., Gastroenterology Renkonen-Sinisalo et al., Scand J Gastroenterol 2002

16 Lynch-Syndrom Früherkennungsuntersuchungen Ab 25. LJ, jährlich: Körperliche Untersuchung Komplette Koloskopie Gynäkologische Untersuchung incl. TVUS Ab 35. LJ, jährlich: Endometriumbiopsie (ab 35. LJ) Ab 35. LJ, regelmäßig: Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ab 35. LJ) S3 LL KRK, Update 2012

17 Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 746 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung von mind. 1 Adenom oder KRK Adjusted HR 1.0 (95%CI ; p=0.79) Adjusted HR 0.9 (95% CI ; p=0.67) Burn et al., NEJM 2010

18 Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK >2 Jahre ASS Burn et al., Lancet Oncology 2011

19 Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK Burn et al., Lancet Oncology 2011

20 Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK Cave: 600 mg 100 mg CAPP3 geplant (Dosisfindungsstudie) Burn et al., Lancet Oncology 2011

21 HNPCC / Lynch-Syndrom Chemoprävention Eine medikamentöse Prävention bei HNPCC SOLLTE NICHT durchgeführt werden. Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 2 - Hohe ASS Dosis (600 mg) => LZ-NW - Effektivität niedrigerer ASS-Dosen ist für HNPCC- Patienten unbekannt - Nachfolgestudie (CAPP-3) geplant => Dosisfindung - Es sollte angestrebt werden, möglichst viele HNPCC- Patienten in diese Studie einzuschließen. - Bis die Ergebnisse dieser Studie vorliegen, sollte keine allgemeine medikamentöse Prävention mit ASS bei HNPCC-Patienten erfolgen. S3 LL KRK, Update 2012

22 Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon Parry et al. Gut 2010

23 Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon 37 erweiterte Resektion, 69 Segmentresektionen MMR-Mutationsträger Events: 4/37 (11%) P = /69 (33%) Keine Daten zur Art/Intervall des f/u Natarajan et al. Colorectal Dis. 2010

24 Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon 253 Segmentresektionen, 43 erweiterte Resektionen Amsterdam-Patienten Adv.Ad CRC Segmentresektion 22% 25% IRA 11% 8% For either surgical option, yearly endoscopic surveillance is essential to remove premalignant adenomas. Kalady et al. Ann Surg. 2010

25 Lynch-Syndrom Prophylaktische HE ± AE P<0.001 P<0.09 Schmeler et al. N Engl J Med 2006

26 HNPCC / Lynch-Syndrom Prophylaktische / Erweiterte Chirurgie Prophylaktische (Prokto-) Kolektomie: soll nicht durchgeführt werden Subtotale Kolektomie bei Karzinom: sollte nicht generell durchgeführt, aber individuell besprochen werden. Prophylaktische Hysterektomie ± Ovarektomie: Mit 40 Jahren bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie; sollte besprochen werden. S3 LL KRK, Update 2012

27 Verbundstudie Familiärer Darmkrebs: Stadium II: Adjuvante Therapie HNPCC (n=278) - MMR Mutation n=142 - MSI-Tumor + AC/Beth n=136 Stadium - IIA n=242 - IIB n=36 Therapie keine ACT FU/FA 84 FOLFOX 24 andere 4 Disease Free Survival Overall Survival HR 0,991 (0,35-2,78) p= 0,99 HR 1,366 (0,50-3,70) p= 0,54 Kein Vorteil durch ACT im Stadium II ohne RF Schulmann et al., ASCO 2012

28 MSI-H KRK Adjuvante Chemotherapie: UICC III MOSAIC: (UICC II+III; ACT mit 5-FU/FA vs. FOLFOX; Total n = 2,246 MMR Status in n=986 (44%) (IHC MLH1, MSH2, PMS2,MSH6) dmmr 9.1% (n=90) UICC II UICC III RFS 0.64 ( ) 0.56 ( ) DFS 0.60 ( ) 0.51 ( ) OS 0.52 ( ) 0.44 ( ) Flejou et al., J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3524)

29 MSI-H KRK Adjuvante Chemotherapie: UICC III MOSAIC: (UICC II+III; ACT mit 5-FU/FA vs. FOLFOX; Total n = 2,246 MMR Status in n=986 (44%) (IHC MLH1, MSH2, PMS2,MSH6) dmmr 9.1% (n=90) Flejou et al., J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3524)

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31 Epidemiologie: Peutz-Jeghers-Syndrom Grundlagen 1: Allelfrequenz Ursachen: Erbgang: Penetranz: Keimbahnmutation STK11 (LKB1) autosomal-dominant 90% Pigmentierung + PJ-Polypen 90% Tumorrisiko (Mamma 50%, Pankreas 10-30%, KRK 40%, Magen 29%, Dünndarm?, Cervix+Ovar 15-20%) Erkrankungsalter: Tumoren ab ca. 40. LJ, Polypen: 30% vor 10. LJ...

32 Peutz-Jeghers-Syndrom Management Giardiello et al., CGH 2006

33 Peutz-Jeghers-Syndrom Dünndarm 37 Patienten (23 w, 14 m) 9 bis 68 Jahre 79 VCE 68 ÖGD 29 PE 7 DBE 28 MRT-Sellink 7 konv Röntgen-Sellink 52 Koloskopien unpublished

34 Peutz-Jeghers-Syndrom Chemoprävention: COX2-Inhibition LKB1 +/- Maus Patienten: Magenpolypen Udd et al., Gastroenterology 2004

35 Peutz-Jeghers-Syndrom gezielte Therapie: mtor-inhibition Case report: mtor Inhibitor Treatment of Pancreatic Cancer in a Patient With Peutz-Jeghers Syndrome Everolimus PR nach 3 und 6 Monaten PD nach 9 Monaten A colonoscopy 8 months after the start of treatment and 15 months after the last colonoscopy did not show any large (1 cm) polyps (in contrast to all previous colonoscopies). Klümpen et al., JCO 2011

36 Peutz-Jeghers-Syndrom gezielte Therapie: mtor-inhibition Mouse Models Bilder Shackelford & Shaw, Nat Rev Cancer 2009 Shackelford et al., PNAS 2009

37 Familiäres Kolorektales Karzinom Palles et al., Nature Genetics 2013 Feb;45(2): Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013

38 Familiäres Kolorektales Karzinom Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013

39 Familiäres Kolorektales Karzinom Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013

40 Dr. med. Karsten Schulmann Klinik für Innere Medizin Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie Klinikum Arnsberg St. Johannes-Hospital